迷走神經刺激與心力衰竭

王振　綜述　惠杰,2　審校

(1.蘇州大學醫學部，江蘇 蘇州215000； 2.蘇州大學附屬第一醫院心內科，江蘇 蘇州215000)

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迷走神經刺激與心力衰竭

王振1綜述惠杰1,2審校

(1.蘇州大學醫學部，江蘇 蘇州215000； 2.蘇州大學附屬第一醫院心內科，江蘇 蘇州215000)

【摘要】隨著心力衰竭發病機制研究的深入，發現迷走神經在心力衰竭的發生和進展中起著重要的作用。迷走神經活性降低是心力衰竭進展的重要因素，其可表現為靜息心率增快，心率變異性和心率減速力下降等多個方面，而增強迷走神經活性可通過減慢靜息心率，提高心率變異性，減少心肌炎癥，提高一氧化氮合成擴張心臟血管，從而扭轉或延緩心力衰竭的進程。目前臨床應用越來越廣泛，并取得了較好的治療效果，未來會逐步成為治療心力衰竭的常規方法之一。

【關鍵詞】迷走神經；迷走神經刺激；心力衰竭

心力衰竭(heart failure，HF)是當今世界最常見的心血管病之一[1]。目前，全世界HF患病率近2%，終末期HF患者數目達2 250萬，且仍以每年200萬的速度遞增。其嚴重威脅身體健康，影響生活質量。隨著對HF發病機制研究的深入，治療已不再局限于藥物。近年研究表明，迷走神經活性與HF的發生、發展密切相關，而刺激迷走神經可改善HF患者的預后。現對迷走神經活性與HF的關系，以及迷走神經刺激治療HF的最新進展進行綜述。

1迷走神經與HF的關系

迷走神經是第十對腦神經，是腦神經中最復雜的一組神經，含有感覺、運動和副交感神經纖維，迷走神經支配循環、消化和呼吸系統的絕大部分臟器。迷走神經對內臟微小的變化即可產生反應，故迷走神經受損可引起循環系統、消化系統和呼吸系統等相關功能障礙。

1.1迷走神經與循環系統

心臟受交感神經和迷走神經的雙重調控，前者使心臟活動增強，后者使心臟活動抑制。心臟迷走神經的節前纖維大部分位于疑核，少部分位于背核。這些神經元為膽堿能神經元，即其釋放的神經遞質為乙酰膽堿(ACh)，它所作用于心肌細胞膜上的受體是膽堿能M受體。ACh與心肌細胞膜上的M受體結合，引起心率減慢、心肌收縮能力減弱、房室傳導延緩，甚至可出現房室傳導阻滯等效應[2]。

1.2評價指標

1.2.1靜息心率

靜息心率又稱為安靜心率，可部分反映自主神經平衡。靜息心率與HF的發生、發展和死亡有著密切的聯系[3]，靜息心率的增加是心血管疾病的一個獨立危險因素。在HF早期已出現交感-腎上腺髓質系統的激活，其主要表現之一為心率加快[4]。許多研究證實：靜息心率>90次/min比靜息心率<60次/min的人群心血管病死率高2倍，靜息心率控制在55～60次/min，可改善患者的預后。

1.2.2心率變異率

心率變異率(heart rate variability，HRV)是一種量化標測，即通過測量連續正常RR間期變化的變異性來表現心率變化的程度。HRV反映的是心臟交感-副交感之間的平衡性，當交感神經和迷走神經間的張力失衡會引起正常心率波動規律的異常，從而導致HRV指標的異常。HRV主要由迷走神經調節，故HRV是反映迷走神經優勢的一項指標。HF患者由于心肌細胞的損壞，其受損心肌的電不穩定性增加，這種電不穩定性的差異可通過動態心電圖中的HRV的分析檢測。Ilaria等[5]的研究證實HRV是預測HF患者死亡和惡性心血管事件發生情況的一個重要指標。

