抗心磷脂抗體及抗β2-GP1抗體與妊娠高血壓的相關性研究

顏 瑜 梁 琳

深圳市寶安區石巖人民醫院婦產科，廣東深圳518108

抗心磷脂抗體及抗β2-GP1抗體與妊娠高血壓的相關性研究

顏 瑜 梁 琳

深圳市寶安區石巖人民醫院婦產科，廣東深圳518108

目的通過定量對比妊娠高血壓患者與正常孕婦的母血和臍血血清抗心磷脂抗體（ACA）及抗β2-GP1抗體水平，分析ACA及抗β2-GP1抗體與血小板數量、凝血功能各項指標的相關性，探討ACA及抗β2-GP1抗體與妊娠高血壓的相關性。方法選取150例妊娠高血壓患者作為研究對象，其中輕度93例、重度57例；另選取同時期住院分娩的150例正常孕婦作為正常對照組；對比妊娠高血壓患者與正常孕婦的母血和臍血血清ACA及抗β2-GP1抗體的滴度值，檢測觀察組患者產前血小板數量、凝血功能各項指標，與相關抗體進行相關性分析。結果在母血抗體滴度值對比中，重度妊娠高血壓組、輕度妊娠高血壓組與正常對照組間的血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體滴度值差異具有統計學意義（P＜0.05），而ACA-IgA滴度值差異無統計學意義（P＞0.05）；在臍血抗體滴度值對比中，上述三組間的血清ACA及抗β2-GP1抗體滴度值差異無統計學意義（P＞0.05）；妊娠高血壓患者血清ACA-IgG、IgM與血小板數量呈負相關（P＜0.05），而抗β2-GP1抗體無顯著性相關（P＞0.05）；血清ACA-IgG、IgM與凝血功能各項指標均無顯著性相關（P＞0.05）；抗β2-GP1抗體與APTT、PT、TT呈負相關（P＜0.05），與FIB呈正相關（P＜0.05）。結論妊娠高血壓的發病、發展可能與ACA及抗β2-GP1抗體具有相關性，孕期檢測血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體，有利于預測妊娠高血壓的發病，判斷嚴重程度。

妊娠高血壓；抗心磷脂抗體；抗β2-GP1抗體

妊娠高血壓作為妊娠期特發的并發癥之一，以高血壓、水腫和蛋白尿等為典型癥狀，伴著不同程度的多臟器損害，未及時診治，嚴重危害母體和圍產兒的生命[1]。對此，及時診治妊娠高血壓，發現相關的危險因素，對于減小該病的危害，改善預后具有重要作用。到目前為主，關于妊娠高血壓的發病機制尚未明確，而國內外報道以免疫學說、遺傳學說、血管內皮細胞損傷學說等為主[2-3]。近年來，研究表明，抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）及抗β2-GP1抗體均參與血管內皮細胞損傷的過程[4-5]。ACA作為重要的致病因素，可直接損傷血管內皮細胞，導致微血栓形成、胎兒生長受限、妊娠高血壓等病理、生理反應。此外，抗β2-GP1抗體作為ACA與抗原特異性結合的輔助因子，與ACA介導的抗磷脂綜合征密切相關，亦可影響妊娠反應，甚至加重妊娠并發癥。通過檢測血清ACA、抗β2-GP1抗體水平，對于預測妊娠高血壓的發生、發展可能具有一定作用；但目前國內外，在妊娠高血壓診治中應用ACA、抗β2-GP1抗體的報道較少，缺乏統一定論。因此，本研究旨在通過定量對比妊娠高血壓患者與正常孕婦的母血和臍血血清抗心磷脂抗體（ACA）及抗β2-GP1抗體水平，分析ACA及抗β2-GP1抗體與血小板數量、凝血功能各項指標的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2015年1月～2016年1月收治的150例妊娠高血壓患者作為研究對象，輕度妊娠高血壓組93例，平均年齡（29.8±3.5）歲、孕次（2.57±0.74）、產次（1.42±0.36）、孕周（37.4±1.95）周；重度妊娠高血壓組57例，平均年齡（30.2±3.2）歲、孕次（2.62±0.59）、產次（1.41±0.38）、孕周（36.9±1.92）周；另選取同時期住院分娩的150例正常孕婦作為正常對照組，平均年齡（29.6±3.5）歲、孕次（2.57±0.61）、產次（1.45±0.42）、孕周（37.5±1.88）周；經統計學分析，三組患者間的平均年齡、孕次、產次、孕周等均無統計學差異（P＞0.05）；妊娠高血壓患者均符合第七版《婦產科學》關于妊娠高血壓的診斷標準，其中輕度妊娠高血壓：孕周20周后血壓升高[收縮壓≥140mm Hg和（或）舒張壓≥90mm Hg]、蛋白尿≥0.3g/24h或隨機尿蛋白陽性≥（+）；重度妊娠高血壓：血壓持續升高[收縮壓≥160mm Hg和（或）舒張壓≥1100mm Hg]、蛋白尿≥2g/24h或隨機尿蛋白陽性≥（++）；排除標準：胎兒遺傳性疾病、畸形、免疫性疾病、吸煙、酗酒及腫瘤等重疾；正常對照組孕婦血壓正常，尿蛋白陰性，無妊娠并發癥。

