桂枝湯對體溫雙向調節作用的研究進展

王亭曄 劉玥蕓 陳家旭

北京中醫藥大學基礎醫學院，北京100029

桂枝湯對體溫雙向調節作用的研究進展

王亭曄 劉玥蕓 陳家旭

北京中醫藥大學基礎醫學院，北京100029

桂枝湯作為常用經方，在臨床治療中使用十分廣泛。現代藥理研究發現桂枝湯除了可解肌發表、調和營衛用于治療發熱，具有降低體溫的作用以外，還具有升高體溫的作用，對體溫調節具有雙向作用。本文通過對近年來關于桂枝湯及其有效部位對體溫的雙向調節作用的文章進行整理分析，從對前列腺素E2及相關酶、一氧化氮合酶、腺苷酸環化酶、磷酸二酯酶、環磷酸腺苷、神經遞質、蛙皮素、精氨酸加壓素、神經降壓素、相關作用蛋白幾個方面探討桂枝湯雙向調節體溫的機制，同時探討桂枝湯中各單味藥對體溫調節的作用及其作用的有效部位A（Fr.A）的化學成分，以期為擴大桂枝湯的使用范圍提供基礎。

桂枝湯；體溫雙向調節；研究進展

桂枝湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治上第五》［1］，桂枝湯的主要功效是解肌發表、調和營衛，對于外感發熱有不錯的治療效果。現代藥理研究發現，桂枝湯除了原書記載可降低體溫治療發熱的作用之外，還能升高體溫，對體溫調節具有雙向作用［2］。本文將對桂枝湯體溫雙向調節的作用研究進展進行綜述。

1 桂枝湯體溫雙向調節作用機制

1.1 對前列腺素E2及相關酶的作用

前列腺素（prostaglandin）是花生四烯酸在環氧化酶作用下產生的代謝產物，根據其結構的不同，可分14個不同的天然前列腺素［3］。大量實驗證明，在這些不同的天然前列腺素中，前列腺素E2（PGE2）與發熱的產生關系最為密切［4］，是人體內最重要的中樞發熱介質之一［5］。富杭育等［6］通過實驗證明桂枝湯能使酵母發熱模型大鼠體溫下降，同時使安定痛低體溫模型大鼠體溫升高，提前恢復到正常水平，對于體溫具有雙向調節作用。同時實驗測得實驗組大鼠下丘腦及血漿PGE2水平亦有類似變化：桂枝湯能使發熱模型大鼠下丘腦與血漿中的PGE2含量下降，同時使低體溫模型大鼠下丘腦與血漿中的PGE2含量升高。實驗結果表明桂枝湯對體溫的調節作用可能與PGE2作用有關。譚余慶等［7］研究桂枝湯有效部位A（Fr.A）對體溫的雙向調節作用發現，給予注射酵母所致發熱大鼠灌胃Fr.A后可使其體溫降低，下丘腦內升高的PGE2含量降低；使注射安定痛所致低體溫大鼠的體溫升高，下丘腦內降低的PGE2含量升高，然而最終兩組模型大鼠體內的PGE2含量均趨向正常，表明桂枝湯對體溫調節作用機制與PGE2有關，同時桂枝湯對體溫雙向調節的物質基礎可能是Fr.A。

在PGE2生成過程中最重要的限速酶是環加氧酶（COX）。齊云等［8］的實驗表明桂枝湯對酵母誘導大鼠的體溫升高有明顯的抑制作用，對安痛定誘導大鼠體溫降低有明顯的回升作用，表明桂枝湯具有對體溫調節的雙向作用；對發熱大鼠下丘腦中異常升高的PGE2含量有明顯的降低作用，而對低體溫大鼠下丘腦中異常降低的PGE2含量又有明顯的升高作用。但是桂枝湯對兩組模型大鼠下丘腦中COX活性并沒有明顯的影響，實驗結果提示桂枝湯體溫雙向調節作用機制與PGE2有關，但與環加氧酶的關聯不大。