1.2.3心率減速力

心率減速力(deceleration capacity of heart rate，DC)是近年來發現的評估迷走神經張力的一項新的無創心電檢測技術。DC檢測是通過24 h心率整體趨向性分析和減速能力的測定，定量評估受檢者迷走神經能力的高低[6-7]。迷走神經在心臟活動中扮演著“減速神經”的角色，迷走神經興奮性增加，心率變慢，DC增強，其本質是對心臟的保護性增強。當DC值>4.5 ms 時為低危猝死風險，迷走神經對心臟的保護能力較強，DC值2.5～4.5 ms時屬于猝死的中危值，迷走神經對心臟的保護能力降低，DC值<2.5 ms時提示患者的迷走神經活性過低，對心率調節的減速力顯著降低，對心臟的保護作用同時顯著下降，使患者成為猝死的高危人群[8-9]。所以，DC測定可篩選出HF高位猝死風險的患者并及早干預，預防惡性心血管事件的發生。

2迷走神經刺激治療HF

迷走神經刺激療法(vagus nerve stimulation，VNS)是指用一種可植入裝置刺激迷走神經的治療方法，最早用于治療藥物難治性癲癇。隨著研究的深入，迷走神經電刺激已顯示出可用于治療包括心臟病在內的多種疾病治療的前景。目前國外使用較多的VNS儀有兩種，一種是用于藥物難治性癲癇的放置神經控制輔助，另一種是用于動物實驗和臨床試驗來改善HF的Cardiofit系列VNS儀。

CardioFit系列VNS儀(CardioFit 5000)由電子脈沖發射器、神經刺激電極和心腔內雙極感知電極組成。該刺激電極置入迷走神經干處，通過皮下隧道與脈沖產生器相連，脈沖發射器通過雙極電極感知心腔內心電活動，并在R波后一定的延遲期內發放神經刺激信號，該設備可調節和改變刺激的頻率、強度以及刺激維持的時間等參數，是一種可逆的、體外無線程控的治療方法。目前已有相關證據表明：使用CardioFit系統刺激迷走神經治療有癥狀的HF患者，是一種恢復HF迷走神經活性的新方法，可有效降低惡性心血管事件，這項技術為治療HF患者指出了新的方向[10]。

2.1VNS治療HF的機制

2.1.1降低心率與改善心率變異率

靜息心率主要由迷走神經來調節，當迷走神經活性增強時，靜息心率降低，迷走神經對心臟的保護性增加，反之減弱。迷走神經發揮其“減速神經”作用主要作用于竇房結的M受體，其機制有以下三個方面：(1)通過間接激活乙酰膽堿敏感鉀通道減慢心率；(2)通過增加局部一氧化氮(NO)合成從而影響L型鈣離子通道減慢心率；(3)突觸前的N受體可抑制去甲腎上腺素的釋放，從而對心率產生影響[11]。在HF時，由于心排血量不能滿足機體代謝需要，交感神經活性增加，而迷走神經的張力下降，心率變異性降低[12]。

2.1.2VNS與炎癥

炎癥因子在心室重構及HF的發展過程中有著重要作用。HF患者由于心肌缺血激活補體和增加氧自由基的釋放，從而導致炎性因子浸潤心肌細胞，炎性因子的釋放會激活核轉錄因子(NF-κB)，活化的NF-κB進一步增加炎性因子的釋放，加重HF的發展。刺激迷走神經釋放ACh，ACh作用于細胞上的煙堿型受體的α7亞單位，抑制NF-κB的活性，從而抑制腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6等炎癥因子的產生[13]。因此，迷走神經活性增加可延緩HF發展的可能機制：通過心肌細胞及炎性細胞上的α7亞單位抑制心肌細胞炎癥因子的釋放，減少炎癥細胞的聚集，改善心臟內的炎癥狀態[14]。

2.1.3VNS與NO

血管舒張因子對血管張力有很強的調節能力，對多種血管床都有一定的影響，其主要作用是降壓、抑制血小板黏附、防止血栓形成及抑制氧自由基的釋放等。NO是血管舒張因子中重要的一員，在心臟中由一氧化氮合酶參與合成。在血流增加、心臟負荷加重和緩激肽的作用下，由血管內皮一氧化氮合酶(eNOS)生成NO，心血管系統的正常功能有賴于eNOS的保護作用，eNOS的脫耦聯可引起心肌細胞肥厚和纖維化，降低心肌收縮力。長期的VNS能明顯提高NO的合成，長期的隨訪可觀察到左室功能的改善，反之，減弱迷走神經的活性可減少NO的合成，從而加重HF的發展[15]。

