血管內皮細胞與動脈粥樣硬化的關系

周　濤綜述，范忠才審校（.安岳縣人民醫院心內科，四川資陽642350；2.四川醫科大學附屬醫院心內科，四川瀘州646000）

血管內皮細胞與動脈粥樣硬化的關系

周濤1綜述，范忠才2△審校
（1.安岳縣人民醫院心內科，四川資陽642350；2.四川醫科大學附屬醫院心內科，四川瀘州646000）

內皮細胞；動脈粥樣硬化；冠心病；綜述

目前冠心病、高血壓等慢性疾病在我國發病率逐年增加。而研究表明，冠心病、高血壓的發生與動脈粥樣硬化（AS）關系密切。AS是一種慢性炎癥性疾病，涉及相互作用的內皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞等相關細胞和因子。目前已知血管內皮細胞不僅是血液與血管壁之間的屏障，還可以分泌大量血管活性物質，而這些均與AS的發生密切相關。

1　血管內皮細胞及其作用

血管內皮細胞通常指襯于心、血管和淋巴管內表面的單層扁平上皮細胞。內皮細胞主要分泌的血管活性物質包括：一氧化氮、內皮素（ET）、由內皮細胞轉化血液中的血管緊張素Ⅰ而來的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、黏附因子、血管內皮生長因子（VEGF）、纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制劑等。這些物質的分泌使內皮細胞具有減少血管通透性、調節血管的收縮與舒張、抑制細胞的遷移與趨化等作用。

1.1一氧化氮、ET、AngⅡ近年的研究證明，內皮細胞舒血管因子和一氧化氮實際是同一種物質［1］，是最重要的舒血管因子，由內皮細胞的一氧化氮合酶（NOS）作用于L-精氨酸產生。NOS是機體內一氧化氮產生的關鍵酶，研究發現，當NOS功能障礙不能合成一氧化氮時，可以導致AS的發生［2］。在一項使用敲除載脂蛋白E基因小鼠為模型的實驗中也證實了減少NOS和一氧化氮的產生可引起血管內皮細胞功能障礙，從而導致小鼠AS的發生［3］。目前已知一氧化氮通過環磷酸鳥苷介導使內皮細胞Ca2+減少，從而調節血管的張力。血管壁一氧化氮還具有抑制血小板聚集、調節白細胞黏附、血管通透性、抑制炎癥因子的表達等作用，從而預防AS早期的發生。此外，一氧化氮還可抑制血管平滑肌細胞增生和遷移，在AS晚期起保護和防止進展的作用［4-5］。內皮細胞分泌的縮血管因子主要是ET和AngⅡ。ET是目前已知最強的血管收縮劑，主要有3種異構體，分別是：ET-1、ET-2、ET-3，由血管內皮細胞產生的是ET-1。ET-1與平滑肌細胞G蛋白偶聯受體ETA結合使細胞內Ca2+增加，導致平滑肌張力增加，ET-1還可以直接通過內皮血栓素A2的合成發揮血管收縮作用。ET-1已被證實在AS形成過程中的作用，其可引起全身血管尤其是阻力血管結構重塑和內皮功能障礙。而選擇性ETA和ETA/ ETB受體拮抗劑均能逆轉動物模型和人類受試者的內皮功能障礙［6］。一項前瞻性研究發現，ET-1血漿水平升高顯著增加AS的發生，超越了傳統的心血管危險因素，并且指出高水平ET-1是對未來心血管事件的獨立預測因子［7］。AngⅡ通過激活NF-κB和減少一氧化氮的產生，誘導氧化應激導致AS的產生。Ferrario等［8］通過構建AS動物模型證明，AngⅡ幾乎參與了AS的每一個階段，包括內皮細胞功能損害、脂質沉積、血管重塑、平滑肌細胞增殖等。而我國學者Zhang等［9］的研究首次證實了血管緊張素轉化酶-2表達可顯著減少實驗兔脂肪條紋的形成、血管內膜巨噬細胞的浸潤，減輕內皮細胞功能受損從而抑制AS的產生。而該作用的產生是通過下調AngⅡ-ROS-NF-κB信號通路，從而減少AngⅡ的產生來實現的。許多內源性激動劑刺激內皮細胞產生舒血管因子的同時，也刺激縮血管因子的產生。而維護血管內環境的穩定需要舒血管因子與縮血管因子的動態平衡。研究發現，當內皮細胞功能障礙時可打破血管內環境的穩態，引起血小板聚集、黏附因子表達增加、血管收縮、平滑肌細胞增生和遷移等導致AS的發生［10］。

