慢性心力衰竭并發肌少癥的研究進展

張培　綜述　劉劍　審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016)

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慢性心力衰竭并發肌少癥的研究進展

張培綜述劉劍審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016)

【摘要】肌少癥是慢性心力衰竭患者的常見并發癥，也是影響慢性心力衰竭患者預后的重要危險因素之一。近年來的研究表明，血管緊張素Ⅱ、肌肉生長抑制素、促炎癥因子、胰島素樣生長因子-1、卵泡抑制素和睪酮參與了慢性心力衰竭并發肌少癥的病理過程，體育鍛煉、血管緊張素轉換酶抑制劑和必需氨基酸等可治療慢性心力衰竭并發的肌少癥，對此做一綜述。

【關鍵詞】慢性心力衰竭；肌少癥；研究進展

1慢性心力衰竭與肌少癥的關系

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發展的終末階段，是導致心臟病患者死亡的重要原因。肌少癥(sarcopenia)亦稱骨骼肌減少癥或增齡性骨骼肌減少，是以骨骼肌質量、力量以及功能的降低為主要特征的退行性綜合征。

肌少癥是慢性心力衰竭患者的常見并發癥，外周骨骼肌組織減少在大部分慢性心力衰竭患者疾病的早期即可出現[1]。研究顯示，合并肌少癥的慢性心力衰竭患者常常表現出低握力、低股四頭肌肌力、低6分鐘步行距離、低左心室射血分數、低運動峰耗氧量[2]。射血分數保留的老年慢性心力衰竭患者與同齡正常對照組相比，腿部及全身的非脂質質量顯著減少，并且與慢性心力衰竭患者運動峰值耗氧量及身體運動能力下降密切相關[3]。而發生心源性不良事件的慢性心力衰竭患者的去脂身體質量指數(fat free mass index, FFMI)相較未發生不良事件的慢性心力衰竭患者低，這提示FFMI可能是慢性心力衰竭預后的一項重要指標[4]。現介紹慢性心力衰竭合并肌少癥的發病機制及其治療進展。

2慢性心力衰竭并發肌少癥的發病機制

2.1血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統中的主要效應分子，其在慢性心力衰竭患者體內伴隨著神經體液代償性的調節而升高。AngⅡ不僅可以增強泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system,UPS)活性，促進蛋白質水解，還可以通過各種途徑抑制蛋白質的合成[5]。動物實驗證明[6]，注射AngⅡ 可以引起肌環指蛋白1(MuRF-1)表達增加，增強UPS活性，加速蛋白質水解，并引起活性氧簇(reactive oxygen species， ROS)升高。ROS不僅可以促進肌萎縮素1(atrogin-1)和MuRF-1的基因表達, 增強UPS活性，加速蛋白質水解；還可以降低細胞膜內鈣離子(Ca2+)-ATP 酶活性，使細胞質Ca2+濃度升高，從而升高鈣蛋白酶活性，加強細胞內的蛋白質水解作用；并且可以激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)，而后者為一種內切蛋白酶，可以引起蛋白質降解。

骨骼肌的再生主要依賴于骨骼肌干細胞即衛星細胞的增殖來修復受損的肌纖維或形成新的肌纖維。Yoshida等[7-8]的研究顯示，在心臟毒素誘導的損傷模型中，AngⅡ可以顯著地降低衛星細胞的數量，并且阻止心臟毒素誘導的肌肉損傷后的再生。AngⅡ通過血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)減少衛星細胞生肌調節因子(myoblast determinator，MyoD)的表達，抑制Notch信號通路，從而抑制衛星細胞的增殖。與AT1R相比，血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)表現出不同的生物學效應，AT2R主要表達在處于分化狀態的衛星細胞上，AT2R的激活可以抑制細胞外信號調節激酶1/2(extracellular regulated kinase 1/2, ERK1/2)信號通路，促進骨骼肌再生及成肌細胞分化過程。而在心臟毒素誘導的損傷模型中，AT2R 的表達下調，限制了衛星細胞的增殖效應。因此，慢性心力衰竭后體內高濃度的AngⅡ與肌少癥的發展有著密切聯系。

