外源性胰島素對2型糖尿病內(nèi)皮功能影響的研究進(jìn)展

趙永梅，李敬華，李　賀

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300162)

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綜述

外源性胰島素對2型糖尿病內(nèi)皮功能影響的研究進(jìn)展

趙永梅，李敬華，李賀

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300162)

[關(guān)鍵詞]糖尿病；胰島素；高胰島素血癥；內(nèi)皮功能

糖尿病是常見病、多發(fā)病，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共性問題。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者為3.7億，預(yù)計(jì)到2030年糖尿病人數(shù)將達(dá)到6億[1]。目前，中國糖尿病患病人群已達(dá)到1.427億，其中2型糖尿病(T2DM)患者占90%以上，預(yù)計(jì)中國糖尿病人數(shù)在未來20年都將高居全球榜首。冠心病是導(dǎo)致糖尿病死亡的主要原因，而目前有學(xué)者指出動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展與高胰島素血癥密切相關(guān)。高胰島素血癥不僅與高血壓、高血脂、冠心病相關(guān)，而且也是引起糖尿病血管病變及死亡的主要危險(xiǎn)因素之一。

T2DM發(fā)病的病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗與胰島B細(xì)胞分泌功能缺陷。在T2DM的早期階段，人體胰島素敏感性低于正常水平，為胰島素抵抗(IR)，此時(shí)，機(jī)體在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，為了使人體血糖水平維持在正常范圍，機(jī)體代償性分泌大量胰島素，使體內(nèi)胰島素水平高于正常范圍，導(dǎo)致高胰島素血癥(hyperinsulinemia,HIS)，即內(nèi)源性高胰島素血癥。HIS不僅在肥胖、高血脂、高血糖等代謝相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，還直接參與了AS的形成，從而增加了心、腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。隨著糖尿病病程的不斷延長，胰島B細(xì)胞功能的下降,內(nèi)源性胰島素分泌減少,口服降糖藥物已不能滿足患者降糖需要，越來越多的糖尿病患者更傾向于使用胰島素降低血糖。研究發(fā)現(xiàn)，外源性胰島素在改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及胰島B細(xì)胞功能，改善內(nèi)皮氧化應(yīng)激對血管的損傷同時(shí)[4]，患者可出現(xiàn)血漿胰島素水平的升高，而C-肽水平并不高，即外源性HIS，尤以使用胰島素劑量偏大者更為常見。有研究指出，外源性HIS是心血管的獨(dú)立預(yù)測因素，患者血清胰島素水平越高，動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)就越大[5]。目前，國內(nèi)外學(xué)者對于內(nèi)源性HIS的研究頗多，而對于外源性HIS研究較少，因此本文將對外源性HIS研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1外源性HIS與動(dòng)脈硬化的關(guān)系

目前，流行病學(xué)及臨床資料顯示HIS與AS發(fā)生率成正相關(guān)，是高血脂、高血壓、糖尿病血管病變及心腦血管疾病發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。臨床觀察和研究中發(fā)現(xiàn)，長期接受胰島素治療的T2DM患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與對照組相比明顯變厚，其內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞的數(shù)量也明顯增多，可出現(xiàn)動(dòng)脈斑塊[6-7]。目前對于HIS促進(jìn)AS的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，可能在HIS情況下通過促進(jìn)體內(nèi)炎癥、脂質(zhì)代謝、血管平滑肌增殖等來增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2HIS促進(jìn)AS發(fā)生的可能機(jī)制

2.1外源性HIS對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響

2.1.1NO對血管內(nèi)皮細(xì)胞影響內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及內(nèi)皮細(xì)胞受損是心、腦血管及糖尿病血管病變發(fā)生的病理基礎(chǔ)，是形成動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)。在健康人體中血管內(nèi)皮管壁表面覆蓋的內(nèi)皮細(xì)胞是保護(hù)血管的一道屏障，其可以激活、釋放許多血管活性物質(zhì)，如一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)、內(nèi)皮依賴性血管收縮因子(EDCF)等。這些活性物質(zhì)在維持血管張力、抑制血小板聚集、人體凝血纖溶系統(tǒng)平衡、降低內(nèi)皮通透性及抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生等多方面發(fā)揮重要作用[9]。內(nèi)皮細(xì)胞無法釋放具有血管舒張功能的NO是內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生障礙的主要特點(diǎn)[10]。因此，內(nèi)皮細(xì)胞NO的減少可能導(dǎo)致各種血管病變。而NO產(chǎn)生是受瓜氨酸-NO循環(huán)影響的，它是由3種酶所組成：精氨基琥珀酸合酶(AS)，精氨琥珀酸裂解酶(AL)，一氧化氮合酶(eNOS)。在相關(guān)研究中，生理性調(diào)節(jié)內(nèi)皮NO的產(chǎn)生需要精氨酸循環(huán)作用[11]。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素可以作用于eNOS基因，從而影響其表達(dá)，使NO合成減少，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，從而影響血管內(nèi)皮功能[12]。