1.2黏附因子目前認為，AS早期事件中涉及細胞表面變性、細胞增殖和細胞遷移。這個階段受到多種因素的調控，其中黏附因子的表達增加及參與起了重要作用。目前已知可被細胞因子誘導的3種黏附分子為血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和內皮白細胞黏附分子-1（ELAM-1）。內皮細胞在炎癥刺激時可引起黏附分子表達增加，從而促進細胞的黏附和跨內皮遷移的病理過程。研究證實，抑制黏附分子的表達可以起到預防AS和炎性反應的作用［11］。VCAM-1、ELAM-1誘導細胞活化，而ICAM-1在細胞活化后表達增加，目前認為三者均參與了AS的發生和發展。AS初期ELAM-1調節了白細胞趨邊滾動，VCAM-1、ICAM-1進一步促進病變的形成，在炎性表達區明顯增加，且可被高脂血癥和促炎性細胞因子上調，進一步強化了細胞黏附和游走，導致單核細胞滲出和進入內膜，通過清道夫作用變成泡沫細胞。美國一項18 225人參加的前瞻性研究證實高水平的VCAM-1和ICAM-1與冠心病的發生有關，且獨立于其他冠心病危險因素［12］。VCAM-1主要表達于血管內皮細胞，不僅在免疫應答中起重要作用，而且更重要的是其在炎癥中所發揮的作用。目前認為黏附因子在促進AS的產生中起主導作用。病變早期VCAM-1可以使內皮細胞和白細胞表面發生變性，促進黏附，在進展期則促進已進入病灶的單核細胞滾動活化從而促使斑塊的發展，同時影響斑塊的穩定性［13］。不僅如此，該研究還證實，VCAM-1可上調胰島素抵抗和高胰島素血癥的狀態，引起血管重塑，導致動脈管腔的閉塞。Park等［14］的研究表明，使用抗VCAM-1的單克隆抗體可明顯減少小鼠AS斑塊的形成和抑制炎癥細胞在斑塊中的積累。

1.3VEGFVEGF能直接作用于血管內皮細胞，是上調血管生成的重要因子。目前已知VEGF屬于VEGFPDGF超基因家族，由VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盤生長因子7個成員組成。VEGF-A是目前已知最強的血管生成因子，且是唯一對血管形成具有特異性的生長因子。Inoue等［15］研究首次發現，在AS早期斑塊形成處VEGF及其受體表達明顯增加，而正常動脈則無VEGF mRNA表達。Donners等［16］的研究證實解整合素金屬蛋白酶-10的高表達與斑塊進展和新血管形成相關，而解整合素金屬蛋白酶-10的表達由VEGF誘導。目前在動脈粥樣斑塊內發現的多種炎癥介質如IL-1、IL-6等細胞因子均能夠上調VEGF的表達。氧化型低密度脂蛋白也可上調巨噬細胞和內皮細胞中VEGF的表達，與AS的進展有關。也已證明，在AS斑塊中平滑肌細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和內皮細胞都具有VEGF的高表達。VEGF經血管內皮細胞生長因子受體-1調節單核/巨噬細胞的趨化作用，使其在斑塊部位進一步聚集，促進炎癥病變發展。此外，VEGF在誘導斑塊內微血管生成方面起關鍵作用，VEGF還可增加血管的通透性、促進促凝狀態，并可以誘導細胞黏附因子（如VCAM-1、ELAM-1）和多種炎癥介質（如IL-8）的表達。研究證實一種VEGF抑制劑（可溶性血管內皮生長因子受體-1）可抑制實驗兔動脈斑塊內新生血管生成和斑塊的進展［17］。Tsukahara等［18］的研究顯示，對過氧化物酶體增殖物激活受體γ活化的抑制使VEGF的表達減少，可減少AS與糖尿病的發生。