15-羥基前列腺素脫氫酶（15-hydroxyprostaglandindehydrogenase，15-PGDH）是PGE2生物轉化或生物轉運環節中的一種代謝/轉運酶，對體內的PGE2含量有影響［9］。李滄海等［10］在研究桂枝湯對發熱和低體溫大鼠下丘腦組織內15-PGDH活性的影響實驗中，結果表明酵母發熱模型大鼠下丘腦15-PGDH較之正常組活性下降，灌服桂枝湯可加速模型大鼠體溫恢復正常，并使其下丘腦部位降低的15-PGDH活性也趨向恢復，表明桂枝湯可能通過升高下丘腦部位15-PGDH活性實現解熱作用。在加速安定痛低體溫模型大鼠體溫升高的同時，其下丘腦部位15-PGDH活性有上升趨勢，然而桂枝湯雖能抑制該部位15-PGDH的活性，但該酶活性的改變程度與體溫變化相關性不強，提示桂枝湯對體溫的雙向調節作用機制與下丘腦部位15-PGDH關系不緊密。

1.2 對一氧化氮合酶（NOS）的影響

一氧化氮（NO）是生物體細胞內及細胞間的重要信號分子，由不同類型的NOS催化生成［11］，并可通過與COX-PGE系統的相互作用，不僅能參與注射酵母誘導的發熱和注射安痛定誘導的低體溫的調節，也能參與正常體溫的調節過程［12］。李滄海等［13］研究顯示皮下注射酵母后發熱大鼠下丘腦組織內NOS活性顯著升高，而腹腔注射安痛定可導致低體溫大鼠該部位NOS活性明顯降低，且與體溫變化呈正比關系；同時桂枝湯可劑量依賴性地對抗酵母誘導的大鼠下丘腦NOS活性升高，與其解熱作用呈現平行關系；但在低體溫模型大鼠上可進一步降低下丘腦NOS活性，該作用與抗低體溫作用呈負相關。實驗結果提示桂枝湯抑制酵母誘導的下丘腦NOS活性升高可能是其解熱作用的機制之一，但其對低體溫的拮抗作用機制可能與下丘腦部位NOS變化無關。

1.3 對腺苷酸環化酶、磷酸二酯酶以及環磷酸腺苷的作用

之前的實驗研究表明環磷酸腺苷（cAMP）是人體內一種重要的中樞發熱介質，其含量與腺苷酸環化酶（AC）和磷酸二酯酶（PDE）兩種酶的活性有關［14］。齊云等［15-16］研究桂枝湯對發熱和低體溫模型大鼠下丘腦AC和PDE活性的影響，實驗結果顯示桂枝湯可使酵母誘導的發熱模型大鼠下丘腦中AC活性明顯降低，同時降低異常升高的cAMP含量；又能使安定痛誘導模型大鼠下丘腦中AC活性明顯增強，同時增加異常降低的cAMP含量。然而在兩種模型中，桂枝湯對PDE活性的影響均不明顯。實驗表明桂枝湯對體溫雙向調節的作用機制可能部分通過影響下丘腦中AC的活性進而改變cAMP含量來實現。富杭育等［17］的實驗研究顯示酵母誘致發熱模型大鼠下丘腦組織以及血漿中cAMP含量增加，血漿中cGMP含量降低，cAMP/cGMP比值明顯升高；安痛定誘致低體溫模型大鼠下丘腦中的cAMP含量減少，血漿中cAMP含量下降，cGMP含量上升，cAMP/cGMP比值顯著降低，提示桂枝湯對體溫的雙向調節作用是部分通過影響體溫中樞中環核苷酸實現的。

1.4 對神經遞質的作用

霍海如等［18］研究Fr.A對神經遞質5羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的影響，實驗結果顯示對酵母誘導的發熱大鼠體溫有明顯的降低作用，對安痛定誘致的低體溫大鼠體溫有顯著的升高作用，實驗結果表明Fr.A是桂枝湯雙向調節體溫的有效部位。酵母組大鼠灌胃給予Fr.A可使下丘腦組織中NE和DA含量降低，安痛定組大鼠灌胃給予Fr. A后NE和DA含量無明顯變化；酵母組大鼠體內5-HT含量升高，安痛定組大鼠體內5-HT含量降低，灌服Fr.A之后酵母組大鼠下丘腦中5-HT含量降低，安定痛組大鼠下丘腦中5-HT含量升高。提示桂枝湯對體溫雙向調節的作用機制之一是通過影響中樞神經遞質5-HT的水平實現的，其解熱作用與影響中樞神經遞質NE和DA的含量有關。富杭育等［19］研究表明桂枝湯在一定程度上能拮抗腦室注射過量NE引起的降溫作用，能抑制下丘腦性乙酰膽堿所致的體溫升高，提示桂枝湯對體溫雙向調節的作用機制可能是通過促進含量過高的中樞神經遞質的失活，從而對它們的降溫或發熱作用實現拮抗。

