白藜蘆醇在癲癇治療中的研究進展

藍瑞芳 李 崢

廣西壯族自治區欽州市第一人民醫院神經內科，廣西欽州535000

白藜蘆醇在癲癇治療中的研究進展

藍瑞芳 李 崢

廣西壯族自治區欽州市第一人民醫院神經內科，廣西欽州535000

癲癇是慢性反復發作性疾病，有20%～30%的癲癇患者經正規的抗癲癇治療后癲癇發作仍不能得到有效控制。癲癇的發病機制復雜，目前的抗癲癇藥物均有一定的不足之處或副作用較大。白藜蘆醇是一種多效的植物抗毒素，對癲癇具有一定的治療作用。其抗癲癇的機制包括了抑制異常放電、減輕癲癇發作后炎性反應，對抗癲癇發作誘導的細胞凋亡及神經元的保護作用。

癲癇；白藜蘆醇；異常放電；炎性反應

癲癇是神經系統常見疾病，由腦血管疾病、器質性病變、感染性疾病、遺傳等多病因引起的綜合征，全世界癲癇患病率為1%，約有5000萬例癲癇患者［1-2］。長期反復的癲癇發作不僅使患者軀體受到損害，而且在一定程度上可導致患者心理障礙及一系列的社會問題。抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸等可有效地控制部分癲癇患者，但仍有20%～30%的患者經正規的抗癲癇治療后發作不能得到有效控制，成為難治性癲癇。另外一方面，由于目前現有的抗癲癇藥物均有副作用，且藥理及藥力動力學上存在一定的不足，因此臨床上一直在找尋一種新型的抗癲癇藥物。白黎蘆醇（resveratrol，Res）是一種天然多酚類，廣泛存在于葡萄皮、虎杖等多種植物中。Res具有抗氧化、清除氧自由基、抗癲癇等多種生理活性［3］。在其眾多生物與藥理活性作用中，目前越來越引起人們關注的是Res抗癲癇作用［4］，已成為新的研究熱點。本文就Res來源和體內代謝過程、抗癲癇及神經保護作用及臨床應用所面臨的問題作一綜述。

1 Res的來源、利用及代謝

Res的化學名稱為3，5，4-三羥基二苯乙烯，是一種植物抗毒素，其結構為一種多酚化合物，廣泛存在于葡萄皮、虎杖等植物中。天然存在的Res有反式和順式兩種同分異構體，其中以反式結構較為穩定，生物活性更好［5-6］。在人體內主要以白藜蘆醇苷的形式存在。Res可以先與葡萄糖結合，生成相應的苷類，在腸道中糖苷酶的作用下可以釋放出Res而發揮藥理學活性。體外研究顯示50%～98%的Res可與白蛋白、低密度脂蛋白及血紅蛋白結合［7-8］。在人類大約50%的Res代謝產物通過結合蛋白轉運；70%～98%的Res在24 h內在腎臟被代謝掉［9］。

2 Res參與癲癇治療的作用機制

2.1 Res抑制異常放電

癲癇發作由神經元細胞發生異常放電所致，神經元異常放電的確切機制至今尚未完全闡明。目前有癲癇病理學研究發現，癲癇最明顯的病理學特征是海馬苔蘚纖維發芽（mossy fiber sprouting，MFS），有實驗表明，海馬CA1區神經元大量丟失，使其下位突觸空缺，誘導存活神經元異常芽生，從而參與MFS生長，引起神經元網絡重組，改變癇樣放電的方向和傳播途徑，避開一些抗癲癇藥物作用的重要靶點，導致難治性癲癇的形成［10-11］。目前有研究發現Res可明顯地抑制MFS，降低了海馬內神經元同步化放電和癲癇自發發作的頻率，具有較好的抗癲癇作用［12］。尤竹燕等［13］通過正常大鼠海馬腦片灌流γ-氨基丁酸受體拮抗劑引起癲癇樣活動以及在正常大鼠海馬CA1區注射海人藻酸建立顳葉癲癇大鼠模型，應用離體腦片細胞外場電位記錄，發現隨著Res灌流濃度增加到50 μmol/L，可部分抑制兩者誘發的癲癇樣活動，并指出Res抑制異常放電的可能機制為通過調節N-甲基-D-天冬氨酸受體的功能抑制海馬CA1區的癲癇放電。目前有研究指出中樞神經系統內興奮性和抑制性氨基酸比例的失衡可能是導致癲癇發作的直接原因［14］，李敏等［15］發現低劑量Res對慢性癲癇大鼠海馬谷氨酸（Glu）/γ-氨基丁酸（GABA）比值失衡具有明顯保護作用，但對皮層Glu/GABA比值失衡沒有明顯保護作用。

