華法林抗凝時不同的INR區間對預防血液透析患者長期導管栓塞的臨床觀察

范汪洋，陳潔，施翎，陳其軍，唐莉，呂敏，姜繼光

華法林抗凝時不同的INR區間對預防血液透析患者長期導管栓塞的臨床觀察

范汪洋，陳潔，施翎，陳其軍，唐莉，呂敏，姜繼光

目的探討使用華法林抗凝時，不同的國際標準化比值（INR）區間對保持血液透析患者長期導管通暢的療效和安全性。方法將血液透析留置長期透析導管的72例患者分為低INR組（24例），高INR組（25例），對照組（23例）。留置長期導管后第3天開始抗凝治療，低INR組和高INR組口服華法林，并調整劑量使INR分別維持在1.5～2.0和2.1～3.0，對照組口服阿司匹林片，觀察18個月。記錄每組導管的通暢率及出血相關的不良反應。結果低INR組、高INR組與對照組導管通暢率差異有統計學意義（＜0.05），高、低INR組間差異無統計學意義（＞0.05）；所有病例均無消化道大出血及腦出血等嚴重出血情況發生。結論推薦使用華法林預防血液透析長期導管血栓栓塞，并建議INR維持在1.5～2.0。

血液透析；長期導管；華法林；國際標準化比值；預防血栓

血液透析長期留置的中心靜脈導管（TCC）95%左右的導管功能喪失于血栓和纖維鞘形成［1］，華法林在心血管方面的抗凝療效已得到公認，但目前針對預防TCC血栓仍無統一的應用標準。華法林的抗凝效果與其使用劑量相關，使用后國際標準化比值（INR）越大抗凝效果越佳，同時出血風險也更高［2］。調整合適的INR值對于TCC維持性血液透析患者至關重要。本研究通過臨床觀察進一步探討不同的INR區間對預防血液透析患者長期導管栓塞的療效及安全性，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取寧波市泌尿腎病醫院2012年1月至2013年6月新置右頸內靜脈長期透析導管開始血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者72例，均排除：（1）年齡＜20歲或＞70歲；（2）凝血功能異常、血小板計數＜ 10×109/L；（3）有嚴重消化系潰瘍、消化道出血等；（4）伴肝功能損傷、肝硬化者；（5）存在大面積腦出血病史。采用隨機數字表法分為低INR（1.5～2.0）組24例，高INR（2.1～3.0）組25例和對照組23例。基礎疾病：糖尿病腎病23例，慢性腎炎41例，多囊腎5例，移植腎失功3例。低INR組男14例，女10例；年齡38～67歲，平均（57.32±4.89）歲。高INR男14例，女11例；年齡39～66歲，平均（57.53±4.77）歲。對照組男12例，女11例；年齡35～70歲，平均（58.71±6.63）歲。3組患者一般資料差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。

1.2導管留置及封管方法應用帶滌綸套的雙腔透析導管（美國KENDALL公司），長度為36 cm。置管在B超定位下均置于右頸內靜脈內，采用Seldinger技術撕脫型擴張導管置管法，術后胸部X線攝片均顯示導管尖端在第7至8胸椎水平，置管當日及每次透析結束后均用肝素液（5mg/ml）正壓封管，封管用液量導管紅藍端分別為1.4 ml和1.5ml。

1.3抗凝治療方法留置長期導管第3天檢測凝血功能后開始抗凝治療，華法林片起始劑量2.5 mg，后根據INR值調整華法林劑量。如所監測INR低于區間則華法林加量0.625 mg/d，高于區間則華法林減少0.625 mg/d，直至INR值達標。對照組口服阿司匹林片100 mg，1 次/d。尿激酶溶栓方法：當患者發生導管功能不良或導管栓塞時，予以尿激酶溶栓。具體方法：將尿激酶20萬U溶于40 ml0.9%氯化鈉注射液中，分別經導管動靜脈端以10ml/h速度微泵注射，1次/d。隨訪18個月。

1.4觀察指標治療組分別于用藥前、用藥后3、7、14、21、28 d復查凝血功能，INR值達標、穩定后每個月復查凝血功能、血常規，3個月復查1次生化指標。對照組每月復查血常規，3個月復查1次凝血功能和生化指標。記錄導管留置相關并發癥、血流量、導管栓塞發生日期和治療情況及結果。比較3組患者血液透析導管功能不良發生數及出血并發癥發生情況。導管功能不良的診斷標準：透析前動脈端和/或靜脈端回抽不暢或無法回抽；透析時平均血流量＜200 ml/min（包括反接時血流量達200 ml/min以上者）。以上兩種情況經尿激酶溶栓后≤5次，透析時再次出現導管功能不良則記為導管功能不良發生。血液透析導管功能不良發生率=透析導管功能不良發生例數/本組總例次×100%。