1.5 對蛙皮素的影響

蛙皮素是從蟾蜍皮膚中分離出的一種多肽，后發現它也存在于腦內，屬于神經調質，能參與體溫的調節，是影響體溫最有效的物質之一［20］。實驗表明桂枝湯對于蛙皮素對冷環境中大鼠的體溫下降有抑制作用，但并不影響等效價蛙皮素及其受體拮抗劑D-苯丙12-蛙皮素合并腦室注射所導致的大鼠體溫改變，亦能翻轉其受體拮抗劑對發熱大鼠的體溫上升作用，提示桂枝湯對體溫雙向調節的作用可能是部分通過調節下丘腦體溫調節中樞中蛙皮素受體實現的［21］。

1.6 對精氨酸加壓素和神經降壓素的作用

精氨酸加壓素（AVP）是一種在下丘腦合成的神經肽，近年來AVP作為一種內源性降溫物質受到廣泛關注與研究［22］。神經降壓素（NT）是一種多肽，向多種實驗動物的腦內注射NT可導致體溫下降，因此現多認為NT是一種內源性的降溫多肽［24］。霍海如等［24-25］實驗表明在酵母誘導的發熱模型大鼠中，Fr.A可以降低隔區AVP以及下丘腦中的NT含量，但其對下丘腦AVP含量無影響；在安痛定誘導的低體溫模型大鼠中，Fr.A能提高下丘腦和隔區的AVP含量，同時提高下丘腦NT含量。結果表明Fr.A的解熱作用與其影響下丘腦NT和隔區AVP的含量有關；Fr.A對低體溫的調節作用可能是通過對中樞AVP和NT的釋放抑制實現的。

1.7 對下丘腦熱休克蛋白含量的影響

霍海如等［25］用Fr.A提取物對酵母致高體溫和安痛定致低體溫的模型大鼠灌胃，運用Western blot分析其對模型大鼠下丘腦熱休克蛋白（HSP）的影響。結果顯示Fr.A對HSP70蛋白有影響，Fr.A能明顯抑制安痛定導致的低體溫大鼠下丘腦HSP70含量降低，對酵母導致的發熱大鼠下丘腦HSP70含量具有降低作用，提示Fr.A對體溫雙向調節的作用機制之一可能是影響下丘腦熱休克蛋白含量。

1.8 對下丘腦三磷酸肌醇和鈣調蛋白含量的影響

霍海如等［26］研究Fr.A對下丘腦三磷酸肌醇（IP3）和鈣調蛋白（CaM）的調節作用。實驗用Fr.A提取物對酵母致高體溫和安痛定致低體溫的模型大鼠灌胃，觀察灌胃前后IP3、CaM含量變化。實驗結果表明Fr.A在促使安定痛低溫模型大鼠體溫上升的同時，也使下丘腦中IP3含量下降；降低酵母發熱模型大鼠體溫的同時使下丘腦重IP3含量回升，此外使高體溫大鼠下丘腦CaM含量升高，低體溫大鼠CaM含量降低。結果提示Fr.A對體溫具有雙向調節作用，Fr.A可通過對細胞內信息傳遞系統的影響對體溫進行雙向調節。

1.9 對下丘腦組織中磷酸化cAMP反應元件結合蛋白（pCREB）的影響

周軍等［27］選用前列腺素受體3導致的發熱大鼠模型以及氨基比林導致的低體溫大鼠模型進行實驗，采用比色法測定灌服桂枝湯前后模型大鼠下丘腦中的pCREB活性。結果發現兩種模型大鼠下丘腦中的pCREB活性均有上升傾向，尤以發熱模型大鼠組更為明顯；而給予灌服桂枝湯后可使發熱模型大鼠下丘腦內的pCREB活性降低，低體溫模型大鼠下丘腦內的pCREB活性變化不明顯。實驗結果表明pCREB參與了大鼠體溫變化的調節過程，桂枝湯的解熱作用可能與降低pCREB活性有關；但pCREB基本上不參與或僅對低體溫具有微弱的調節作用，桂枝湯的升溫作用與pCREB關系不緊密。