1.2 方法

空腹取3mL產前靜脈血、胎盤娩出前取3mL臍靜脈血，室溫靜置30min后，以轉速3000r/min離心15min，分離血清，置-70℃冰箱保存備用，檢測前不做凍融處理；采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測ACA（ACA-IgG、IgM、IgA）及抗β2-GP1抗體水平；嚴格按照人ACA-IgG試劑盒、人ACA- IgM試劑盒、人ACA- IgA試劑盒的說明書進行，上述四種試劑盒均來源于上海雅吉生物科技有限公司，并使用全自動酶標儀定量檢測ACAIgG、IgM、IgA和抗β2-GP1抗體滴度值；空腹取1mL產前靜脈血置于抗凝真空試管中，使用全自動血細胞記數儀進行血小板計數；空腹取1mL產前靜脈血置于3.2%檸檬酸鈉試管中，使用全自動凝血儀檢測凝血功能各項指標，包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、部分凝血酶時間（partial thromboplastin time，PTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）和纖維蛋白原（plasma fibrinogen，FIB）；對比妊娠高血壓患者與正常孕婦的母血和臍血血清ACA及抗β2-GP1抗體的滴度值，檢測觀察組患者產前血小板數量、凝血功能各項指標，與相關抗體進行相關性分析。

1.3 統計學處理

采用SPSS17.0軟件進行數據處理，多組間的計量資料使用方差分析、Tambane’sTa檢驗和t檢驗，使用Spearman等級相關和多重線性回歸的方法進行相關性分析。

2 結果

2.1 三組孕婦母血血清抗體滴度值比較

在母血抗體滴度值對比中，重度妊娠高血壓組、輕度妊娠高血壓組與正常對照組間的血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體滴度值差異具有統計學意義（P＜0.05），其中重度妊娠高血壓組的血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體滴度值最高，高于輕度妊娠高血壓組，而輕度妊娠高血壓組高于正常對照組間，差異具有統計學意義（P＜0.05）；而ACA-IgA滴度值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 三組孕婦臍血血清抗體滴度值比較

在臍血抗體滴度值對比中，上述三組間的血清ACA及抗β2-GP1抗體滴度值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組孕婦臍血血清抗體滴度值比較（x ± s）

表3 抗體與血小板數量、凝血功能各項指標的相關性分析

2.3 抗體與血小板數量、凝血功能各項指標的相關性分析

妊娠高血壓患者血清ACA-IgG、IgM與血小板數量呈負相關（P＜0.05），而抗β2-GP1抗體無顯著性相關（P＞0.05）；血清ACA-IgG、IgM與凝血功能各項指標均無顯著性相關（P＞0.05）；抗β2-GP1抗體與APTT、PT、TT呈負相關（P＜0.05），與FIB呈正相關（P＜0.05）。見表3。