2.2 Res與癲癇發作后的細胞凋亡

細胞凋亡是一種特殊的細胞死亡類型，其受生理及病理誘導而發生，該過程包括細胞內信號系統的激活，相應凋亡程序的啟動，最終實現細胞的自我破壞、自我死亡。反復和長期的癲癇發作易導致大腦尤其是海馬區神經元的發生壞死和凋亡［16-17］。不少臨床及動物模型證明了癲癇發作繼而發生海馬硬化、神經細胞變性，都可直接導致大腦海馬萎縮，這種體積的改變是神經細胞凋亡的結果。凋亡是一個精細調控過程，其中包括了不同基因表達的改變。其中Bax和Bcl-2是調控細胞凋亡的重要基因，Bcl-2是抗凋亡基因Bcl-2家族中的重要成員，其在調控細胞線粒體介導的凋亡中發揮著重要的作用。Bcl-2的高表達對神經細胞有一定的保護作用［18］。另外一方面Bax可以促進細胞凋亡的發生，其具體機制可能與破壞線粒體膜及促進細胞色素C釋放有關［19］。當細胞凋亡發生時，細胞內Bax和Bcl-2的比率升高［20-21］。郭家智等［22］發現，經Res預處理的癲癇大鼠海馬內抗凋亡Bcl-2表達及Bcl-2陽性細胞量均增加。促凋亡因子Caspase-3和Bax表達被抑制，Caspase-3和Bax陽性細胞總量減少，提示了Res可抑制癲癇大鼠海馬凋亡相關蛋白的表達，對抗癲癇發作所誘導的細胞凋亡過程。

2.3 Res減少癲癇發作后炎性反應

目前大量的實驗和臨床研究證實炎性反應在癲癇的發生和發展中起重要的作用［23-25］。癲癇發作后的炎性反應提高了神經元興奮性，繼而進一步損傷仍存活的神經元細胞。有研究顯示癲癇能激活雷帕霉素哺乳動物靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR），提高核轉錄因子kappa B（nuclear transcription factorkappa B，NF-κB）活性，促進炎癥因子一氧化氮合酶、環氧合酶-2等的表達，從而發揮抗癲癇作用［26］。

2.4 Res與癲癇發作后神經元保護作用

除了抑制癲癇發作的異常放電，Res具有神經元的保護作用也是其治療癲癇的理想方法［27］。而近年來針對神經退行性疾病、腦損傷實驗研究均提示Res具有神經元保護作用［28-29］，且對正常大腦具有維護線粒體功能、神經保護的活性［30］。目前已有大量的臨床研究證實了癲癇反復發作可導致認知功能障礙。近期研究發現Res對戊四氮致癇大鼠同時具有抗癲癇和改善其空間學習記憶能力的兩重作用，與其保護神經元的作用有關，但具體作用機制尚不明確［31］。

3 Res在癲癇治療上局限及展望

綜上所述，Res通過抑制異常放電、抗凋亡、抗炎以及神經元保護作用等多個途徑來實現治療癲癇。但目前的研究多局限于動物實驗和細胞實驗，臨床應用的研究報道較少，而對于其臨床應用安全性、有效性的研究目前未見有報道。在今后的工作中，研究重點應當逐步轉移到人體內的機制研究、臨床試驗以及安全性的探索，為Res作為治療癲癇藥物的開發提供更多有力依據。

［1］Giussani G，Cricelli C，Mazzoleni F，et al.Prevalence and Incidence of Epilepsy in Italy Based on a Nationwide Database［J］.Neuroepidemiology，2014，43（3-4）：228-232.

