繼發性甲狀旁腺功能亢進藥物治療的新進展

歐陽凌霞，姚許平

繼發性甲狀旁腺功能亢進藥物治療的新進展

歐陽凌霞，姚許平

繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是慢性腎臟病（CKD）患者常見的并發癥，可引起代謝性骨病、軟組織及血管鈣化，使心血管疾病的發病率和病死率增加。其機制復雜，低鈣、高磷血癥及活性維生素D缺乏是導致SHPT的重要因素，傳統藥物治療包括補鈣、傳統磷結合劑及活性維生素D的使用等，但這些手段并不能完全改善其癥狀，且可引起高鈣血癥、高磷血癥及鈣磷乘積升高等不良反應。近年來隨著對成纖維細胞生長因素23（FGF23）、鈣敏感受體（CaSR）及維生素D受體（VDR）等因素在SHPT發生發展中所發揮作用的深入研究，對SHPT的藥物治療有了新的進展。

1　新型的磷結合劑

高磷血癥是CKD患者SHPT的始動因素。高磷除了可以直接刺激甲狀旁腺細胞增生和甲狀旁腺激素（PTH）分泌外，還能通過增加PTHmRNA的穩定性、促進其信號傳導增加PTH的合成，同時持續的高血磷還會抑制腎臟1-羥化酶的活性，從而拮抗活性維生素D對PTH的抑制作用，因此控制高血磷達標十分重要。控制高磷血癥主要的方法有：控制飲食磷的攝入，透析方案的調整，磷結合劑的使用。傳統磷結合劑多為含鈣、含鋁或含鎂的復合物，可通過形成難溶性磷復合物減少腸道中的磷吸收，但臨床副作用較多，限制了其臨床應用；含鈣的磷結合劑碳酸鈣、醋酸鈣臨床最常用，但可引起高鈣血癥、鈣磷乘積升高，從而導致異位鈣化。近年來出現的非鈣非鋁磷結合劑則為更理想的磷結合劑，其克服了傳統磷結合劑的缺點，既能有效降磷，且不易導致高鈣血癥等副作用。

1.1司維拉姆為降脂藥，研究發現其有降低血磷的作用。研究顯示，接受司維拉姆治療的患者僅5%發生高血鈣。但該藥胃腸反應嚴重且價格昂貴，限制了臨床廣泛使用。2007年12月美國食品藥品管理局（FDA）批準碳酸司維拉姆用于臨床CKD的血磷控制。碳酸司維拉姆同樣不含鈣和鋁，不經胃腸道吸收，不會在體內蓄積，被作為替代鹽酸司維拉姆的新一代產品。研究顯示碳酸司維拉姆不僅能在血鈣保持穩定的情況下有效降磷、降低鈣磷乘積，還能降低血脂，且耐受性較好。Fan等研究表明，碳酸司維拉姆能有效降低血磷水平，且可升高血碳酸鹽水平從而改善CKD患者的酸堿平衡狀態。

1.2碳酸鑭是一種有效的非鈣非合成樹脂類磷結合劑，其通過鑭與磷結合形成不易被消化道吸收的鑭鹽，體內極少蓄積。與碳酸鈣相比，碳酸鑭能更有效地降低鈣磷乘積，更少發生高鈣血癥，且碳酸鑭治療的耐受性和安全性更好。Hutchison發現：碳酸鑭在降低磷和鈣磷乘積同時，未發生新的不良反應，從而進一步證實了藥物不僅療效確切，而且有很好的耐受性和安全性。

1.3考來替蘭是一種不能被胃腸道所吸收的陰離子交換樹脂，同時能降低血膽固醇水平。Eurihara研究證實，考來替蘭能降低患者血磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素和低密度脂蛋白水平。

