藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展

范亞紅綜述，劉興德審校

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng)550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽(yáng)550004）

藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展

范亞紅1綜述，劉興德2△審校

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng)550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽(yáng)550004）

藥物洗脫支架；縮窄，病理性；血管疾病；冠狀動(dòng)脈介入治療；支架內(nèi)再狹窄；發(fā)病機(jī)制；綜述

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.025

A

1009-5519（2016）18-2856-03

近年來(lái)，冠心病已成為危害人類(lèi)生命健康的首要病因之一。隨著科技的發(fā)展與醫(yī)療水平的提高，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）成為冠心病的主要治療手段之一，為冠心病患者帶來(lái)了希望。然而支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）卻成為影響冠心病遠(yuǎn)期療效的重要因素。從單純球囊擴(kuò)張術(shù)到冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)，從金屬裸支架（bare-metalstent，BMS）到藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的誕生，ISR的發(fā)生率明顯降低［1］。DES雖在一定程度上減少了ISR的發(fā)生，但隨著DES在復(fù)雜病變和高?；颊咧械膹V泛應(yīng)用，DES-ISR仍然是影響預(yù)后不可忽視的問(wèn)題，已成為介入治療中一項(xiàng)新的挑戰(zhàn)。本文主要就DES-ISR的發(fā)病機(jī)制、治療方法作一綜述。

1　冠狀動(dòng)脈ISR的定義及分型

ISR可以根據(jù)臨床表現(xiàn)和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果來(lái)定義。臨床再狹窄為存在與靶血管有關(guān)的缺血癥狀或證據(jù)，或即使無(wú)缺血的相關(guān)臨床癥狀，但存在靶血管血運(yùn)重建［2］。影像學(xué)再狹窄為PCI術(shù)后，隨訪時(shí)冠狀動(dòng)脈造影顯示其血管內(nèi)徑再次狹窄且狹窄直徑大于或等于50%［3］。

另外，根據(jù)置入支架后再狹窄發(fā)生的病變長(zhǎng)度與支架長(zhǎng)度的關(guān)系，可以將再狹窄分成以下4種類(lèi)型：（1）局灶型，狹窄可以位于2個(gè)支架的連接處、支架的邊緣處、支架內(nèi)或是多個(gè)部位，長(zhǎng)度小于10 mm；（2）彌漫型，指再狹窄位于支架內(nèi)，長(zhǎng)度大于10 mm；（3）增殖型，指再狹窄延伸到支架外且長(zhǎng)度大于10 mm；（4）閉塞型，指支架內(nèi)血管完全閉塞［4］。

此外，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、血管內(nèi)超聲（IVUS）或冠狀動(dòng)脈CT在診斷和判斷ISR病變類(lèi)型方面也有一定的價(jià)值。如血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)小于0.08，IVUS提示最小血管面積小于4 mm2或左主干小于6 mm2為ISR［5］。

2　DES-ISR的影響因素

目前，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的DES-ISR危險(xiǎn)因素包括患者自身因素、血管相關(guān)因素及手術(shù)相關(guān)因素?；颊咦陨硪蛩匕挲g、性別、吸煙、糖尿病、高血壓等。與血管相關(guān)的因素有病變的部位、長(zhǎng)度、狹窄程度、是否有鈣化等。手術(shù)相關(guān)因素如支架膨脹不全、支架斷裂、支架的邊緣不能完全覆蓋球囊擴(kuò)張的部位，以及其他的操作性問(wèn)題如支架間隙、“地理錯(cuò)失（geographical miss）”、支架未完全覆蓋動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等。

3　發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于ISR的機(jī)制尚不明確，可能涉及血管內(nèi)皮損傷，血栓形成，炎性反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞（smooth musle cell，SMC）增殖、遷移，基質(zhì)重構(gòu)等方面。ISR是內(nèi)皮損傷過(guò)度修復(fù)的結(jié)果［6］。由于BMS的置入導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，暴露組織因子，啟動(dòng)內(nèi)源性及外源性凝血系統(tǒng)，激活血小板，釋放多種血管活性物質(zhì)，激活纖維蛋白原，導(dǎo)致血栓形成［7］。在損傷的數(shù)天到數(shù)周內(nèi)可發(fā)生白細(xì)胞的黏附、聚集，同時(shí)伴血管平滑肌的增殖、遷移［8］。在數(shù)周之后，這種細(xì)胞反應(yīng)被細(xì)胞外基質(zhì)沉積所代替，使內(nèi)膜進(jìn)一步增厚，最終導(dǎo)致血管發(fā)生狹窄。

