血同型半胱氨酸與外周動脈硬化的關(guān)系

錢方民

（上海市東南醫(yī)院，上海200023）

?綜述及其他?

血同型半胱氨酸與外周動脈硬化的關(guān)系

錢方民

（上海市東南醫(yī)院，上海200023）

動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，嚴重威脅患者的生命安全和身體健康，越來越多的研究結(jié)果表明高同型半胱氨酸血癥是冠狀動脈、頸動脈及下肢動脈硬化的獨立致病因素。本文主要針對外周動脈硬化與血同型半胱氨酸水平的關(guān)系進行綜述，為外周動脈硬化的臨床診斷與治療提供參考和理論依據(jù)。

同型半胱氨酸；動脈硬化；綜述

外周動脈硬化是造成心腦血管疾病及肢體缺血性疾病的重要原因，外周動脈硬化會導(dǎo)致動脈血管狹窄或閉塞，造成患病部位組織功能喪失，嚴重影響患者的生活，且會增加患者發(fā)生中風(fēng)和心肌梗死的風(fēng)險[1]。同型半胱氨酸（Hcy）是一種含有巰基的四碳α-氨基酸，是半胱氨酸的異種，由半胱氨酸和蛋氨酸代謝過程中產(chǎn)生的一種中間產(chǎn)物，大量研究證實同型半胱氨酸能夠?qū)е卵軆?nèi)皮細胞損傷，增強血栓形成傾向，使動脈彈力纖維降解，進而引起動脈血管的彈性和順應(yīng)性下降，促進動脈粥樣硬化和血管平滑肌細胞影響低密度脂蛋白的氧化[2-3]。本文主要針對目前國內(nèi)外對于血同型半胱氨酸的水平與外周動脈硬化關(guān)系的研究進行綜述，為外周動脈硬化的臨床診斷與治療提供參考和理論依據(jù)。

1　血同型半胱氨酸的代謝及影響因素

1.1Hcy的代謝

同型半胱氨酸是一種存在于人體內(nèi)的天然氨基酸，是蛋氨酸去甲基后的產(chǎn)物，其在體內(nèi)的代謝主要通過三個途徑進行：①再甲基化途徑，該途徑主要在肝細胞內(nèi)完成，包括兩種方式，一種是以5’-甲基四氫葉酸（由5，10-亞甲基四氫葉酸在5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR催化下產(chǎn)生）為甲基供體，經(jīng)蛋氨酸合成酶催化合成四氫葉酸和蛋氨酸；另一種是以甜菜堿為甲基供體，經(jīng)甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）催化合成二甲基甘氨酸和蛋氨酸。②轉(zhuǎn)硫化途徑，該途徑中Hcy與絲氨酸在胱硫醚β-合成酶（CBS）催化下合成胱硫醚，然后在γ-胱硫醚酶催化下分解為丙酮酸、胱氨酸、硫酸和水。③可直接釋放到細胞外液[4]。

1.2Hcy代謝的影響因素

遺傳和環(huán)境因素都會影響Hcy的代謝，研究表明MS基因突變、CBS基因缺陷以及MTHFR基因錯義等因素導(dǎo)致酶的合成缺乏或酶活力降低以及酶的輔因子VB12和葉酸缺乏等狀況不佳都會造成蛋氨酸代謝受阻，進而導(dǎo)致Hcy水平升高。另外，慢性肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾病和青酶胺、卡馬西平、甲氨蝶呤等藥物的使用以及年齡、性別等因素也會導(dǎo)致血Hcy水平的升高[5]。

2　血同型半胱氨酸導(dǎo)致動脈硬化的機制

2.1血Hcy對血管內(nèi)皮細胞的損傷

血Hcy對血管內(nèi)皮細胞的直接毒性作用機制可能是：①Hcy的巰基在氧化過程中會產(chǎn)生一系列自由基，損傷蛋白質(zhì)、酶及受體的活性及功能；另外，自由基也會促進低密度脂蛋白的氧化，使得泡沫細胞的形成增加，導(dǎo)致血管壁增厚，動脈血管內(nèi)徑變小。②Hcy能夠促進過氧化物的生成，同時通過抑制抗氧化酶束因子的基因表達產(chǎn)生抑制過氧化物代謝的作用，提高了過氧化物的毒性，致使血管內(nèi)皮細胞受損。另外，Hcy還能夠誘發(fā)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得谷胱甘肽過氧化酶的活力降低，增強了對線粒體的損傷。③血管內(nèi)皮細胞受損到一定程度后悔一種一氧化氮的產(chǎn)生，而一氧化氮是血管的天然保護劑，導(dǎo)致一氧化氮不能有效抑制Hcy的巰基氧化，致使自由基和過氧化物產(chǎn)生增加，血管內(nèi)皮受損加劇，導(dǎo)致動脈硬化[6-8]。