2.1.4VNS與縫隙連接蛋白

縫隙連接蛋白是形成心室肌細胞間通訊和電耦聯的主要成分。成年哺乳類動物的心室中，只存在縫隙連接蛋白43(connexin 43，Cx43)，Cx43是心室工作肌細胞的主要連接蛋白，正常情況下，Cx43分布在心肌細胞端-端連接處，在HF過程中，Cx43多轉移至側-側連接，HF患者中Cx43的表達可下降50%左右[16]。在人類，HF患者Cx43減少導致心肌的傳導減慢，動作電位離散度增加，容易引起心律失常。Sabbah[17]的研究認為長期的VNS能夠顯著增加HF犬模型Cx43的表達。

2.2VNS治療HF的進程

大量研究證實，HF患者常伴迷走神經活性減弱，迷走神經減弱被認為是增加HF發生率及病死率的原因之一。通過刺激迷走神經，可增加迷走神經的張力，從而達到抑制心肌重構，減少炎性因子釋放的目的，能有效阻止惡性心血管事件的發生[18-19]。

2.2.1VNS治療HF的動物實驗

Li等[20]在對HF大鼠的模型試驗中發現，在接受6周的VNS治療后，治療組大鼠心室舒張末期壓力顯著降低[(17.15±5.9)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和(23.5±4.2) mm Hg，P<0.05]，而左室壓力上升速度顯著增加[(4 152±237)mm Hg/s和(2 987±192)mm Hg/s，P<0.05]，病死率從50%降到14%，反映了VNS可顯著改善HF大鼠的預后，有效延緩心室重塑。Zhang等對快速心室起搏誘導的HF犬給予長期頸部VNS后發現，與對照組相比，8周后實驗組左室舒張末內徑(平均60 mL與90 mL)和收縮末內徑(平均40 mL與60 mL)明顯降低，左室射血分數(LVEF)(36%與20%)明顯升高，心率變異性及壓力反射敏感性明顯改善，血漿去甲腎上腺素、C反應蛋白及血管緊張素Ⅱ水平明顯下降。Yu等[21]在HF犬模型試驗的結果證明：VNS可改善左室收縮功能，6個月后，VNS組較對照組有著較高的每搏量[(2.9±0.4) L/min與(2.3±0.3) L/min，P<0.05]，N末端腦利鈉肽(平均500 pg/mL與1 000 pg/mL)和C反應蛋白(平均15 mg/L與25 mg/L)顯著降低。因此，在動物試驗中，VNS治療可顯著改善HF動物的預后。

2.2.2VNS治療HF的臨床研究

比較系統的VNS治療HF的臨床研究是由Schwartz博士在2007年領導下完成的，其研究的入選標準為：缺血或非缺血性心肌病所致的器質性心臟病患者，經最優化藥物治療后仍有臨床癥狀并伴隨LVEF≤35%，紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，竇性心律，24 h平均心率60～110次/min。排除標準為患者有哮喘、慢性阻塞性肺病、胃腸出血、消化性潰瘍、胰島素依賴性糖尿病、青光眼等病史，顯著的房室傳導延遲(PR間期>240 ms)。所有入選患者均無心臟再同步化治療計劃，23例患者隨訪超過1年，2例死于隨訪的6～12個月，其中1例死于HF加重，另1例死于急性心肌梗死。1例接受了心臟移植，2例終止了VNS，但結果顯示：患者NYHA心功能分級、LVEF、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積和6分鐘步行距離仍顯著改善[22]。