DES是一類(lèi)具有抗炎，抗氧化，抑制SMC增殖、遷移作用，而不引起全身毒性反應(yīng)的新型支架［9］。目前，常用的藥物涂層有紫杉醇（paclitaxel）、雷帕霉素（rapamycin）、佐他莫司等，以上藥物涂層均可干擾內(nèi)皮細(xì)胞正常的修復(fù)及再生過(guò)程［10］。但有研究表明，基因突變能影響機(jī)體對(duì)這些藥物的敏感性，可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)此類(lèi)藥物發(fā)生抵抗，促使再狹窄的發(fā)生［11］。此外，DES本身所具有的金屬框架、藥物及聚合物薄膜，在某些情況下也促使了再狹窄的發(fā)生。上述藥物可導(dǎo)致內(nèi)皮愈合延遲，干擾內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用；促使單核細(xì)胞黏附、聚集，導(dǎo)致ISR及支架內(nèi)血栓形成［12］。尤其是支架重疊段局部具有雙倍劑量的抗增殖藥物或聚合物涂層，增加了發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)。另外，少部分藥物支架置入后會(huì)促進(jìn)血管壁細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致血液停滯，血栓增加［13］，最終促使再狹窄的發(fā)生。

除了上述的生物學(xué)機(jī)制外，由于支架膨脹不全、藥物分布不均勻、支架斷裂等原因?qū)е碌臋C(jī)械性因素也可促使ISR的發(fā)生。此外，一些操作因素如球囊擴(kuò)張超過(guò)支架范圍、支架間隙等導(dǎo)致支架未能完全覆蓋病變、支架邊緣夾層或斑塊偏移等也是造成支架節(jié)段內(nèi)再狹窄的一個(gè)重要因素。

4　臨床表現(xiàn)

BMS再狹窄大多表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛，但仍有一部分病例可表現(xiàn)為急性心肌梗死［14］。藥物涂層ISR的臨床表現(xiàn)與裸支架相似，但其心肌梗死的發(fā)生率要比BMS降低［12］。這可能與ISR發(fā)生率降低有關(guān)。此外，臨床工作中一些無(wú)癥狀I(lǐng)SR患者多合并高齡、糖尿病、腦卒中等危險(xiǎn)因素，因此，更應(yīng)引起重視并積極干預(yù)，一旦出現(xiàn)癥狀，可危及生命。

5　治療策略與方法

目前，DES-ISR的治療方法眾多，但是對(duì)于不同的病變?nèi)绾芜x擇最佳的治療方法仍然值得眾多學(xué)者去認(rèn)真考慮。

5.1普通球囊擴(kuò)張成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）POBA是利用球囊內(nèi)機(jī)械壓力對(duì)支架再擴(kuò)張并將新生組織擠壓至支架外，進(jìn)而擴(kuò)大管腔面積，是治療ISR的一種常用方法。該操作簡(jiǎn)單，初期療效好，并發(fā)癥少，但遠(yuǎn)期再狹窄復(fù)發(fā)率高。有研究表明，POBA治療ISR患者的遠(yuǎn)期靶血管血運(yùn)重建率要比重新置入雷帕霉素DES者明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）［15］。但也有報(bào)道證實(shí)，不論是使用雷帕霉素DES還是POBA來(lái)治療DES-ISR，二者在未來(lái)12個(gè)月后發(fā)生靶血管血運(yùn)重建的比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.097）［16］。且POBA可以作為治療局灶型ISR的一種可靠方法［17］。因此，對(duì)于局灶型ISR病變，POBA或許可以成為一種較好的治療選擇。

5.2切割球囊血管成形術(shù)（cutting balloon angioplasty，CBA）既往大量研究已表明，采用切割球囊多次擴(kuò)張可以取得比普通球囊擴(kuò)張更好的即刻及遠(yuǎn)期效果。其在擴(kuò)張的同時(shí)，可沿血管縱軸方向由內(nèi)到外依次切開(kāi)內(nèi)膜、斑塊纖維帽、彈力纖維和平滑肌，減少內(nèi)膜撕裂、減輕血管彈性回縮及局部炎癥反應(yīng)。徐博等［18］對(duì)960例ISR患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用CBA治療ISR患者的血管即刻彈性回縮率低于POBA組，球囊擴(kuò)張后冠狀動(dòng)脈狹窄程度及晚期丟失血管內(nèi)徑也低于POBA組，且6個(gè)月后隨訪ISR發(fā)生率明顯低于POBA組，表明與POBA比較，CAB治療冠狀動(dòng)脈ISR更加安全有效。但Bonello等［19］通過(guò)比較CBA與DES對(duì)于治療DES-ISR的差異發(fā)現(xiàn)，使用切割球囊組20.7%的患者會(huì)發(fā)生再狹窄，而使用DES組再狹窄發(fā)生率僅為3.1%。因此，沒(méi)有置入支架僅使用CBA有可能會(huì)導(dǎo)致支架膨脹不全，對(duì)于ISR的治療似乎沒(méi)有多大的優(yōu)勢(shì)。

