譫妄的非神經系統病因分析及處理原則

徐瑾，許義新綜述，莊建華審校

（第二軍醫大學附屬上海長征醫院神經內科，上海200003）

譫妄的非神經系統病因分析及處理原則

徐瑾，許義新綜述，莊建華△審校

（第二軍醫大學附屬上海長征醫院神經內科，上海200003）

譫妄/病因學；譫妄/治療；預后；老年人；綜述

譫妄是一種以意識、覺醒和認知功能障礙為主要特征的急性腦功能障礙綜合征，臨床常見于65歲以上老年患者，往往起病急驟、病程進展快，臨床危害極大。有調查顯示，重癥監護病房（intensive care unit，ICU）危重老年患者譫妄的發生率達80%［1］；老年療養護理機構的發生率達60%［2］；臨終患者的發生率達83%［2］。

譫妄常繼發于罹患中樞神經系統感染、急性腦血管病、腦創傷等神經系統原發疾病的患者。但很多非神經系統原發疾病的患者也可發生難以預料的急性譫妄癥狀，這不僅干擾了原發病的治療，還延長了患者平均住院時間，增加了住院費用。本文針對非神經系統原發疾病患者發生譫妄的可能病因及評價方法、治療原則、預后等進行綜述，旨在提高對疾病的預見性及早期識別能力，以便盡早采取合理的干預措施，預防發作。

1　常見原因及發生機制

1.1藥源性譫妄

1.1.1病理生理機制覺醒、認知和情感情緒等是由各種神經遞質調節的，這些遞質包括多巴胺、乙酰膽堿、5-羥色胺、去甲腎上腺素等。遞質在合成、釋放、調節的任一環節發生異常均可出現以上述功能障礙為主要表現的神經功能紊亂。藥源性譫妄的發病基礎是藥物在體內代謝時干預了神經遞質的合成、釋放或調節［3］。例如多巴制劑可增強多巴胺功能，抗膽堿藥可阻止乙酰膽堿與受體結合等。

藥源性譫妄的發生是多因素綜合的結果，但并非所有服用可疑藥物的患者均會發病，因為除所服藥物本身的因素外，還包括藥物過量蓄積、藥物交叉反應、藥物代謝不充分、突然撤藥或增減藥物劑量等因素。

1.1.2常見藥物作用于神經系統本身的藥物是可能導致譫妄的最常見藥物。如抗帕金森類藥物，包括多巴絲肼、左旋多巴等多巴制劑，溴隱亭、普拉克索等多巴受體激動劑，以及單胺氧化酶抑制劑——司來吉蘭等均可能在致病條件達標的情況下導致譫妄；臨床用于治療阿爾茨海默病的多奈哌齊也有可能導致譫妄［4］；三環類及抗焦慮抑郁類部分藥物均可導致譫妄，常見的有阿米替林和去甲替林［4］；鎮靜催眠類藥物如三唑侖［5］、唑吡坦（思諾思）［6］，小劑量抗精神病類藥物如氯氮平即可能導致譫妄［5-6］。

除上述神經系統常用藥物外，部分非作用于神經系統的藥物也可能在致病條件達標的情況下導致譫妄。常見的有消化科常用的抗膽堿能藥物如阿托品、東莨菪堿，H1受體拮抗劑西咪替丁和雷尼替丁，以及皮膚科抗組胺類藥物苯海拉明、異丙嗪和賽庚啶等［7-8］。用于癌性鎮痛的阿片類藥物，在過量或代謝不充分的情況下很容易導致藥源性譫妄，最常見的為嗎啡，其次為羥考酮、可待因［9］。心血管系統藥物奎尼丁、地高辛、硝普鈉等，也有報道同樣可以導致譫妄［10］。腎上腺皮質激素類藥物在撤藥或停藥不規范時很容易導致譫妄，但往往發生在用藥的前2周內［10］。抗微生物類藥物也是可能導致藥源性譫妄的藥物種類之一，臨床上已有較多報道，需要注意的有頭孢吡肟、頭孢呋辛、左氧氟沙星、莫西沙星、阿昔洛韋、兩性霉素B等。

