肝硬化患者營養不良研究現狀

張遷綜述，張大志審校

（重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶400010）

肝硬化患者營養不良研究現狀

張遷綜述，張大志△審校

（重慶醫科大學附屬第二醫院感染科，重慶400010）

營養不良；肝硬化；蛋白質類；能量代謝；評價方法；營養干預；綜述

肝臟長期接受一個或多個刺激作用，會出現慢性肝病，而慢性肝病不解除病因則會進展至肝硬化。肝臟作為最大的消化腺，在三大營養物質及維生素、礦物質等物質的合成代謝中起著舉足輕重的作用［1］。肝硬化患者普遍存在營養不良，且易以蛋白質-能量營養不良（protein energy malnutrition，PEM）為主［2］。目前營養不良越來越被重視，常用來作為判斷終末期肝病預后的重要影響因素［3］。通過選擇合適的方法，評價肝硬化患者營養不良狀態，并進行營養干預，可有效改善肝硬化代謝異常和營養狀態［4］。現對肝硬化患者營養不良的研究現狀作一綜述。

1　肝硬化營養不良原因及現狀

1.1肝硬化營養不良原因肝硬化患者營養不良發病機制是多方面的［5］，主要包含四大原因：（1）攝入及吸收不足，肝功能減退。可有不典型胃腸功能減退，如食欲減少、腹脹、消化不良，腹水使胃腸道水腫，食物耐受度下降。門脈高壓性胃病會導致營養物質吸收受損。終末期肝病因限蛋白飲食可直接導致攝入不足。此外，許多肝病患者往往合并膽囊功能下降、膽汁淤積等異常，可引起脂溶性維生素如維生素A、D、E、K吸收減少，甚至缺乏。（2）代謝障礙。肝臟參與物質代謝中心環節，肝功能下降對三大營養物質、微量元素、礦物質等營養素代謝均受影響。葡萄糖代謝異常，出現胰島素抵抗和肝源性糖尿病，進一步導致葡萄糖代謝異常。血清蛋白除免疫球蛋白G（IgG）均在肝臟中合成，肝硬化肝能功減退直接導致各種血清蛋白合成降低，如清蛋白、前清蛋白等。（3）高代謝狀態。國外有研究結果顯示，肝硬化患者靜息能量消耗約為健康人的1.3倍［6］，約34%的肝硬化患者存在高代謝狀態［7］，其機制為葡萄糖代謝下降，大量元素吸收受影響，當機體出現類似于饑餓狀態時會出現脂肪分解過度和貯存脂肪應用過度的反應，導致糖原分解過程向糖異生轉化，而糖異生為耗能過程，因此肝硬化靜息能量較健康人高。高代謝患者脂肪氧化率高，常出現體質量下降，攝入食物減少和能量消耗增加可導致能量不平衡，更易出現營養不良，提高其病死率。（4）醫源性因素。腹腔穿刺、利尿劑、透析、腹水濃縮回輸導致電解質等營養素丟失，清淡飲食易致蛋白、脂類攝入不足。口服、靜脈滴注多種藥物引起胃腸，肝、腎負擔加重，影響代謝。

1.2肝硬化營養不良現狀肝硬化患者營養不良主要存在形式為PEM［2］，約20%的代償期肝硬化患者及60%或及以上的肝硬化失代償期患者存在營養不良［8］。另外，有研究結果顯示，在肝硬化合并肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）患者中，甚至有81%肝硬化住院患者有營養不良的情況［9］，等待肝移植的患者甚至100%有不同程度的營養不良［7］。還有研究結果顯示，肝硬化患者中Child-Pugh A、B級營養不良發生率分別為46%、84%，而C級上升至95%［10］。國內學者研究顯示，在肝硬化死亡患者中出現了嚴重的清蛋白、前清蛋白、外周血淋巴細胞計數下降［11］。此外，國外有學者的研究也證實了營養不良可以指導預后［12］。

