兒童偏頭痛的治療進展

張旭綜述，黃志審校

（重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶，400014）

兒童偏頭痛的治療進展

張旭綜述，黃志△審校

（重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶，400014）

偏頭痛；先兆偏頭痛；兒童；行為療法；投藥，口服；綜述

頭痛是兒科常見疾病之一，而偏頭痛（migraine）是其最常見的原因。據統計，大約有4%的兒童患偏頭痛，其嚴重影響著患兒的身心健康，正確的治療對于患兒本身、家庭、學校及社會有重要意義。近年來，隨著生化、腦功能影像學、遺傳分子學、藥理學等的發展，偏頭痛的機制有了深入研究。本文綜述了近年來研究較多的致病機制，以及兒童偏頭痛的治療措施及發展方向。

1　偏頭痛概述

偏頭痛是一種反復發作性的頭痛性疾病，多為偏側、搏動樣疼痛，一般持續4～72 h，可伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲或對特殊氣味敏感等，約1/3的患者在頭痛發生前或同時可伴先兆癥狀，多為短暫的局灶性神經系統癥狀，如感覺異常、語言障礙等，休息后癥狀多可緩解［1］。

偏頭痛是神經系統一種慢性、非癇性的發作性疾病，其發病率因年齡、性別及人種不同而有所差異。偏頭痛可發生于任何年齡，多在青春期首發，青春期前的兒童發病也不少見，男性略高于女性（男性約為3.90%，女性約為3.60%，平均為3.76%），青春期后其發病率明顯增高，約40歲達到高峰，女性發病率高于男性（女性為13.1%～18.3%，男性為3.3%～6.1%，平均為17.0%）［2-3］；亞洲國家報道偏頭痛發病率較西方高，白種人較黑種人更易患病［3］。兒童型偏頭痛常有家族史，癥狀較成人不典型，多以雙側頭部（顳、頂葉）發作為主、持續時間較短（很少超過1 h），部分以特殊的周期綜合征為首發癥狀，包括良性兒童陣發性眩暈、腹痛型偏頭痛、周期性嘔吐，其胃腸道癥狀較成年人明顯，而先兆癥狀較成年人少見。

2　偏頭痛發病機制

偏頭痛的發病機制至今仍不完全清楚，可能與遺傳因素、神經-血管因素、腦電活動、血管活性物質、神經遞質、內分泌等相關，也有可能是多種因素共同作用所致。目前關于偏頭痛的發病機制主要涉及以下幾個方面。

2.1三叉神經血管反射（the trigeminovascularsystem）學說該學說認為，偏頭痛是由于疼痛的神經傳導通路［由5-羥色胺受體（5-HTR）調節］功能異常及相關內源性鎮痛系統功能缺陷所致。由于內、外相關因素刺激顱內疼痛敏感組織（顱內血管、硬腦膜等），導致其上的三叉神經末梢發生無菌性炎癥，引起血管擴張、肥大細胞脫顆粒、釋放組胺，產生疼痛，經過傳入神經傳入皮質。另一方面，內源性鎮痛調節系統（源至中腦導水管周圍灰質）通過5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經遞質調節三叉神經的疼痛傳導通路，從而達到鎮痛作用，如果該系統功能發生異常，將導致偏頭痛發作［4］。

2.2皮質擴散抑制（cortical spreading depression，CSD）假說Le?o［5］提出在偏頭痛發作期，腦內產生抑制性電活動并持續擴散，該電活動與偏頭痛的局灶性血流異常相關，且與偏頭痛先兆相似。大多數學者認為其與偏頭痛先兆相關，相關功能磁共振成像結果也支持該觀點［6-7］，但CSD的具體觸發機制等尚不清楚。

2.3血管活性物質學說

2.3.15-HT5-HT是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑，在偏頭痛的發作過程中起到非常重要的作用。一方面，5-HT作為中樞性神經遞質，通過調節鈣離子等引起無菌性炎癥，從而使內源性鎮痛系統功能異常發揮致病作用；另一方面，5-HT儲存在血小板中，通過直接釋放作用于顱內血管從而發揮作用。

2.3.2降鈣素基因相關肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP）CGRP是目前已知的最強擴血管物質，幾乎存在于所有的血管神經纖維內，其分布與血管緊密聯系，對所有的血管均有明顯的舒張作用，因此其在疼痛感覺和調控中發揮著重要作用。Cady等［8］發現，CGRP可以促進三叉神經元與神經膠質細胞在中樞和外周的敏感性。由于CGRP和偏頭痛之間的相關性且其作用于特異性受體，舒張作用不依賴于血管內皮的存在，也不受α、β受體和5-HTR阻斷劑的影響，為針對CGRP及其相關受體拮抗的偏頭痛治療提供了理論基礎。