可疑藥物的使用是發生藥源性譫妄的必要條件，但并非唯一條件。藥物合用后的交叉反應［11］是另一個致病因素。例如，在已口服抗抑郁類藥物的患者中，若再同時給予處方鎮靜催眠類藥物如三唑侖、唑吡坦，則發生藥源性譫妄的可能性增大。突然撤藥或減藥過快在鎮靜促眠類藥物致譫妄中發揮的作用相對較大。大劑量長程使用或因肝腎功能不全導致的代謝不充分和藥物蓄積，在所有可疑致藥源性譫妄的藥物中均發揮著較大的作用。

1.2手術相關性譫妄

1.2.1病理生理機制手術相關性譫妄是另一種常見的非神經系統原發病因，尤其見于老年患者大手術后。術后腦內微栓塞［12］是目前學者們較為認可的一種機制，多見于心臟手術、整形手術、建立體外循環的手術。由經顱多普勒超聲監測后發現術中、術后存在高強回聲的瞬時信號，這一發現更為微栓子、微梗死學說找到了直接證據。另一種可能的機制是腦損傷，腦內任意部位的損傷均可能導致譫妄，這些損傷可以是臨床的或亞臨床的，也可以是血管性或細胞性的。Sharshar等［13］利用磁共振成像薄層掃描技術對9例術后發生譫妄患者進行研究發現，其中2例顯示顱內多發的缺血病灶、5例有新發腦白質病變，提示術后腦細胞損傷的存在。術中低氧是術后譫妄的又一高危因素［14］，其可能引起腦代謝水平下降，尤以額葉前部顯著，而額葉前部病變已被證實是引起譫妄的重要及主要部位［15］。

1.2.2常見手術類型術后可能出現譫妄的手術類型與其手術方式、術程較長、術中常見并發癥有關。例如：心臟類手術，一方面常應用體外循環技術，另一方面可能存在體外循環障礙的情況及瓣膜微栓子脫落等；整形外科類手術，常合并脂肪栓塞；脊柱、膝關節等骨科大型手術，術中出血量較大、術程長，術中可能繼發腦微損傷、腦代謝下降等。

1.3腫瘤相關性譫妄［16］本文討論的腫瘤是非神經系統原發腫瘤，罹患這類腫瘤的患者也常出現譫妄，其主要原因可能是腫瘤對中樞神經系統的直接影響，這可能是血源轉移，也可能是介導了神經免疫調節（副癌綜合征）。當然，除直接影響外，還有間接影響，如合并電解質紊亂、感染、疼痛、營養不良、藥物等。

1.4老年性譫妄［17-18］隨著年齡增長，體內多巴胺受體（D1、D2）逐漸下降，老年個體發生譫妄的可能性自然較青年增加。老齡化的過程更是對神經膠質細胞的一個原始刺激，這些被激發的神經膠質細胞很容易再次被一些微小的誘發因素觸發，這就解釋了為什么微小誘發因素都有可能引起老年患者發生譫妄的原因。當然，老年患者往往具備多種譫妄易感因素，如基礎疾病較多、正在交叉服用各種可疑藥物；營養攝入不足、代謝水平低；肝腎功能下降、分解排泄差等。需要強調的是，排除其他所有因素，“老年”本身就是譫妄發生的一個易感因素。

1.5ICU病房相關性譫妄［19］又稱環境相關性譫妄，常見于ICU病房內。主要原因是ICU病房內患者本身病情危重，往往集老年、手術、腫瘤、感染、營養障礙、各種藥物聯合使用等多種易感因素于一身。其次是環境封閉、隔離，各種導管使用、心電監護下的患者情緒恐慌、焦慮、孤獨，在ICU聲光干擾下，患者往往合并睡眠紊亂。集上述因素于一身的患者常處于持續應激狀態，譫妄往往一觸即發。

2　臨床表現及評價指標

譫妄常見臨床表現有情緒激動、視/聽幻覺、思維紊亂、睡眠紊亂、定向障礙和記憶力障礙等。非神經系統原發疾病導致譫妄的患者主要集中在ICU、骨科重創手術后、腫瘤科、透析室等，往往在原發疾病的基礎上還存在較多的誘發因素，如手術、感染、營養障礙等。首診醫生常為非神經內科專科醫生，識別能力欠缺。當出現上述所列可疑癥狀時，可參考譫妄分級量表-98修訂版評分表［20］進行評價，同時評估其嚴重程度。具體評估項目包括睡眠-覺醒周期紊亂、感知障礙（幻覺）、妄想等13項，每個項目得分包含0～3分4個分值，總得分為0～＜10分為譫妄診斷不成立，10～＜12分為存在譫妄，12～＜39分為譫妄較嚴重，≥39分為譫妄極其嚴重［20］。該量表同樣適用于監測癥狀波動。