1.4其他鐵離子可以結合磷，形成無法水解的磷鐵聚合物，還可以減少胃腸道對磷的吸收，一種新型的以鐵為基礎的磷結合劑的臨床作用最近也有報道。多核羥基氧化鐵在歐洲及美國進行了隨機對照研究發現，中等劑量多核羥基氧化鐵的效果及不良反應與司維拉姆相當，有望成為臨床降磷藥物的新選擇。SBR759是一種新型含鐵的磷結合劑，Block等研究證實了SBR759治療的有效性和安全性，對血清鐵沒有明顯的影響。Fermagate是一種含鐵和鎂的磷結合劑，目前尚未上市，對其二期臨床研究發現，其在降低血磷方面效果顯著，但有胃腸道不適、高鎂血癥等不良反應，該藥療效和不良反應與用藥劑量密切相關，因此最佳劑量需要更多的臨床試驗來決定。

2　活性維生素D及其類似物

活性維生素D或類似物通過作用于VDR，減少PTH的合成，達到治療效果，是目前治療SHPT的最常見用藥。其特點是能糾正SHPT，并能降低患者死亡率、改善患者預后，部分藥物可以改善CKD患者維生素D缺乏，但是可增加高鈣血癥及高磷血癥的風險。臨床常用的有骨化三醇［1，25（-OH）2D3］和阿法骨化醇［1（-OH）D3］，后者需經肝臟25-羥化酶作用轉化為骨化三醇起作用。骨化三醇可直接作用于甲狀旁腺的VDR，降低PTH基因轉錄，抑制PTH分泌，同時可作用于腸道促進小腸對鈣的吸收，血鈣的升高可反饋性抑制PTH分泌，但也常會使高鈣血癥及鈣磷乘積升高的危險性增加。維生素D類似物選擇性作用于甲狀旁腺VDR，抑制PTH分泌，增加腸道鈣吸收的作用弱，發生高鈣高磷血癥的風險相對較低。

2.1馬沙骨化醇為第一個應用于臨床的維生素D類似物，即22-氧雜骨化三醇，其保留了骨化三醇結構中的A環，能與VDR結合發揮作用，注射后能迅速被靶器官攝取，持久地抑制PTH的分泌，而對腸道作用短暫，不易發生高鈣血癥。與骨化三醇比較，馬沙骨化醇的選擇性增加主要歸因于它與血清維生素D結合蛋白的低親和力和其藥代動力學，藥物的循環半衰期很短，降低了它促進腸道吸收鈣的功能。馬沙骨化醇比骨化三醇較少出現血管鈣化，但血甲狀旁腺激素、鈣、磷及鈣磷乘積水平類似，鈣磷乘積增高及高鈣血癥的發生呈劑量依賴性。

2.2帕立骨化醇是美國FDA首個批準上市的維生素D類似物，與骨化三醇相比，能更快、更持久地抑制PTH，較少發生持續性高血鈣。多項研究顯示靜脈或口服帕立骨化醇治療均能較骨化三醇更有效地降低PTH，對鈣、磷及鈣磷乘積影響小，且該藥在降低主動脈鈣化、改善骨質方面的療效亦優于骨化三醇，減少患者病死率、住院頻率，并縮短住院時間。

2.3度骨化醇是FDA批準的第二個維生素D類似物，與阿法骨化醇的結構類似，亦需在體內激活后才具有活性。對給藥方式的研究發現，口服與靜脈注射對抑制PTH同樣有效，但靜脈注射更不易發生高血鈣和高血磷，所以對有高鈣、高磷傾向的患者最好選擇靜脈給藥方式。但與帕立骨化醇、骨化三醇的對照研究中并沒有發現度骨化醇的治療優勢。

2.4其他新藥氟骨三醇最近在日本上市，其臨床使用亦安全有效。目前，還有更多新型維生素D類似物如1，25（OH）2-16-ene-23-yne-D3、1（OH）-3-epi-D3等正在研究中，它們有望具有更強的選擇性，并早日應用于臨床。