［2］Kaiboriboon K，Bakaki PM，Lhatoo SD，et al.Incidence and prevalence of treated epilepsy among poor health and lowincome Americans［J］.Neurology，2013，80（21）：1942-1949.

［3］林春蕾，郭傳勇.白藜蘆醇抗肝癌作用研究［J］.中國醫藥導報，2013，10（6）：22-24.

［4］Pan QR，Ren YL，Liu WX，et al.Resveratrol prevents hepatic steatosis and endoplasmic reticulum stress and regulates the expression of genes involved in lipid metabolism，insulin resistance，and inflammation in rats［J］.Nutrition Research，2015，35（7）：576-584.

［5］Almeida L，Vaz-Da-Silva M，Falcao A，et al.Pharmacokinetic and safety profile of trans-resveratrol in a rising multiple-dose study in healthy volunteers［J］.Molecular Nutrition&Food Research，2009，53（S1）：S7-S15.

［6］Borriello A，Cucciolla V，Ragione FD，et al.Dietary polyphenols：Focus on resveratrol，a promising agent in the prevention of cardiovascular diseases and control of glucose homeostasis［J］.Nutrition Metabolism&Cardiovascular Diseases Nmcd，2010，20（8）：618-625.

［7］Baarine M，Thandapilly SJ，Louis XL，et al.Pro-apoptoticversus anti-apoptotic properties of dietary resveratrol on tumoral and normal cardiac cells［J］.Genes&Nutrition，2011，6（2）：161-169.

［8］Lu Z，Zhang Y，Liu H，et al.Transport of a cancer chemopreventivepolyphenol，resveratrol：Interaction with serum albumin and hemoglobin［J］.J Fluoresc，2007，17（5）：580-587.

［9］Boocock DJ，Faust GE，Patel KR，et al.Phase I doseescalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol，apotential cancer chemopreventiveagent［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007，16（6）：1246-1252.

［10］Fang M，Xi ZQ，Wu Y，et al.A new hypothesis of drug refractory epilepsy：neural network hypothesis［J］.Med Hypotheses，2011，76（6）：871-876.

［11］WuY，Feng Y，Pang JR，et al.Study on expression of laminin in patients with intractable epilepsy［J］.International Journal of Neuroscience，2009，119（12）：2219-2227.

［12］Wu Z，Xu Q，Zhang L，et al.Protective Effect of Resveratrol against Kainate-induced Temporal Lobe Epilepsy in Rats［J］.Neurochemical Research，2009，34（8）：1393-400.

［13］尤竹燕，王斌生，解敏，等.白藜蘆醇對大鼠海馬CA1區誘發癲癇樣放電的影響［J］.中國藥理學通報，2012，28（2）：260-265.

［14］Chiang YC，Hung TW，Lee WS，et al.Enhancement of tolerance development to morphine in rats prenatally exposed to morphine，methadone，and buprenorphine［J］. Journal of Biomedical Science，2010，17（1）：284-290.

［15］李敏，潘群皖，王海華，等.白藜蘆醇對慢性癲癇大鼠腦組織中氨基酸類遞質含量的影響［J］.皖南醫學院學報，2015（4）：307-309.

［16］Tomé AR，Feng D，Freitas RM.The Effects of Alpha-Tocopherol on Hippocampal Oxidative Stress Prior to in Pilocarpine-Induced Seizures［J］.Neurochemical Research，2010，35（4）：580-587.

［17］Weise J，Engelhorn T，Dorfler A，et al.Expression time course and spatial distribution of activated caspase-3 after experimental status epilepticus：contribution of delayed neuronal cell death to seizure-induced neuronal injury［J］.Neurobiology of Disease，2005，18（3）：582-590.

［18］Gustafsson AB，Gottlieb RA.Bcl-2 family members and apoptosis，taken to heart［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2007，292（1）：C45-C51.

［19］Wolter KG，Hsu YT，Smith CL，et al.Movement of Bax from the cytosol to mitochondria during apoptosis［J］.J Cell Biol，1997，139（5）：1281-1292.