3　治療及預后

譫妄是一組繼發于腦及全身系統的臨床綜合征，其治療方案原則上是積極處理原發病，但由于譫妄癥狀本身存在干擾原發病治療、延長住院時間、增加死亡率等危害，故給予對癥藥物治療同樣重要，治療與查因可同步進行。

氟哌啶醇是目前應用較廣的治療譫妄的藥物之一，其次是非典型抗精神病類藥物如利培酮、米氮平、奧氮平等［21］。輕、中度譫妄者建議口服氟哌啶醇片0.5～2.0 mg，每天2次或3次，或選擇利培酮片0.5～1.0 mg，每天1次或2次，也可選擇奧氮平片5～20 mg，每天1次。對于重度譫妄存在定向力明顯障礙且不能合作口服藥物的患者需選擇靜脈制劑、肌內注射，采用由小劑量起始逐漸加量的方式，一旦癥狀改善，可改口服藥物；癥狀未改善者可單日重復給藥；嚴重者應合并使用苯二氮■類藥物。

除藥物治療外，其他可改善譫妄癥狀的策略還包括內環境和外環境的改善；重創手術后的床旁精細護理、心理疏導及營養支持等；老年及腫瘤患者的心理關懷及生活起居關懷；胃管、尿管、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管等各種導管的簡化；ICU患者的鎮靜和鎮痛處理，親屬探視時間的合理安排及ICU環境的優化等［22］。2013年美國ICU成年患者疼痛、躁動和譫妄處理指南［19］中著重提到了可改善預后的處理策略，其中ICU環境的優化則細化為控制ICU聲光系統、進行醫護操作時間點控制并減少夜間不必要的刺激，以保護患者的睡眠-覺醒周期。對于特殊類患者，如晚期腫瘤、預計生存期很短的患者，如祛除病因、抗精神病藥物仍不能改善癥狀，美國國立綜合癌癥網絡姑息治療指南（2011版）［22］建議同時撤除不必要的藥物及導管等，以改善終末期患者的病癥。

譫妄作為一組癥狀的綜合征，其本身不具備致命性，但譫妄癥狀的出現常可加重原發病，既不利于原發疾病的恢復，同時還可能增加死亡率。根據臨床各科室反饋的信息，發生譫妄癥狀后在及時的藥物及非藥物處置下，其療效較為顯著，一般治療1周內癥狀消失，且藥物短期使用不良反應較小，譫妄綜合征總體預后良好［23］。

4　小結

譫妄是一組臨床癥狀極其豐富的腦病綜合征，雖不至直接致死，但臨床危害極大，對照顧者可造成極大的身心負擔。非神經系統原發疾病導致的譫妄往往發生在手術科室、ICU等非神經內科專科，非專科醫生早期發現困難，往往需要等待神經內科專科醫生會診指導，勢必會延誤病情。故總結歸納非神經系統原發疾病導致譫妄的病因及病理生理機制，可及早指導非神經內科專科醫生及時發現病因、積極祛除病因，可迅速控制臨床癥狀，減輕疾病的臨床危害，其臨床意義重大。

目前，學者們對于譫妄的認識已經遠遠不再局限于“發現-治療”，而是著眼于高危患者的預防。S-100蛋白是一種神經特異性標記蛋白，常存在于星形膠質細胞，并經由損害的血腦屏障進入血液系統［24-25］。S-100β蛋白是S-100蛋白家族成員之一，尤其對神經細胞的損傷具有特異性，目前臨床上主要用于腦梗死、腦創傷后早期判斷腦缺血缺氧損傷程度及評估預后。有學者發現，血清S-100蛋白水平升高與譫妄的發生呈正相關，同時也提示了譫妄綜合征發生的可能病理生理機制［26-27］。因此，期待通過對血清S-100蛋白水平升高與譫妄發生的相關性的深入探討，早期干預和終止譫妄癥狀的發生。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.026

A

1009-5519（2016）20-3173-03

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（2016-05-05）