ANTHEM-HF研究入選60例接受最佳藥物治療的HF伴LVEF降低的患者。其研究方法如下：60例患者被隨機分成兩組，分別在左側和右側植入Cyberonics VNS 裝置，裝置激活后，在10 周內把VNS 強度調節至低于心率變化、不良反應和患者感覺閾值的最大耐受電流。對迷走神經進行慢性間歇性刺激的頻率為10 Hz，微秒脈沖寬度為250 μs，平均刺激電流為2.0 mA，刺激周期為開14 s，關66 s。主要研究終點是6個月內的LVEF變化。結果顯示，在6個月內，LVEF從基線值32.4%顯著增至37.2%，6分鐘步行試驗平均提升56 m，77%的HF患者心功能改善[23]。Anand醫生認為在僅治療6個月的情況下，這一結果令人印象深刻，Singh醫生認為該研究觀察到的左側VNS與右側VNS具有可比性的結果是真正推動該領域前進的重要進步[24]。雖然NECTAR-HF結果顯示VNS治療6個月的HF患者與對照組相比，超聲心動圖的改變并無統計學差異，但患者的生活質量都明顯提高[25]，所以NECTAR-HF結果并不能否認VNS改善HF的作用。

Ferrari等[26]入選了32例心功能Ⅱ～Ⅳ級的HF患者，經過1年隨訪后，有3例患者死亡，在沒有發生不良事件的患者中，其心功能較接受VNS治療前有明顯改善：6分鐘步行試驗(471±111)m和(411±76)m，LVEF(29±8)%和(22±7)%。

Wang等[27]的實驗證明經皮電刺激耳迷走神經的分支可成為治療HF新的突破口，迷走神經耳支(ABVN)是唯一的分布在皮膚的外周迷走神經分支，ABVN的迷走神經纖維在顱底進入主迷走神經干。ABVN的感覺神經元與孤束核形成聯系，這個環節是調控心血管功能的關鍵，在接收到來自ABVN的刺激后，孤束核激活迷走神經背核來調控心血管功能。

2.3VNS治療HF的常見不良反應

VNS治療過程中最常出現的不良反應是輕度咳嗽，尤其在刺激初期更容易出現，其次還有神經刺激側下頜區疼痛、音調改變或發聲困難等。這些不良反應在治療后數分鐘至數小時內可緩解，多數在數天后消失。另外植入VNS刺激儀可能出現相關并發癥，如皮下水腫及出血等。

3總結與展望

HF是一種復雜的病理生理過程，迷走神經活性降低是其發病機制中重要的環節之一。對迷走神經在HF時改變的重新認識，為HF患者的治療帶來了重大的變革。雖然VNS可顯著改善HF患者的左室功能、延緩心室重構、改善患者預后已被大家所認可，但VNS刺激的可調參數，如電流振幅、脈沖寬度等應該在什么范圍使得HF患者最大獲利，我們無從得知，故仍需臨床試驗來解決相關問題。另外，如果能將VNS與心臟再同步化治療結合起來，將是HF非藥物治療的極大突破。

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Vagus Nerve Stimulation and Heart Failure

WANG Zhen1，HUI Jie1,2

(1.MedicalDepartmentofSoochowUniversity,Suzhou215000,Jiangsu,China; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215000,Jiangsu,China)

【Abstract】With the study of the pathogenesis of heart failure, it is found that the vagus nerve plays an important role in the development of heart failure.Vagus nerve activity is an important factor in heart failure, which can be expressed as resting heart rate, heart rate variability and heart rate reduction.Additionally enhanced vagal activity can improve heart rate variability by slowing down resting heart rate, reduce the heart rate variability, improve the synthesis of nitric oxide, and then reverse or delay the process of heart failure.Presently, clinical application is widely increasing and has achieved good results.It will gradually become one of the methods for treating heart failure in the future.

【Key words】Vagal;Vagus nerve stimulation;Heart failure

收稿日期：2015-11-19修回日期：2015-12-23

【中圖分類號】R541.6

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡介：王振(1992—)，在讀碩士，主要從事心律失常等研究。Email：w330148640@163.com通信作者：惠杰(1959—)，主任醫師，碩士，主要從事心律失常、冠心病等研究。Email：huijie92@163.com