1.4纖維蛋白溶酶系統目前研究已經證實，血管內皮細胞不僅能合成尿激酶型纖溶酶原激活劑和組織型纖溶酶原激活劑，還能合成其抑制劑。血管內皮細胞具有纖溶酶原活化與抑制纖溶酶原活化的雙重作用。纖溶酶原激活物及其抑制劑之間動態平衡維持了血管內皮的光滑。高脂血癥、肥胖、糖尿病、吸煙等造成血管內皮功能失調，可引起纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的過度表達［19］。在組織損傷時，血漿PAI-1增加約10倍。PAI-1參與了AS的形成，是心血管疾病獨立危險因素之一［20］。Luttun等［21］動物實驗證實，PAI-1可通過影響內皮細胞再生、新內膜形成、血管平滑肌遷移和細胞外基質沉積等方面促進AS的形成。Wu等［22］利用損傷大鼠頸動脈模型證實玻璃體結合蛋白通過抑制PAI-1的過度表達可抑制AS的進展且不會促進血栓的形成。目前認為，PAI-1導致AS的機制主要與纖溶系統失衡、管壁纖維化、基質沉積有關。血漿中纖溶酶原激活物及其抑制劑的動態失衡，引起PAI-1增加可導致纖維蛋白清除減少，增多的纖維蛋白可吸引和刺激炎癥細胞和平滑肌細胞增殖。此外PAI-1的增加還可以導致血栓形成、影響細胞遷移、促進細胞外基質的積累、促進生長因子的表達。研究證實，早期斑塊中PAI-1在內膜平滑肌細胞核細胞外基質表達增加，進展期斑塊纖維帽平滑肌細胞中的PAI-1mRNA明顯增多［23］。Forood等［24］通過病例對照研究指出，冠心病患者血清PAI-1水平明顯高于健康人，且與血管閉塞程度和心肌梗死的風險呈正相關。可見PAI-1在AS的發生起了重要作用。而維持纖溶酶原激活物及其抑制劑動態平衡是防止AS發生的因素之一。

2　結　語

AS的發生機制涉及許多細胞因子的改變。而內皮細胞的損害是AS發生的關鍵環節，因此，維持內皮細胞的完整性、保護其正常的功能似乎對AS的防治找到了一條關鍵的道路。目前大量循證醫學證據已經證實，小劑量阿司匹林可顯著減少血栓素A2水平，而對血管內皮的前列腺素無明顯影響，從而起到抑制血小板聚集、減輕和穩定動脈粥樣斑塊、減少黏附因子的過度表達等作用。他汀類藥物具有抗氧化、減少血栓沉積、提高纖溶活性、抑制單核細胞的黏附、減少動脈壁泡沫細胞的形成、改善血管內皮細胞等功能，且獨立于通過降血脂帶來的效益。上述2種藥物已經成為心血管疾病一、二級預防的經典用藥。新近研究也表明，綠茶中的茶多酚通過促進內皮型一氧化氮合酶激活磷脂酰肌醇，從而刺激一氧化氮的產生，進而起到保護血管內皮細胞的作用［25］。因此，上述2種藥物受到心血管醫生的推薦。目前多種血管內皮保護劑（如注射用阿魏酸鈉等）已投入臨床使用。

總之，隨著更深入地對血管內皮細胞與AS之間關系的研究，必將對我國冠心病、高血壓等慢性疾病的預防和治療產生更深遠的影響。

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1009-5519（2016）05-0708-03

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（2016-01-02）