3　CaSR激動劑

CaSR激動劑簡稱擬鈣劑，能增進甲狀旁腺CaSR對細胞外鈣的敏感度，通過磷脂酶C動員胞內儲存鈣及鈣離子通道開放增加胞外鈣內流兩種途徑使胞內鈣離子濃度升高，在血清鈣低于正常水平時也能使受體活化，進而抑制PTH的分泌，達到治療目的。大劑量時可使降鈣素上升，抑制甲狀旁腺組織增生，降低破骨細胞活性，有利于骨的重塑。擬鈣劑能有效的降低SHPT患者血漿iPTH水平而不提高血清鈣或磷的濃度，得到一些臨床研究證實。因此，在傳統治療方法無法控制iPTH在目標范圍且無低鈣血癥時，建議選用擬鈣劑治療。2004年第一個被FDA批準的CaSR激動劑鹽酸西那卡塞，用于透析患者SHPT的有效性及安全性已經在許多臨床對照試驗中得到證實，其不僅可顯著降低血PTH水平，而且可以降低血鈣、鈣磷乘積，顯示出比傳統治療的明顯優勢。鹽酸西那卡塞使用過程中可能發生的一過性低鈣血癥，可通過增加透析液鈣濃度或口服含鈣的磷結合劑和活性維生素 D來糾正。有研究發現，對于伴有嚴重心力衰竭的SHPT患者，鹽酸西那卡塞治療過程中由于高PTH狀態的快速改善，可能會造成心功能不穩定，這種情況需引起臨床注意。鹽酸西那卡塞還可能出現惡心、嘔吐、低血壓、腹瀉和頭痛等不良反應，為避免使用過量和副作用，推薦從小劑量開始，每4周逐漸加量直到PTH水平維持于150～300 pg/ml。對于該藥長期應用的療效、安全性仍有待進一步觀察。

4　其他藥物

4.1FGF23是骨源性的多肽激素，是維生素D的反調節因素，降低血磷水平、維持鈣磷乘積，以維持血磷和維生素D的平衡，保持血管平滑肌的正常分化，抑制血管硬化，改善骨鈣循環和血管鈣化。高磷血癥是CKD患者FGF23分泌的主要觸發因素，但在尿毒癥患者，PTH的分泌及甲狀旁腺細胞的增生對高水平的FGF23無反應，提示尿毒癥患者甲狀旁腺細胞對FGF23存在抵抗。研究發現，與正常的甲狀旁腺組織相比，尿毒癥患者增生的甲狀旁腺組織中 FGFR1和 klotho的表達是明顯降低的，提示klotho、FGFR1的表達下降，影響FGF23信號轉導通路的功能可能是甲狀旁腺功能亢進患者甲狀旁腺細胞對FGF23產生抵抗的主要因素。CKD患者合并SHPT時，FGF23非但不能直接抑制PTH的分泌，還可間接通過抑制腎臟1，25（OH）2D3合成，及隨后發生的低鈣血癥共同刺激PTH分泌，促進SHPT的發生發展。因此 FGF23-klotho-FGFR1在骨-腎-甲狀旁腺軸的調節中起到重要的作用，改善FGF23的抵抗可能是治療SHPT的新靶點，FGF23為靶向治療開辟新的道路。

4.2Tuberoinfundibular可能是PTH受體的拮抗劑，可拮抗 PTH對靶器官的作用等。目前這些藥物均正處于研究階段。

4.3煙酰胺可通過抑制腸道鈉磷轉運有效降低血磷水平。血液透析患者應用煙酰胺可使血磷、鈣磷乘積降低，而血高密度脂蛋白升高。

綜上所述，近年來SHPT的藥物治療取得了很大的進展，針對疾病病理生理的多個環節，目前已經開發了多種新藥，為疾病的有效控制提供了新手段，但藥物長期應用的安全性、有效性仍有待進一步臨床研究。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.003

R582+.1

C

1671-0800（2016）04-0425-03

2016-03-03

（本文編輯：孫海兒）

·臨床研究·

315100寧波，寧波市泌尿腎病醫院

姚許平，教授，主任醫師，碩士生導師，中華醫學會浙江省分會腎內科專業委員會常務委員，浙江省生物醫學工程學會腎臟病透析移植分會常務委員，浙江省醫學會泌尿外科分會、器官移植分會委員。Email：yxp83038888@sohu.com