2.1.2IR對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響IR也已經(jīng)被公認(rèn)為是血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。T2DM患者在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，磷脂酰肌醇激酶信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、單磷酸腺苷活化蛋白激酶信號通路、高糖毒性均可通過多種機(jī)制導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[14-15]。梅詢等[16]觀察了一組注射胰島素的T2DM血漿胰島素水平，與對照組相比，注射組胰島素水平明顯偏高。因此減少胰島素抵抗，解除高胰島素血癥狀態(tài)，對于改善胰島素代謝，避免HIS發(fā)生及降低T2DM并發(fā)生癥風(fēng)險(xiǎn)意義重大。

2.2外源性HIS對血管炎癥的影響AS是一種典型的慢性炎癥反應(yīng)，其發(fā)生發(fā)展是由于動(dòng)脈管壁局部炎癥平衡失調(diào)導(dǎo)致的，表現(xiàn)為各種炎癥因子的過度表達(dá)及炎癥細(xì)胞的活化。內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂時(shí)，除了eNOS催化血管內(nèi)皮產(chǎn)生NO生成減少以外，血管內(nèi)各種炎癥因子表達(dá)增加，如可溶性細(xì)胞間黏附因子1(sICAM-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、C-反應(yīng)蛋白等。sICAM-1是免疫球蛋白超級家族的一種，主要介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞黏附。在炎癥因子的刺激下，可以增加sICAM1的表達(dá)。而sICAM-1水平增高，不僅能誘導(dǎo)微血管收縮，造成該系統(tǒng)阻塞，誘發(fā)組織缺血及其損傷，而且可以使黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上的炎癥因子相互激活，產(chǎn)生并釋放血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，引發(fā)血管病變。因此sICAM-1可以作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷的預(yù)測因子。近年來有研究指出，外源性胰島素在一定條件下可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞sICAM-1增多，通過介導(dǎo)白細(xì)胞貼壁、滾動(dòng)、黏附，從而促進(jìn)組織、細(xì)胞炎癥反應(yīng)發(fā)生，參與AS發(fā)生與發(fā)展[17]。目前有國內(nèi)學(xué)者通過復(fù)制外源性HIS動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)外源性HIS可以使sICAM-1水平增加，促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，進(jìn)而使其浸進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞間隙，促進(jìn)AS形成[18]。TNF-α是一種單核因子，主要是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性可以引起炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮。外源性HIS可以增加TNF-α對血管的炎癥反應(yīng)，并且TNF-α能促進(jìn)NF-κb轉(zhuǎn)位，進(jìn)而通過一系列的炎癥反應(yīng)增加AS的風(fēng)險(xiǎn)。而活化的NF-κb可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子、生長因子等多種物質(zhì)表達(dá)，通過一系列炎癥機(jī)制，參與AS發(fā)生[19]。Madonn等[20]將臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分別置于不同濃度的胰島素中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在濃度較高胰島素中培養(yǎng)其能增強(qiáng)TNF-α等炎癥因子的有害作用，進(jìn)而損傷血管。CRP的功能能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子核因子κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)從而影響內(nèi)皮功能[21]。王賀元等[22]研究證實(shí)，CRP可誘導(dǎo)TNF-α釋放并激活核因子kb從而引起多種炎癥相關(guān)基因的表達(dá)和炎性遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管內(nèi)皮功能紊亂，引起AS。

2.3外源性HIS對血管平滑肌增殖的影響血管平滑肌細(xì)胞是構(gòu)成血管壁組織結(jié)構(gòu)及維持血管張力的主要成分之一，其結(jié)構(gòu)或功能的改變是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)。而胰島素作為一種促細(xì)胞生長因子，可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)脂肪組織脂肪的合成作用[23]。丁怡等[24]取健康成年大鼠主動(dòng)脈，采用一定方法培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞，再放入加有胰島素的培養(yǎng)基培養(yǎng)一段時(shí)間，與對照組相比，胰島素組中血管平滑肌細(xì)胞數(shù)目顯著大于對照組。說明高胰島素血癥可以使血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈損傷。此外，HIS可以誘導(dǎo)胞膜上FAT/CD36，使體內(nèi)脂肪增多，而血脂異常是AS形成的主要因素之一，因此HIS與脂代謝密切相關(guān)，最終導(dǎo)致AS的發(fā)生發(fā)展[25]。

3展望

胰島素是目前主要的降糖藥物之一，不僅能降低血糖，而且還能降低血管動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，對人類貢獻(xiàn)很大。但是，隨著胰島素長期及大量使用，出現(xiàn)HIS的現(xiàn)象逐年增多,雖目前已有細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，過多的胰島素會加重血管內(nèi)皮損傷，但對于人體內(nèi)堆積的大量胰島素是否會促進(jìn)或加重AS的發(fā)生，以及導(dǎo)致AS發(fā)生是否是通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥及其血管平滑肌增殖等機(jī)制而實(shí)現(xiàn)，應(yīng)值得重視。因此需要用新的態(tài)度來看待HIS。使用胰島素治療時(shí)，除了關(guān)注患者血糖變化外，同時(shí)應(yīng)需要關(guān)注的是其對心血管造成的影響。

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[收稿日期]2015-10-10

[中圖分類號]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)04-0448-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.04.039

[基金項(xiàng)目]天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目(2013KZ131)

[通信作者]李敬華，E-mail：lijingh1020@163.com