2.2血Hcy的促凝血作用

①Hcy及其衍生物一方面能夠抑制蛋白C-血栓調(diào)節(jié)蛋白機制，減少硫酸乙酰肝素的釋放，凝血功能增強；另一方面促進血小板內(nèi)前列腺素的合成，促進凝血酶因子的激活，促進凝血。②Hcy能夠影響花生四烯酸的代謝，增加TXA2的合成，干擾一氧化氮的合成，使一氧化氮的合成減少，促進血栓。③促進mRNA的表達和纖溶酶原復(fù)合物抑制劑的活性，同時抑制ADP酶的活性，增強ADP對血小板的積聚[9]。

2.3脂質(zhì)代謝紊亂

血Hcy水平會伴隨脂蛋白的升高而升高，Hcy脫水代謝產(chǎn)物會與LDL形成一種致密的脂蛋白，進入動脈壁后會在平滑肌細胞間、內(nèi)膜下層、膠原和彈力纖維上沉積，促進血管平滑肌細胞的增生，而脂蛋白的降解產(chǎn)物三酰甘油、膽固醇和膽固醇酯會被血液中的單核細胞吞噬，后者形成泡沫細胞，形成脂質(zhì)條紋，導(dǎo)致動脈硬化。Volpato等[10]研究表明，Lp(a)升高、ApoA1/ApoB比值降低是下肢動脈硬化的重要危險因素。

2.4血管平滑肌細胞的增殖

血管平滑肌細胞的增生和遷移是造成血管內(nèi)壁增厚和粥樣斑塊形成的關(guān)鍵因素，有研究表明Hcy可以誘導(dǎo)血管平滑肌細胞的增殖。Chiang JK等[11]利用Hcy干擾人臍帶血血管平滑肌細胞的細胞周期蛋白cyclins A和D1發(fā)現(xiàn)，Hcy可以誘導(dǎo)血管平滑肌細胞的增殖，當(dāng)利用siRNA技術(shù)將cyclins A和D1除去后發(fā)現(xiàn)Hcy的誘導(dǎo)作用被抑制。

張淑英[12]和王蕾等[13]研究清楚的表明高血同型半胱氨酸與外周動脈硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

綜上所述，血同型半胱氨酸水平與外周動脈硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，高血同型半胱氨酸是外周動脈粥樣硬化和斑塊形成的重要危險因素，因此，對于外周動脈硬化患者的臨床治和預(yù)防應(yīng)注意控制血同型半胱氨酸的水平，預(yù)防和控制動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。

［1］ 司小毛，朱化剛.高同型半胱氨酸血癥與動脈硬化閉塞癥的相關(guān)研究近況[J].安徽醫(yī)藥,2013,17(4):688-690.

［2］Mohammed SF,OhtaniT,KorinekJ,etal.Mineralocorticoidaccelerates transition to heart failure with preserved ejectionfraction via“nongenomiceffects”[J].Circulation,2010,122(4):370-378.

［3］Nouroozi S,Biglary H,Haghighi B,et al.Development offlow injection spectrofluorimetric detection systemfor the determinationof homocysteine[J].J Fluorescence,2012,22(1):365.

［4］ 王宏淵,吳東陽,焦海霞.下肢動脈硬化癥與血漿同型半胱氨酸關(guān)系的臨床研究[J].實用醫(yī)技雜志,2014,21(6):661-662.

［5］Potter K,Lenzo N,Eikelboom JW,et al.Effect of long-term homocysteinereduction with Bvitamins on arterial wall inflammation assessedby fluorodeoxyglucose positron emission tomography:a randomizeddouble-blind,placebo-controlledtrial［J］. CerebrovascDis,2009,27(3):259-265．

［6］ 解力，蔡秀英.復(fù)發(fā)性腦梗死的血管病因?qū)W研究進展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2015,21(11):1264-1266.

［7］Fekih-MrissaN,MradM,KlaiS,etal. Methylenetetrahydrofolatereductase(C677TandA1298C) polymorphisms,hyperhomocysteinemia,andischemicstrokein Tunisian patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(4): 465-469.

［8］徐佳楊，蔡輝． 氧化低密度脂蛋白與動脈粥樣硬化的研究［J］．安徽醫(yī)藥，2 011，15(2):228-230．

［9］ 劉會武,張靜生.高同型半胱氨酸血癥與冠心病關(guān)系研究進展[J].實用診斷與治療雜志,2005,19(8):586-587.

［10］Volpato S,Vigna GB,Mc Dermott MM,et al.Lipoprotein(a), inflammation, and peripheral arterial disease in a community-based sample of older men and women(the InCHIANTI study)[J].Am JCardiol, 2010,105(12):1825-1830．

［11］ ChiangJK，SungML，Yu HR，et al．Homocysteine induces smooth muscle cell proliferation through differential regulation of cyclins Aand D1 expression［J］．J Cell Physiol，2011，2 26(4):1017-1026．

［12］ 張淑英.高血壓并高同型半胱氨酸血癥的治療與動脈硬化的關(guān)系[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2015,18(9):29-31.

［13］ 王蕾，陳哲萌，陳浩，楊柳，等.高血壓合并腦梗死患者同型半胱氨酸與頸動脈硬化相關(guān)性研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2015,13(8): 1270-1272.