［20］Clementi ME，Pezzotti M，Orsini F，et al.Alzheimer＇s amyloid beta-peptide（1-42）induces cell death in human neuroblastoma via bax/bcl-2 ratio increase：an intriguing role for methionine 35［J］.BiochemBiophys Res Commun，2006，342（1）：206-213.

［21］Sun ZK，Yang HQ，Wang ZQ，et al.Erythropoietin prevents PC12 cells from beta-amyloid-induced apoptosis via PI3K/Akt pathway［J］.Transl Neurodegener，2012，1（1）：7-10.

［22］郭家智，李燕玲，鐘蓮梅，等.白藜蘆醇調控癲癇持續狀態大鼠海馬內源性巰醇抗氧化劑（酶）的作用［J］.解剖學報，2011，42（5）：582-587.

［23］Pernhorst K，Herms S，Hoffmann P，et al.TLR4，ATF-3 and IL8 inflammation mediator expression correlates with seizure frequency in human epileptic brain tissue［J］. Seizure the Journal of the British Epilepsy Association，2013，22（8）：675-678.

［24］Ashhab MU，Omran A，Kong H，et al.Expressions of tumor necrosis factor alpha and microRNA-155 in immature rat model of status epilepticus and children with mesial temporal lobe epilepsy［J］.Journal of Molecular Neuroscience，2013，51（3）：950-958.

［25］Nabbout R.Autoimmune and inflammatory epilepsies［J］. Epilepsia，2012，53（Suppl 4）：58-62.

［26］Wang SJ，Bo QY，Zhao XH，et al.Resveratrol pretreatment reduces early inflammatory responses induced by status epilepticus via mTOR signaling［J］.Brain Res，2012，1492：122-129

［27］Rao MS，Hattiangady B，Rai KS，et al.Strategies for promoting anti-seizure effects of hippocampal fetal cells grafted into the hippocampus of rats exhibiting chronic temporal lobe epilepsy［J］.Neurobiol Dis，2007，27（2）：111-132.

［28］Singleton RH，Yan HQ，Fellows-Mayle W，et al.Resveratrol attenuates behavioral impairments and reduces cortical and hippocampal loss in a rat controlled cortical impact model of traumatic brain injury［J］.Journal of Neurotrauma，2010，27（6）：1091-1099.

［29］Shin JA，Lee KE，Kim HS，et al.Acute resveratrol treatment modulates multiple signaling pathways in the ischemic brain［J］.Neurochem Res，2012，37（12）：2686-2696.

［30］Shetty AK.Promise of resveratrol for easing status epilepticus and epilepsy［J］.Pharmacology&Therapeutics，2011，131（3）：269-286.

［31］孟喜君，王峰，李傳坤.白藜蘆醇對戊四氮致癇大鼠的學習記憶能力的影響［J］.中華神經外科疾病研究雜志，2013，12（3）：227-231.

Recent advances in the study on epilepsy treatment of resveratrol

LAN RuifangLI Zheng
Department of Neurology，the First People＇s Hospital of Qinzhou，the Guangxi Zhuang Autonomous Region，Qinzhou 535000，China

Epilepsy is a chronic，recurrent paroxysmal disease.About 20%-30%of epilepsy patients cannot be effectively controlled after rational therapy.Epilepsy pathogenesis complex and the antiepileptic drugs have certain shortcomings and some side effects.Resveratrol is a pleiotropic phytoalexin，which has a certain effect on epilepsy treatment.The antiepileptic mechanism of resveratrol includes inhibitting the abnormal discharge of epilepsy，reducing the inflammatory reaction after seizure，playing the antagonistic role on cell apoptosis induced by seizure and protective effects on neurons.

Epilepsy；Resveratrol；Abnormal discharge；Inflammatory reaction

R742.1

A

1673-7210（2016）07（b）-0038-03

2016-03-21本文編輯：趙魯楓）

廣西壯族自治區臨床重點?？平ㄔO項目（桂衛醫［2014］13號）；欽州市科學研究與技術開發計劃項目（20145002）。