1.5終點事件 （1）主要終點：出現導管栓塞尿激酶溶栓5次后仍無法繼續使用；患者出現出血性并發癥，經對癥處理后效果不佳。（2）次要終點：導管相關性感染等其他原因而拔管，導管意外脫出，患者死亡。（3）研究終點：隨訪期滿。

1.6統計方法應用 SPSS 19.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較用 檢驗；計數資料比較采用2檢驗，＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1導管留置手術及導管使用情況患者均采用右頸內靜脈入路，置管成功率100%。術后攝胸片提示導管位置符合要求。INR組2例、對照組1例局部小血腫，隧道處無滲血血腫，均壓迫止血好轉。導管留置過程中無一例發生縱隔血腫、血氣胸及深靜脈撕裂等嚴重外科并發癥。72例導管首次使用血流量均≥250 ml/min。低INR組導管通暢率91.7%，高INR組導管通暢率92.0%，對照組通暢率65.2%，高、低INR組與對照組間差異有統計學意義（2=4.930，＜0.05），高、低INR組間差異無統計學意義（＞0.05）。

2.2并發癥低INR組并發糞隱血陽性1例，皮膚瘀斑2例；高INR組并發糞隱血陽性2例，皮膚瘀3例，牙齦出血1例；對照組并發糞隱血陽性1例和皮膚瘀斑2例。各并發癥均在制酸護胃、改善毛細血管壁通透性等對癥處理、及時調整華法林劑量后好轉。所有病例均無消化道大出血及腦出血等嚴重出血性疾病。

3　討論

功能良好、持久的血管通路是保證血液透析的重要前提，近年來TCC導管已廣泛應用于糖尿病、高血壓、肥胖及高齡等難以建立動靜脈內瘺的透析患者，而導管血栓和纖維鞘的形成是常見的并發癥之一，不但影響導管使用壽命及透析效果，且缺乏有效的治療手段，使用尿激酶封管或經導管緩慢注射尿激酶溶故栓遠期效果并不顯著［3］。臨床上常使用抗凝劑預防TCC血栓形成，本研究使用華法林抗凝，效果明顯優于阿司匹林片，且發出血相關風險相仿。

華法林抗凝效果的評估主要通過檢測INR判斷，歐美國家心房顫動患者將INR控制在2.0～3.0可以獲得最佳臨床收益［4］，但傳統歐美的華法林抗凝強度并不適用于亞洲人群，有報道稱與西方人比較，亞洲人華法令肝臟代謝酶存在較大差異，較高強度的抗凝治療會導致出血風險的增加［5］，因此針對亞洲人群INR范圍應適度降低。其次，透析患者使用華法林抗凝時更具出血風險，如Pilkey等［6］報道，29%的血液透析患者血清維生素K水平低或缺乏，且透析患者多數攝入蛋白不足，低白蛋白血癥可以導致華法林血漿結合蛋白水平降低，血漿中游離藥物濃度增加，以上兩者都可使華法林的抗凝作用相對增強，出血風險增加［7］。故對于血液透析患者來說，華法林的使用劑量應低于一般患者。在本研究中INR維持在1.5～2.0與2.1～3.0兩組導管通暢率差異無統計學意義，低INR組并發糞隱血陽性及牙齦出血例數更少，從而提示亞洲透析患者使用華法林抗凝，INR維持1.5～2.0可達到滿意的療效且相對安全性較高，更適用于透析患者長期導管預防血栓的抗凝治療。

［1］National Kidney Foundation.III.NKF-K/ DOQI Clinical Practice Guidelines for Vascular Access:update 2000［J］.Am J Kidney Dis，2001，37（Suppl 1）:S137-S181.

［2］岳林峰.抗凝藥物華法林的安全應用［J］.藥學與臨床研究，2009，5（5）:397-399.

［3］龍春姣，李遠明，孫永超，等.透析間期抗凝對血液透析長期留置導管生存壽命的影響［J］.中國血液凈化，2011，10（10）:535-537.

［4］Harry R，Giancarlo A，Russel D，et a1. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease.The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy［J］.Chest，2004，126（3）: 401-428.

［5］Horne BD，Lenzini PA，Wadelius M，et al. Pharmacogennetic warfarin dose refinements remain significantly influenced by genetic factors after one week of therapy［J］. Thromb Haemost，2011，107（2）:232-240.

［6］Pilkey RM，Morton AR，Boffa MB，et a1. Subclinical vitamin K deficiency in hemodialysis patients［J］.AmKidneyDi s，2007，49（3）:432.

［7］Zel weger M，Bouchard J，Raymond-Carrier S，et a1.Systemic Anticoagulation and Preventionof HemodialysisCatheterMalfunction［J］.ASA10 J，2005，5（2）:360-365.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.005

R459.5

A

1671-0800（2016）04-0431-02

2015-10-10

（本文編輯：孫海兒）

315100寧波，寧波市泌尿腎病醫院

施翎，Email:932485396@ qq.com