2 桂枝湯中單味藥對體溫的影響

陳紅等［28］探討桂枝湯中單味藥對體溫是否也具有雙向調節作用，實驗結果表明桂枝、芍藥兩味藥的不同劑量均可使酵母所致發熱大鼠體溫降低，同時能使安痛定所致低體溫大鼠體溫回升，提示桂枝湯中桂枝、芍藥兩味藥對體溫有明顯的雙向調節作用；一般劑量的生姜對酵母所致發熱大鼠的體溫升高并無明顯抑制作用，而大劑量生姜對安痛定所致低體溫大鼠的體溫回升有明顯的促進作用，表明生姜對體溫調節僅具有單向升溫作用；大劑量的大棗對酵母所致發熱大鼠體溫的升高有抑制作用，但對低體溫大鼠的體溫升高沒有明顯促進作用，表明大棗僅具有一定程度的單向解熱作用。大、中兩個不同劑量的炙甘草對酵母所致發熱大鼠的體溫升高有抑制作用，小劑量未表現出解熱作用，小劑量炙甘草對安痛定所致低體溫大鼠的體溫降低有抑制作用，表明炙甘草對體溫具有一定的雙向調節作用，其調節作用與炙甘草的使用劑量有相關性。

3 Fr.A成分研究

周碩等［29］對Fr.A化學成分進行了研究，分離并確定了9種化合物并對分離得到的部分化學成分進行了體溫調節活性研究。同時實驗也確定了桂皮醛、反式桂皮醇、反式桂皮酸、鄰甲氧基桂皮醛以及鄰甲氧基桂皮醇是通過影響下丘腦PGE2的含量從而實現對體溫的調節作用；桂皮醛、反式桂皮醇、鄰甲氧基桂皮醛以及鄰甲氧基桂皮醇對環氧酶2（COX-2）有抑制作用，其中桂皮醛作用最強。馬悅穎［30］通過LC/MS、GC/ MS等方法確定了Fr.A中內含十余種苯丙烯類化合物，此類化合物為該部位的主要成分，這些苯丙烯類化合物可降低發熱動物下丘腦PGE2含量。

4 結語

桂枝湯作為臨床常用經方，其現代藥理研究已取得許多成就，尤其是在桂枝湯的雙向調節方面，如對汗腺分泌、免疫功能、胃腸運動以及血壓的雙向調節作用［31］，以及本文所探討的桂枝湯對體溫的雙向調節作用，這些現代藥理研究成果不僅明確了桂枝湯的作用機制、物質基礎，同時還擴大了桂枝湯的臨床使用范圍，對臨床使用有巨大的指導意義，同時桂枝湯在雙向調節方面的研究可為其他方劑研究提供新思路。近年來關于桂枝湯對體溫雙向調節作用的相關研究已基本明確其調節體溫的相關作用機制以及物質基礎。然而桂枝湯調節體溫的某些作用機制尚未完全闡釋明白，有待今后進一步研究，使桂枝湯這一經方在臨床發揮更大的作用。

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Research progress of Guizhi Decoction on dual-directional thermoregulation

WANG TingyeLIU YueyunCHEN Jiaxu
School of Basic Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing100029，China

As common classical prescription，Guizhi Decoction is widely used in clinical therapy.Modern pharmacological studies have found that Guizhi Decoction can not only expelling pathogenic factors from muscles，harmonizing yingfen and weifen for treating fever，with the function of lowering body temperature，but also has the function of raising body temperature，which plays a dual role in body temperature regulation.Through sorting and analyzing the articles about dual-directional regulation of Guizhi Decoction and its active fractions on body temperature in recent years，this paper discusses the mechanism of Guizhi Decoction on dual-directional thermoregulation from the aspects of prostaglandin E2and its related enzyme，nitric oxide synthase，adenylyl cyclase，phosphodiesterase，cyclic adenosine monophosphate，neurotransmitter，bombesin，arginine vasopressin，neurotensin and related proteins，which also discusses the function of single herbs of Guizhi Decoction for the thermoregulation，and the chemical components of effective part（Fr.A），so as to provide basis for expanding the using range of Guizhi Decoction.

Guizhi Decoction；Dual-directional thermoregulation；Research progress

R284

A

1673-7210（2016）07（b）-0044-04

2016-03-28本文編輯：張瑜杰）

王亭曄（1993-），北京中醫藥大學基礎醫學院2015級中醫診斷學在讀碩士研究生；研究方向：中醫證候的生物學基礎。

陳家旭（1966-），醫學博士，教授，博士生導師；研究方向：中醫證候的生物學基礎、中醫診斷的規范化。