2.2肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素(myostatin)是轉化生長因子β超家族的成員，是骨骼肌生長的負調控因子。肌肉生長抑制素與活化素受體蛋白2B(ActR2B)結合，激活Smad蛋白家族，后者可以抑制蛋白質的轉錄并通過UPS加速蛋白質水解[9]。Heineke等[10]的研究顯示，慢性心力衰竭的小鼠心肌細胞可以釋放肌肉生長抑制素，后者參與肌肉萎縮的發生；Gielen等[11]報道，與同齡健康對照組相比，慢性心力衰竭患者股外側肌中肌肉生長抑制素mRNA的表達明顯升高；Lenk等[12]的研究得出了相同的結論。同時，動物實驗進一步證實，抑制肌肉生長抑制素，可以改善骨骼肌的含量及功能[13-14]，提示高表達的肌肉生長抑制素參與了慢性心力衰竭并發肌少癥的病理過程。

2.3促炎癥因子

參與慢性心力衰竭肌少癥的促炎癥因子(proinflammatory cytokine)主要為腫瘤壞死因子(TNF)及白介素(IL)。TNF-α與其受體結合后，通過線粒體的電子傳遞產生ROS，從而激活核因子-κB，而后者可以增強UPS活性，加速蛋白質水解[15]。TNF-α還可以激活金屬蛋白酶，從而調控細胞凋亡，并且通過FoxO轉錄因子激活溶酶體的自噬途徑。動物實驗顯示，慢性心力衰竭大鼠循環及局部骨骼肌組織中的促炎癥因子包括TNF、IL-1β、IL-6表達增高[16]。Toth 等[17]的研究證實，慢性心力衰竭患者體內許多炎性標志物較對照組明顯增加，且循環中TNF-α水平越高，肌肉的質量越小，TNF-α和IL-6 水平增高與患者伸膝肌力和前臂握力的減弱有關，且TNF-α和 IL-6 的水平與有氧代謝能力呈負相關。這些研究提示，促炎癥因子可能是導致慢性心力衰竭時骨骼肌萎縮及其收縮功能障礙的影響因素之一。

2.4胰島素樣生長因子-1

人類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)是由70個氨基酸殘基組成的單鏈肽，它是生長激素的下游因子，對骨骼肌細胞的生長代謝具有重要的調控作用。IGF-1可以通過Akt作用于mTOR，促進蛋白質合成；也可以通過Akt抑制糖原合成酶激酶3β，調節肌肉生長[18]。Hambrecht等[19]發現慢性心力衰竭患者骨骼肌組織中IGF-1 mRNA 的表達量下降，運動訓練可以改善這一狀態。在動物模型中，IGF-1表達的下調與肌纖維橫截面積的減少相關, 提示慢性心力衰竭發生時IGF-1 表達水平的下降與骨骼肌的收縮功能障礙密切相關[16]，因此，慢性心力衰竭發生時，IGF-1的水平下調可能是導致慢性心力衰竭患者出現肌少癥的重要原因之一。

2.5卵泡抑制素

卵泡抑制素(follistatin)是一種由卵泡顆粒細胞產生的一種非類固醇物質，對肌肉生長抑制素有很強的拮抗作用。動物實驗證明，過度表達卵泡抑制素的轉基因小鼠，肌肉含量顯著增加[20]。Lima等[21]的研究顯示，心力衰竭大鼠體內卵泡抑制素的表達下降，而這與其骨骼肌營養減少相關，提示卵泡抑制素可能參與慢性心力衰竭肌少癥的發病過程。

2.6睪酮

睪酮(testosterone)由男性睪丸的間質細胞、女性卵巢的卵泡內膜細胞分泌，可以與細胞質內的雄激素受體結合并通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatod protein kinase, MAPK)途徑促進蛋白質轉錄，增加肌肉質量和肌肉蛋白質合成[20]。血清中，睪酮的水平隨著年齡的增長逐漸下降。與同齡健康人相比，慢性心力衰竭患者血清睪酮水平隨年齡增長而下降的速度更為迅速，且這一現象在年齡<45歲的男性慢性心力衰竭患者中表現得更為明顯[22]。Jankowska等[23]的研究報道，慢性心力衰竭患者體內睪酮水平降低，且睪酮水平的降低與慢性心力衰竭患者運動峰值耗氧量降低密切相關，提示睪酮對慢性心力衰竭患者骨骼肌的結構及功能減退起著重要作用。