3 討論

妊娠高血壓作為導致孕產婦、圍產兒發病或死亡的重要病因，與免疫學說、遺傳學說、血管內皮細胞損傷學說等被認為妊娠高血壓的發病機制。其中免疫因素在妊娠高血壓發病、發展中發揮著重要作用，臨床發現妊娠高血壓的早期癥狀與免疫性疾病相同，如血小板數量減少、血管內皮細胞損傷、強烈促凝血反應等[6]。分析妊娠高血壓與免疫因素之間的關系，進一步闡述妊娠高血壓的發病機制，提高此病的診治水平，作為本研究的出發點。眾所周知，抗磷脂綜合征已列為妊娠高血壓的高危因素，而抗磷脂綜合征與ACA、抗β2-GP1抗體密切相關，血栓形成貫穿妊娠高血壓的整個病理過程?？沽字C合征作為ACA陽性結合的綜合征，主要體現在血小板數量減少、病理性妊娠、血栓形成等。但張紅萍等[7]研究認為，妊娠高血壓患者的免疫因素較為復雜，抗β2-GP1抗體顯著影響ACA陽性反應，甚至可直接誘發抗磷脂綜合征。國內外研究指出，抗磷脂綜合征的病理過程較為復雜，與血栓形成密切相關。隨著凝血功能的增強，纖溶功能的減退，導致微血栓形成，引起胎盤灌注不良，造成病理性妊娠，增大妊娠高血壓發生的風險[8-9]。王一峰等[10]研究表明，大多數高血壓患者具有明顯的血栓形成傾向，持續高凝血狀態，可損傷血管內皮細胞，導致妊娠高血壓發生。此外，ACA、抗β2-GP1抗體介導的抗磷脂綜合征，作為導致血栓前狀態的重要因素，可增強凝血功能。

本研究分析了妊娠高血壓患者血清ACA-IgG、IgM與凝血功能各項指標均無顯著性相關（P＞0.05）；這可能與本研究的樣本量有關，更可能是ACA與凝血功能存在復雜的關系，甚至通過其他途徑影響凝血功能，導致血栓形成。此外，抗β2-GP1抗體與APTT、PT、TT呈負相關（P＜0.05），與FIB呈正相關（P＜0.05）；與Gabriela Cesarman-Maus等[11]的研究相一致，說明抗β2-GP1抗體可影響孕婦的凝血功能。新的研究表明，抗β2-GP1抗體可降低抗凝血酶III的活性，促進血栓素A2釋放，直接形成血栓；此外，ACA可抑制滅活凝血因子的過程，從某種程度上誘發凝血效應，進一步佐證上述觀點[12]。許福亮等[13]報道，抗β2-GP1抗體可減少胎盤抗凝蛋白的釋放，導致血栓形成。林其德等[14]研究認為抗β2-GP1抗體可阻止滋養細胞與抗凝蛋白結合，提高滋養細胞與凝血素的結合水平。另外狄文等[15]的研究說明妊娠高血壓的嚴重程度與抗凝蛋白、凝血因子、血栓調節蛋白等表達水平呈正相關。以上研究報道均說明妊娠高血壓的發病機制較為復雜，但ACA及抗β2-GP1抗體均參與該病的病理過程。

妊娠高血壓患者均表現為血小板數量減少，其中機制可能與ACA有關；妊娠高血壓患者血小板數量減少，可加重病情，容易導致彌漫性血管內凝血，惡化預后。本研究結果顯示：妊娠高血壓患者血清ACA-IgG、IgM與血小板數量呈負相關（P＜0.05）；說明ACA-IgG、IgM可能作為血小板數量減少的重要因素。賀美榮[16]等研究認為，妊娠高血壓患者血清ACA-IgG、IgM水平升高，作為血小板數量減少的危險因素。其中機制有報道指出，ACA可誘導血小板活化，增強單核巨噬細胞對血小板的吞噬和破壞水平；還有研究認為，ACA可促進血小板激活、聚集，形成血栓，直接導致血小板數量減少[17-18]。通過本研究可知，妊娠高血壓患者可能由于母血高滴度的ACA及抗β2-GP1抗體，減少血小板數量，出現血栓形成傾向，誘發一系列病理妊娠反應，導致妊娠高血壓發生。對存在妊娠高血壓跡象的孕婦檢測ACA及抗β2-GP1抗體，可為及時診治妊娠高血壓而提供依據。國外研究報道存在不同觀點，葉樹俊等[19]認為ACA對診斷妊娠高血壓沒有篩查作用。張振[20]等報道，輕度、重度妊娠高血壓患者與正常妊娠者的ACA及抗β2-GP1抗體水平無顯著性差異。此外，ACA存在ACA-IgG、ACA-IgM、ACA-IgA三種亞型；對此，本研究從多層面多角度進行對照研究，并分別對母血、臍血作抗體檢測，旨在尋找各準確的研究方向。