2.4遺傳因素60%～80%的偏頭痛患者有家族史，尤其對于兒童型偏頭痛患兒，家族史更明顯，但由于偏頭痛具有異質性，其具體遺傳學機制不明確，除已報道的家族性偏癱性偏頭痛為單基因遺傳病外，其他也涉及相關炎癥因子、血管活性物質等致病基因的發現［9］。

2.5大腦微結構的改變功能神經影像學提示，在偏頭痛尤其是慢性偏頭痛的發病過程中，伴隨著腦網絡、結構及化學物質的變化，這為偏頭痛的經顱磁刺激治療（transcranial magnetic stimulation，TSM）、認知行為治療提供了理論依據［10-11］。

2.6其他包括核因子κB（NF-κB）及炎癥因子、細胞癌基因fos（cellular oncogene fos，c-fos）、NO假說、低鎂假說和線粒體功能異常假說。從偏頭痛先兆期至頭痛期，不同時期伴隨癥狀各異，同一時期癥狀多樣，其發病過程可能涉及多個神經通路，機制復雜。近年來，隨著生化、腦功能影像學、遺傳分子學、藥理學等的發展，人們對于偏頭痛的病因及致病機制有了深入研究，發現了CSD、CGRP及其受體拮抗劑、大腦微結構的改變等，這些假說的提出為偏頭痛發病機制研究提供了新的理論和治療的干預環節［12］。

3　偏頭痛治療

3.1非藥物治療（1）認知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT），即心理療法，其主要著眼點放在患者不合理的認知問題上，通過改變患者對已、對人或對事的看法與態度來改變其心理問題。一項隨機試驗結果顯示，CBT聯合藥物治療能明顯改善兒童慢性偏頭痛的病程及功能損害［13］。（2）建立良好的行為習慣（healthy habits）包括糾正生活方式、調整壓力策略等。健康的生活方式包括很多，而做到充分的睡眠、良好的飲食習慣及適當的補充水分即可明顯改善偏頭痛的癥狀。具體包括：①飲食規律，避免少餐，有時低血糖可誘發頭痛；多吃深綠色蔬菜、谷物、瘦肉（包括動物肝臟）、魚；多喝水，盡量避免進食臘肉、肉干、熱狗、酸奶等加工或發酵食品及咖啡、茶、高能量飲料、巧克力、酒、糖精等。②適當的有氧鍛煉，每周至少3次，每次大于30 min。③適當調整家庭、學校、社會壓力，必要時可請心理科醫生協助。④做好頭痛日記。⑤避免藥物濫用［14］。對于兒童來說，家庭、學校、社會的協同管理有助于縮短病程。（3）TSM包括單脈沖經顱磁刺激（single-pulsetranscranial magnetic stimulation，sTMS）和重復經顱磁刺激（repetitivetranscranial magnetic stimulation，rTMS）。對于兒童急、慢性偏頭痛都有一定效果，sTMS可抑制CSD，對于先兆治療效果理想，rTMS可改善腦的閾值及神經遞質的興奮性，亦可用于偏頭痛的預防［11，15］。（4）另外，針灸、外科治療等方法有一定療效。

3.2藥物治療

3.2.1偏頭痛急性發作期治療有效的治療關鍵在于早期識別及正確的診斷，并且根據病情選擇適當的藥物、劑型及給藥方式。治療偏頭痛急性發作期藥物分為非特異性治療藥物和特異性治療藥物2種。

3.2.1.1非特異性治療藥物（1）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。該類藥物通過抑制環氧化酶-2（COX-2）的活性，阻礙前列腺素合成，從而發揮其抗感染、鎮痛的作用，應用較廣，但仍有一定的局限性，主要原因：①接近40%的患者應用后療效欠佳或完全無效；②其胃腸道、過敏等不良反應較大，尤其是阿司匹林，可導致活動性出血，且哮喘、妊娠期等患者禁用；③對于某些發作頻繁的患者，過多使用該類藥物可能提高患者患藥物濫用性/過度應用性頭痛的概率。因此，該類藥物推薦適用于輕、中度偏頭痛的發作，既往使用有效的重度偏頭痛發作也可作為首選。在兒童型偏頭痛急性發作期，布洛芬及對乙酰氨基酚常作為一線用藥，而奈普生一般不推薦使用，但對于頭痛持續時間較長的患兒可以試用。非甾體藥物劑量應根據患者體質量個體化選擇（對乙酰氨基酚每次10～15 mg/kg，阿司匹林每次10～15 mg/kg，布洛芬每次5～10 mg/kg）。（2）鎮靜、鎮痛類藥物：苯巴比妥類、苯二氮卓類等鎮靜藥物有一定的鎮靜、催眠作用，從而發揮其抗偏頭痛作用，此類藥物有一定成癮性，一般不推薦使用。嗎啡、阿片類鎮痛藥具有強大的鎮痛效果，但該類藥物具有較強成癮性，僅用于重度且常規藥物療效欠佳的偏頭痛患者。（3）其他藥物：多潘立酮、甲氧氯普安（胃復安）等止吐、促進胃動力藥物能減輕偏頭痛的胃腸道癥狀，有利于其他藥物的吸收和頭痛的治療。甲氧氯普安為多巴胺D2受體拮抗劑，具有強大鎮吐作用，同時為5-HT4激動劑，單用也可以緩解頭痛。另外，如果胃腸道癥狀較重，選擇靜脈、直腸等多途徑給藥更佳。