2　營養不良評價方法

2.1人體測量法歐洲腸外腸內營養學會（European Society of Parenteral and Eternal Nutrition，ESPEN）推薦人體測量法作為營養狀況評價的有效手段。直接測量指標包括5個項目：身高、體質量、三頭肌皮脂厚度（triceps skinfold thickness，TSF）、上臂圍（mid arm circumstance，MAC）、小腿圍（calf circumstance，CC）。TSF為非慣用手上臂肩峰到鷹嘴中點處的脂肪厚度，其理想值：男12.5mm，女16.5mm；MAC為非慣用手MAC，其理想值：男25.3 cm，女23.2 cm。需要計算的指標：（1）體質量指數（body mass index，BMI）=體質量（kg）/身高2（m2）；（2）理想體質量：根據Broca改良公式，身高大于165 cm的女性，理想體質量（kg）=［身高（cm）-100］×0.9（kg），其余身高理想體質量（kg）=身高（cm）-100（kg）；（3）上臂肌圍（arm muscle circumstance，AMC）=MAC-π×TSF（cm）；AMC為計算所得AMC/理想AMC，與TSF計算方法類似。評價營養不良的嚴重程度為（1）BMI：2013年我國衛生和計劃生育委員會制定行業標準，BMI參考值：正常值18.5～23.9 kg/m2，＜18.5 kg/m2為營養不良，24～28 kg/m2為超體質量，＞28 kg/m2為肥胖。（2）體質量占理想體質量百分比、TSF、AMC評價營養不良分為三度：10%～＜20%為輕度營養不良，20%～＜40%為中度營養不良，≥40%為重度營養不良。此法簡便、經濟，能大致反映脂肪儲存及瘦體組織群情況，但對于Child-Pugh C級患者易受腹水、水腫等因素影響，此法應用受限。

2.2人體成分分析人體成分分析包括：生物電阻抗法、雙能X射線吸收法、CT掃描、磁共振成像（MRI）掃描、中子活化分析法。人體成分分析排除了腹水、水腫的干擾檢測結果可靠。生物電阻抗因其操作簡便、無創而被廣泛應用，其檢測原理為根據電阻和微電流的阻抗直接測量人體成分。其余人體成分分析方法如CT、MRI需特定的技術，且價格昂貴，主要用于大規模的臨床研究中。

2.3血液檢查指標血液檢查指標不受主觀因素的影響，可及早發現營養素缺乏的類型及缺乏程度。最常用指標有前清蛋白、清蛋白和外周血淋巴細胞計數［13］。前清蛋白由肝臟合成，半衰期2～3 d，能迅速反映近期蛋白質攝入情況。清蛋白半衰期為15 d左右，一般作為反映慢性肝病營養缺乏指標，對于終末期肝癌患者易受靜脈補充清蛋白、肝腎綜合征影響。外周血淋巴細胞與營養不良有關，還可能與感染、應激、脾功能亢進等因素有關［14］。其余少用指標有轉鐵蛋白、視黃醇結合蛋白、甲狀腺結合蛋白、胰島素樣生長因子等，這些物質均由肝臟合成。總之，單獨一個指標評價營養不良有其局限性，還應繼續探索。

2.4營養風險與篩查工具2002年ESPEN提出“營養風險”概念，指現存的或潛在的與營養因素有關的導致患者出現不利臨床結局的風險。其不僅有發生營養不良的風險，且重要特征為營養風險與臨床結局密切相關。

2.4.1主觀全面評估工具（subjective global assessment，SGA）由Detsky等［15］于1987年提出，由評估者在未知患者血液生物化學檢查及人體測量的情況下根據患者主觀癥狀及客觀查體進行的評價，廣泛應用于臨床。SGA主要包括6個指標：體質量改變、飲食變化、消化道癥狀、日常功能異常、疾病應激、體格檢查（皮下脂肪、肌肉消耗、踝部水腫）。國內有學者指出，SGA評價營養不良根據嚴重程度可分為三級：A級營養良好，B級輕、中度營養不良，C級重度營養不良［16］。此法簡便、易推廣，且多個研究證實與其余指標相關性好，可以作為反映營養狀況的綜合指標，被ESPEN推薦作為評價肝病患者的綜合營養指標，指導營養干預［17-19］。少數學者對此法持否定觀點。日本學者報道，該方案會低估肝病營養不良，其原因為肝病營養不良發展緩慢，且合成代謝下降，但在SGA中沒有關于肝臟代謝能力的指標［16］。倫敦皇家自由醫院于2006年提出了改良SGA（royal free hospitalglobalassessment，RFH-GA），加入了BMI、AMC、進食情況3個指標，RFH-GA引入客觀指標，但仍需要大樣本臨床研究來證實其有效性。

2.4.2營養風險篩查（nutrition risk screening 2002，NRS2002）NRS2002是Kondrop于2002年在128個隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的基礎上建立的客觀評價量表，包括4個方面：（1）原發病對營養影響程度；（2）近3個月體質量變化；（3）近1周食量變化；（4）BMI。年齡作為營養風險因素之一，＞70歲判定風險增加1分。后3項為營養受損情況，評分分為疾病嚴重程度和營養受損情況，分值為正常（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分），總評分=年齡評分+疾病嚴重程度評分+營養受損評分，總分大于或等于3分存在營養風險。已有多項臨床研究證實其有效性［20-21］，且與SGA風險篩查量表結果一致性高［22-23］。