通過本研究可知，在臍血抗體滴度值對比中，上述三組間的血清ACA及抗β2-GP1抗體滴度值差異無統計學意義（P＞0.05）；而在母血抗體滴度值對比中，重度妊娠高血壓組、輕度妊娠高血壓組與正常對照組間的血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體滴度值差異具有統計學意義（P＜0.05）；說明檢測母血血清ACA、抗β2-GP1抗體較檢測臍血更具有臨床價值。此外，在母血抗體滴度值對比中，重度妊娠高血壓組的血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體滴度值最高，高于輕度妊娠高血壓組，而輕度妊娠高血壓組高于正常對照組間，差異具有統計學意義（P＜0.05），這十分有臨床意義?？功?-GP1抗體可降低抗凝血酶III活性、增強凝血因子活性、抑制纖溶過程、提高內皮細胞黏附分子表達水平、減少血小板數量等，這些病理反應可能都跟血管內皮細胞損傷有關，介導妊娠高血壓的病理過程，增大妊娠高血壓發生的風險。此外，抗β2-GP1抗體在ACA與抗原結合中發揮著重要作用，作為導致抗磷脂綜合征的輔助因子。

綜上所述，妊娠高血壓的發病、發展可能與ACA及抗β2-GP1抗體具有相關性，孕期檢測血清ACA-IgG、IgM和抗β2-GP1抗體，有利于預測妊娠高血壓的發病，判斷嚴重程度。

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（收稿日期：2016-09-12）

Correlation study between anticardiolipin and anti-β2-GP1 antibody and hypertension of pregnancy

YAN Yu LIANG Lin
Department of Obstetrics and Gynecology, Baoan District Shiyan people's Hospital, Shenzhen 518108, China

ObjectiveBy Quantitative comparison of anticardiolipin antibody(ACA) and anti-β2-GP1 antibody levels of maternal blood and cord blood serum hypertension of pregnancy women and normal pregnant women, to analyze the correlation between anticardiolipin antibody, anti-β2-GP1 antibody and platelet count, coagulation function, and to the correlation between anticardiolipin and anti-β2-GP1 antibody and hypertension of pregnancy.Methods150 cases of hypertension of pregnancy were selected as the study objects. Among them, 93 cases were mild, 57 cases were severe. 150 cases of normal pregnant women during the same period of delivery were selected as the normal control group. Titer values of ACA and antiβ2-GP1 antibody levels of maternal blood and cord blood serum hypertension of pregnancy women and normal pregnant women were compared. The indexes of platelet count and blood coagulation function of study group were detected, and they were carried on correlation analysis with related antibodies.ResultsIn the comparison of maternal serum antibody titer, the differences of serum ACA-IgG, IgM and anti -β2-GP1 antibody titers of severe hypertension pregnancy group, mild hypertension pregnancy group and normal control group were statistically significant. There was no significant difference in the values of ACAIgA(P＞0.05). In the comparison of the antibody titer of umbilical cord blood, there was no significant difference in serum ACA and anti -β2-GP1 antibody titers between the three groups(P＞0.05). Serum ACA-IgG and IgM of hypertension of pregnancy were negatively correlated with the number of platelets(P＜ 0.05). There was no significant correlation with anti -β2-GP1 antibody(P＞ 0.05). There was no significant correlation between serum ACA-IgG, IgM and coagulation function(P＞0.05). Anti -β2-GP1 antibody was negatively correlated with APTT, PT and TT(P＜0.05), and it was positively correlated with FIB(P＜0.05).ConclusionThe incidence and development of hypertension of pregnancy may be related to ACA and anti -β2-GP1 antibody. The detection of serum ACA-IgG, IgM and anti -β2-GP1 antibody in pregnancy is beneficial to predict the incidence of pregnancy induced hypertension, and to determine the severity of the disease.

Hypertension of pregnancy; Anticardiolipin antibody; anti -β2-GP1 antibody

R714.25

B

2095-0616（2016）22-64-05

2016-07-06）

廣東省深圳市寶安區科研創新項目（2016CX120）。