5.3藥物洗脫球囊（drug-eluting stents，DEBs）血管內(nèi)膜的過(guò)度增殖導(dǎo)致了管腔狹窄。DEBs不僅可以恢復(fù)管腔面積，還可以迅速釋放高濃度的藥物，抑制血管內(nèi)膜的過(guò)度增生。此外在一定程度上，DES不良事件的發(fā)生與血管中金屬物質(zhì)和聚合材料遺留有關(guān)［12］，而DEBs既可避免金屬支架對(duì)血管壁的損傷，又確保了藥物均衡的接觸與釋放，同時(shí)又避免了聚合物和金屬材料引起的炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)。因此，DEBs的出現(xiàn)給DES-ISR的治療提供了一個(gè)更好的選擇。有研究結(jié)果表明，DEBs與普通球囊治療ISR比較，DEBs的再狹窄率及主要心血管不良事件的發(fā)生率明顯下降［20］。此外，DEBs在治療ISR方面藥物球囊并不亞于藥物支架，它們?cè)谕砥诠芮粊G失、主要不良心臟事件、再狹窄發(fā)生率、靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率、全因死亡率等方面均無(wú)明顯差異［21］。張斯亮等［22］研究結(jié)果也表明，DEBs可獲得與DES相似的臨床療效，為ISR患者提供了新的治療策略。

5.4血管腔內(nèi)放療（vascular brachytherapy，VBT）電離輻射可以抑制血管內(nèi)膜及平滑肌增殖過(guò)程，因而可以用于ISR的治療。在使用VBT治療ISR的研究中發(fā)現(xiàn)，12個(gè)月內(nèi)靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率為11%，主要心血管不良事件發(fā)生率為26%［19］。這個(gè)結(jié)果表明，VBT可以成為治療ISR的一種方法。但方海洋等［23］研究發(fā)現(xiàn)，DES治療ISR在降低支架再次狹窄、減少晚期管腔丟失、靶血管血運(yùn)重建方面明顯優(yōu)于VBT。在TAXUS-V研究中，396例患者隨機(jī)分配到近距離放射治療組及DES組，同樣發(fā)現(xiàn)前者靶血管血運(yùn)重建率明顯高于后者［24］?；谏鲜鲈颍以谂R床工作中VBT受到一些特殊設(shè)備的限制，因此，限制了VBT在臨床中被廣泛應(yīng)用，但VBT在不適合行PTCA或CABG的患者中仍然是一種很好的替代選擇治療方法。

5.5DESISAR-DESRE研究證實(shí)，與POBA比較，DES可降低12個(gè)月的血運(yùn)重建率［25］。韓國(guó)KISS研究比較了DES與球囊擴(kuò)張（普通球囊和切割球囊）在治療DES-ISR的差異發(fā)現(xiàn)，在主要心臟不良事件方面DES組顯著低于球囊擴(kuò)張組，特別是對(duì)于彌漫性病變，DES顯著優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但在局限病變方面二者未見(jiàn)顯著性差異［26］。隨永剛等［27］對(duì)1 000例用DES治療的DES-ISR患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月后，局限型、彌漫型、閉塞型狹窄患者主要心血管不良事件的發(fā)生率分別為3.85%、1.72%及3.21%；12個(gè)月后主要心血管不良事件的發(fā)生率分別為13.08%、9.16%、9.62%，表明DES治療對(duì)于治療DES-ISR是有效的。在臨床工作中，還需要重視一個(gè)問(wèn)題，對(duì)于DES-ISR病變使用不同的DES是否是一個(gè)更好的選擇。一個(gè)前瞻性的觀察性研究比較了使用不同類(lèi)型DES和BMS、POBA或相同類(lèi)型DES在治療DES-ISR中差異發(fā)現(xiàn)，9個(gè)月后，其再次狹窄發(fā)生率低于對(duì)照組（P=0.02）；而且晚期管腔阻塞的發(fā)生率要明顯低于對(duì)照組（P=0.02）［28］。但也有研究發(fā)現(xiàn)二者間并無(wú)差異［29］。再狹窄的機(jī)制之一即藥物抵抗，盡管在治療DES-ISR中選擇何種類(lèi)型的DES仍然存在著不同的觀點(diǎn)，但使用不同類(lèi)型的DES可以對(duì)血管內(nèi)膜產(chǎn)生不同的作用，因此，在治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮不同類(lèi)型的DES。

5.6冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）在治療DES-ISR中，必須選擇合適的干預(yù)方式。當(dāng)存在長(zhǎng)的、彌漫性的、復(fù)雜性的病變時(shí)，PCI的成功率明顯降低，需要選擇CABG。此外CABG也可用于再次支架置入術(shù)失敗患者，尤其是左主干病變，或是患者對(duì)抗血小板藥物有抵抗、依從性差、有嚴(yán)重并發(fā)癥等情況，這時(shí)候也可以考慮行CABG。

綜上所述，盡管DES-ISR的發(fā)生率很低，但是隨著DES的廣泛應(yīng)用，DES-ISR已成為一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。目前關(guān)于ISR的機(jī)制尚不明確。對(duì)于DES-ISR的防治首先要關(guān)注其可能的發(fā)病機(jī)制及病變類(lèi)型；其次，需要關(guān)注患者自身情況及病變特征，去尋找一個(gè)合適的治療方案。與此同時(shí)，對(duì)于一些復(fù)雜病變?cè)谑中g(shù)操作中應(yīng)根據(jù)病變特點(diǎn)盡可能地使用一些有利的成像技術(shù)和設(shè)備（如IVUS、OCT），以便對(duì)治療方案做出更好的決策，盡量避免一些技術(shù)及操作問(wèn)題，以降低ISR的發(fā)生率。

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（2016-03-17

2016-04-09）