3　肝硬化患者營養干預現狀

3.1能量及營養素營養干預的目的在于提供足夠的蛋白質-能量，糾正營養缺乏［24］。健康人能量推薦30kcal/（kg·d），肝硬化患者靜息能量消耗為健康人的1.3倍［6］，因此在營養干預時，肝硬化患者能量需要比健康人大。肝硬化為負氮平衡，推薦高蛋白、高能量飲食。因肝硬化發生多種物質代謝障礙，因此在進行營養干預時需加入維生素、微量元素［4］，并推薦加入益生菌、益生元。2006年ESPEN指南建議：肝硬化患者能量攝入35～40 kcal/（kg·d），能量以葡萄糖為主，占非蛋白能量的50%～60%，脂肪乳占40%～50%，推薦蛋白質攝入1.2～1.5 g/（kg·d）［12］。

3.2營養支持方法

3.2.1腸內營養（eternal nutrition，EN）門脈系統提供肝臟70%的血供。EN能提高腸黏膜免疫屏障功能，防止腸道菌群移位，提高門脈血中營養因子水平，對維護肝功能穩定有重要作用，臨床優先選用EN。EN包括口服、鼻胃管、空回腸造瘺等。國外有學者指出，口服制劑在失代償期肝硬化患者管理中占據重要地位［17］。口服制劑適用于能正常進食的肝硬化患者，補充原則為根據營養不良及日常活動需要量添加。美國腸內腸外營養學會［18］（ASPEN）及ESPEN均推薦改變攝入模式［12］，即少吃多餐，每天4～6餐，并提出睡前加餐（lateeveningsnack，LES）概念。LES指每天進食總量不變，將一部分食物改為睡前進食。國內學者研究發現，LES對于Child-Pugh A、B級患者能夠降低蛋白質和脂肪的氧化分解，提高糖的氧化率［19］。有國內學者研究結果顯示，復合營養制劑有助于改善肝硬化患者營養狀態及減少其并發癥［25］。

3.2.2腸外營養（parenteral nutrition，PN）肝硬化患者存在較重的消化道癥狀、部分HE、門靜脈支架術后等情況影響進食時，需實施PN以促進合成代謝。有研究結果顯示，在行門靜脈支架術后患者其PN比EN效果更佳，EN可能會加重高血氨癥［26］。預計小于14 d的PN優先考慮外周靜脈滴注，預計需長期PN的患者需建立中心靜置管。PN常見并發癥為靜脈炎、膽囊炎、菌血癥，長期PN可能導致腸黏膜萎縮，減少腸道血流及腸激素分泌，腸黏膜屏障功能下降，出現菌群移位。根據患者病情，可逐漸開放口服飲食，采用EN聯合PN，再逐步向完全EN的營養支持方案過度。

3.2.3肝硬化伴HE營養干預肝硬化伴HE的營養干預，遵循國際肝性腦病和氮質代謝學會（ISHEN）共識［27］。該共識推薦肝硬化伴HE患者能量攝入30～40 kcal/（kg·d），蛋白質攝入在1.2～1.5 kg/（kg·d），纖維素在25～45 g/L，并推薦飲食中添加維生素、礦物質。傳統觀念認為應限制蛋白飲食，以降低血氨濃度和產氨量，這一策略已被證明會增加蛋白質水解，尤其是肌肉組織水解［7，28］。有研究表明，加入支鏈氨基酸（branched chain amino acids，BCAAs）的肝硬化患者飲食可有更好的清蛋白水平和肝功能的穩定，減少HE等急性并發癥的發生及降低肝癌發病率［29］。持續型或發作型的HE患者所需蛋白質應更多地從植物、奶制品蛋白質中攝取，植物蛋白質富含BCAAs。有學者研究結果表明，富含BCAAs的LES能降低脂肪、蛋白氧化率，從而改善預后［30］。此外，口服乳果糖可降低腸道pH值，減少氨的吸收，緩解HE。乳果糖從2個方面減少氨的吸收，即在腸道被細菌分解后產生酸性環境有助于減少氨的吸收，以及潤腸通便減少氨的吸收。有研究結果表明，乳果糖在預防肝硬化患者HE中有明顯效果［31］。

4　小結與展望

肝硬化患者各個時期均可能發生營養不良，營養不良發生率為60%～100%，其形式主要是PEM。營養不良與疾病預后密切相關。通過選擇合適的、有效的評價方法判斷營養不良狀態，并給予營養干預，將會極大地改善肝硬化患者預后。但目前仍無營養評價及干預措施的“金標準”，還有待于進一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.020

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（2016-03-21

2016-04-26）