3慢性心力衰竭并發肌少癥的治療進展

3.1體育鍛煉

體育鍛煉是目前治療慢性心力衰竭患者肌少癥的唯一有效且具有充分臨床證據的方法。研究顯示，體育鍛煉可以減少氧化應激，降低UPS活性[12,24]，減少炎性細胞因子尤其是TNF及其可溶性受體、IL-6的表達[25]，并且可以逆轉晚期慢性心力衰竭患者體內高表達的肌肉生長抑制素[12]。Hsieh等[26]所進行的meta分析顯示，體育鍛煉可以改善心臟移植患者的運動峰值耗氧量及肌肉力量。因此，適當的體育鍛煉可以有效地改善慢性心力衰竭患者肌肉萎縮及力量，提高生活質量。

3.2血管緊張素轉換酶抑制劑

血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)長期用于心血管疾病的一級和二級預防。目前認為，ACEI 可以通過多條途徑改善骨骼肌的功能。ACEI改善骨骼肌肌肉功能的機制包括增加Ⅰ型肌纖維，促進內皮細胞增生，增加骨骼肌肌肉血流量，提高胰島素敏感性，增加線粒體功能，減少促炎癥因子TNF-α、IL-6的產生，提高交感神經功能等。Onder等[27]的研究顯示，與服用其他降壓藥物的患者相比，服用ACEI的高血壓患者的肌纖維橫截面積更大，行走速度下降更為緩慢。因此，有些學者認為，使用ACEI治療肌少癥同體育鍛煉一樣有效。

3.3必需氨基酸

必需氨基酸(essential amino acid)是人體不能合成或合成速度不能滿足人體需要，必須從食物中攝取的氨基酸，它不僅是合成蛋白質的重要原料，而且也為機體正常代謝和生長提供物質基礎。Aquilani等[28]的研究納入38例慢性心力衰竭患者，其中21例患者每天口服補充必需氨基酸8 g，2個月后，相比于對照組，這些患者的運動峰值耗氧量及6分鐘步行距離均得到了顯著改善。Wandrag等[29]提出，在飲食中加入必需氨基酸可能會改善肌肉質量，但是，尚不清楚是否可以改善肌肉的力量及功能。上述研究表明，補充必需氨基酸可能是治療慢性心力衰竭患者肌少癥的一種有效辦法。

3.4其他治療方法

睪酮可以增加肌肉質量和肌肉蛋白質合成代謝，研究顯示，與對照組相比，接受睪酮治療的慢性心力衰竭患者的肌肉力量、運動峰值耗氧量及心功能均得到改善[30]。胃饑餓素(ghrelin)是胃產生的一種腦鈉肽，動物實驗證明，胃饑餓素及其類似物可以顯著提高慢性心力衰竭大鼠的去脂體質量[31]。但上述方法的治療效果及應用價值仍需大量臨床實驗證明。

4結束語

肌少癥是慢性心力衰竭患者的一種常見并發癥，與慢性心力衰竭患者的預后密切相關。近年來的研究表明，AngⅡ、肌肉生長抑制素、促炎癥因子、IGF-1、卵泡抑制素和睪酮參與了慢性心力衰竭并發肌少癥的病理過程。對于合并肌少癥的慢性心力衰竭患者，應鼓勵他們積極加強體育鍛煉，并考慮使用ACEI和必需氨基酸等藥物治療。

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作者簡介：張培(1990—)，住院醫師，碩士，主要從事心血管研究。Email:zhangpei0813@126.com 通信作者：劉劍(1996—)，副主任醫師，副教授，研究生導師，主要從事心血管研究。Email: liujian819@126.com

【中圖分類號】R 541.6+1

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.015

收稿日期：2015-11-25修回日期：2015-12-23

Research Progress in Chronic Heart Failure-induced Sarcopenia

ZHANG Pei, LIU Jian

【Abstract】Sarcopenia is a common complication of chronic heart failure and one of the most important risk factors influencing prognosis of chronic heart failure patients. Research studies in recent years indicate that angiotensinⅡ, pro-inflammatory cytokines, myostatin, insulin-like growth factor-1, follistatin and testosterone play roles in the pathogenesis of sarcopenia induced by chronic heart failure. Moreover, physical exercise, angiotensin converting enzyme inhibitor and essential amino acid have therapeutic effects in the treatment of chronic heart failure-induced sarcopenia. The research progress of these fields was reviewed in this paper.

【Key words】Chronic heart failure;Sarcopenia;Research progress