3.2.1.2特異性治療藥物（1）5-HTR激動劑類藥物，主要包括曲坦類（triptans）、麥角胺類（ergotamine）及雙氫麥角堿類（dihydroergotamine）藥物，該類藥物為5-HTR激動劑，其通過作用于神經系統（中樞及周圍神經系統）多個部位的受體（5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F），從而發揮其抗偏頭痛作用，包括收縮血管，抑制血管周圍感覺神經末梢釋放CGRP，抑制各個腦區的神經傳導等。①曲坦類藥物。一項關于曲坦類藥物治療的meta分析顯示，曲坦類藥物對于急性期偏頭痛的緩解效果明顯優于麥角胺、非甾體等藥物，且與非甾體藥物聯合治療效果更好，不良反應更少［16］。包括利扎曲坦、舒馬曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦等藥物在成年人中多作為A級推薦，但在兒童型偏頭痛患兒中，可能由于非藥物治療效果較成年人明顯，故推薦級別較成年人低。目前PDA僅推薦利扎曲坦（6～17歲）、阿莫曲坦（12～17歲）、舒馬曲坦聯合奈普生（12～17歲）用于兒童，先兆期可予以口服、噴鼻等，2 h后可重復用藥，兒童一般不推薦靜脈用藥［14］。②麥角胺類/雙氫麥角堿類藥物。麥角胺類藥物也屬5-HTR激動劑，且具有收縮血管的直接作用，具有半衰期長、復發率低等優勢，適用于發作持續時間長的患者，但其具有不良反應較多，且容易導致藥物濫用性頭痛等缺點，故不常規使用，兒童應用也較少，只有當曲坦類藥物不適用時，可酌情考慮使用。（2）CGRP受體拮抗劑：CGRP表達于支配所有腦部大血管及感受痛覺的腦膜血管的三叉神經節細胞，是腦循環中最強有力的血管舒張肽。該類藥物通過將擴張的腦動脈恢復而減輕偏頭痛癥狀，且該過程沒有過度收縮血管的作用，其不良反應較少，耐受性好。TEV-48125等藥物臨床試驗提示，其隨機、雙盲、對照試驗結果顯示，CGRP在偏頭痛的急性發作期及預防用藥方面的作用均明顯高于對照組［17］。更多的該類藥物正在研發之中，包括針對CGRP及其受體的抗體，前期臨床試驗提示療效肯定，不良反應少，是未來研究抗偏頭痛藥物的新方向［18］。

3.3預防性治療當偏頭痛的發作嚴重影響日常生活或發作較頻繁時（一般每周大于或等于1次）需要進行預防性治療。其目的主要是減緩發作頻率及程度、減輕或消除神經功能損害。預防性治療藥物包括以下幾種。

3.3.1鈣離子通道拮抗劑該類藥物具有對腦血管作用的可選擇性，不影響正常細胞的鈣平衡，能阻斷平滑肌的動作電位，延緩鈣內流，導致血管擴張，可緩解偏頭痛發作初期腦血管收縮所引起的一系列頭部癥狀。氟桂利嗪口服劑量為5 mg/d。氟桂利嗪藥物較適用于兒童型偏頭痛的預防治療，且預防效果肯定。尼莫地平屬該類藥物中臨床最為常用藥物，且引起嗜睡的不良反應較氟桂利嗪輕，口服劑量為3 mg/（kg·d）［19］。

3.3.2腎上腺素能受體阻滯劑該類藥物在預防性偏頭痛治療中的有效率較高。該類藥物中普萘洛爾作為預防兒童型偏頭痛的一線用藥，可明顯緩解偏頭痛的發作頻率，其劑量為1～2 mg/（kg·d）。β受體阻滯劑發生的一些不良反應通常包括運動量減低、體位性低血壓、情感障礙等［19］。

3.3.3抗癲癇藥物近年來，隨著大腦皮層高敏感性機制和γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸鹽失衡機制在偏頭痛發病學說中的提出，使得托吡酯逐漸成為兒童及成年人偏頭痛防治的一線用藥［17，19］。尤其對于腦電圖異常或與癲癇共患病時，托吡酯為首選藥物，其服用劑量為3～8 mg/（kg·d），對偏頭痛的長期預防有很好效果［20］。臨床應用中應根據患者癥狀逐步添加劑量，以制訂個體化方案，提高患者耐受性。應用過程中需定期監測患者血常規、肝腎功能等。食品藥品監督管理局僅推薦托吡酯及丙戊酸用于偏頭痛的預防性治療，兒童則僅限于托吡酯［14］，但對托吡酯敏感性欠佳或不能耐受其不良反應者，也可以考慮使用丙戊酸來預防兒童型偏頭痛發作。

3.3.4三環抗抑郁藥該類藥物主要通過抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取發揮作用，其對于5-HT再攝取作用更強，代表藥物為阿米替林，其預防作用有限，但對于合并有緊張型頭痛或抑郁狀態的患者推薦使用，其劑量為10～30 mg/d。治療初期可能出現抗膽堿能反應，如多汗、口干、視物模糊、排尿困難、便秘等。中樞神經系統不良反應可出現嗜睡、震顫、眩暈，以及體位性低血壓。偶見癲癇發作、骨髓抑制及中毒性肝損害等，其不良反應明顯，因此不能長期服用。小樣本試驗提示非莫西汀、氟西汀可能也有效［19］。

3.3.5抗組胺藥早期認為抗組胺藥有一定的血管舒張效應，而應用于偏頭痛治療的近年來研究表明，組胺可作為中樞性神經遞質，在偏頭痛發作初期可能扮有重要角色，具體作用機制尚不明確。常用的為賽庚啶，其劑量為0.2～0.4mg/（kg·d），對于偏頭痛的預防治療有一定作用，但證據不足［21］。

3.3.6其他其他藥物包括NSAIDs、大劑量核黃素、輔酶Q10、鎂劑、肉毒毒素A局部注射、NO等，部分藥物顯示有效，結果不一，需進一步證實。中藥被廣泛應用，但尚需更多的循證醫學證據。

預防性藥物注意事項：當合并有焦慮、過敏、癲癇等偏頭痛時，患者需根據個體化選擇對應藥物。一般來說，預防性用藥4～6周即可達到預期效果，若療效欠佳可及時調整治療方案；若單藥控制效果尚可，一般不予以聯合用藥。但由于偏頭痛發病機制較復雜，往往是多種因素所致，單藥預防往往效果欠佳，建議2～3種作用機制互補的藥物聯合應用效果更好。如果預防用藥效果好，需繼續用藥3～6個月以鞏固治療。對于兒童型偏頭痛，特別是年齡小患兒，用藥較局限，非藥物治療方案尤為重要［14］。

4　預后

偏頭痛雖缺乏有效的根治手段，在兒童期經過治療后癥狀大多明顯改善，部分發展為慢性偏頭痛，甚至延續至成年，偏頭痛患病率在35～45歲達到高峰，以后便逐漸下降，即偏頭痛發作總體呈自發緩解趨勢，甚至部分患者無發作。但慢性偏頭痛的總體病程更長，中年后自行緩解率低。社會經濟地位低、教育程度低等可作為不良預后的危險因素［22］。偏頭痛發作頻率、程度、性別、共患病（如癲癇、腦卒中、肥胖、情感障礙等）、家族史、用藥史、治療情況、不良生活習慣等與預后均密切相關［23］。

5　小結及展望

偏頭痛的發病機制復雜，近十幾年來其研究較多，進展較快，但其病因、發病機制仍不完全清楚，故至今還沒有確切的治療方法。目前在治療上涉及許多棘手的問題，臨床上藥物種類繁多，很多用藥缺乏更多的循證醫學證據，需根據患者頭痛程度等個體差異予以針對性治療。對偏頭痛的具體病因、發病機制及防治措施，還需進行進一步的研究。近年來，偏頭痛發作中CGRP的確切作用機制等為研發新的偏頭痛治療藥物開辟了新的途徑，非藥物治療也有了進一步發展。相信隨著研究的不斷深入，人們最終將會揭示出偏頭痛發病的具體機制，從而為偏頭痛的有效治療提供依據。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.022

A

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（2016-04-06）