肝星狀細胞對肝再生的調控作用*

解強綜述，付文廣，雷正明審校

（西南醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝星狀細胞對肝再生的調控作用*

解強綜述，付文廣，雷正明△審校

（西南醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝再生；肝硬化；肝星狀細胞；細胞因子；綜述

肝星狀細胞（HSC）屬于肝臟的非實質細胞之一，在正常情況下處于靜息狀態，但在炎癥或機械性損傷時HSC被激活，對肝損傷的愈合起到一定促進作用。近年來，HSC促進肝損傷愈合的研究日漸增多，其促進機制也逐步得以證實，但已有研究證實HSC促進肝損傷愈合的機制具有多種途徑。

正常情況下肝臟中HSC的數目很少，于Disse間隙內，并處于靜止狀態，且具有多種功能：（1）脂肪和維生素A貯存；（2）基底膜基質形成；（3）合成少量金屬蛋白酶及其抑制劑；（4）內皮細胞支撐作用。當肝損傷激活HSC后，HSC分泌產生多種細胞因子，并參與肝細胞的再生及修復過程，現從以下主要幾種相關因子進行綜述。

1　維生素A

肝臟儲存了人體約90%以上的維生素A，在急、慢性肝損傷后原本靜止的HSC變為激活狀態，失去了對維生素A的儲存作用，形成一種可收縮的類肌成纖維樣細胞；其產生的基質分子能促進細胞外基質的重建，基質的重建使得一個獨特的微環境建立，這將有助于再生區域細胞的增殖和轉移，而病理狀態下，HSC可使細胞外基質（ECM）過度沉積，這也是導致肝纖維化肝硬化的主要原因［1］。有研究表明，維生素A可改善肝臟內炎性反應和抑制HSC激活，減少膠原纖維的產生［2］。維生素A可以調控細胞周期素依賴激酶抑制物基因的表達，進而調控HSC的增殖和分化防止肝纖維化的發生，維生素A可結合視黃酸受體/視黃酸X受體與轉錄因子c-Jun，蛋白基因c-Fos競爭結合于DNA的活化激活蛋白-1結合位點，抑制引起肝損傷靶基因的表達而發揮生物學功能［3］。維生素A抑制貯脂細胞、減少ECM的產生機制也與其抑制轉化生長因子β（TGF-β）的產生有關。因此，研究人員可以通過干預維生素A與HSC之間的相關信號通路為臨床防治肝臟疾病及肝纖維化肝硬化、促進肝再生開辟一個新的研究方向。

2　肝細胞生長因子（HGF）

HSC激活后產生大量的HGF，HSC活性的減弱可以降低HGF等其他的可溶性因子如表皮生長因子EGF等與抵抗肝細胞死亡的保護作用相關的一些因子的表達水平，而其中最為重要的是HGF。HGF作為強效的促有絲分裂劑，主要維持肝細胞的生長和功能，是促進肝細胞再生最重要的物質，其促增殖作用甚至強于EGF或TGF-α 5～10倍［4］。HGF之所以作為最強有力的致分裂增殖子，這主要是基于以下實驗支持：（1）在2/3肝部分切除術后1～2 h血循環中的HGF水平明顯升高，達15～17倍，術后24 h內下降到較低水平；（2）在四氯化碳（CCl4）誘導的急性肝損傷模型上，也可見到相似實驗結果，HGF在損傷后24～36 h明顯上升；（3）用HGF直接門靜脈灌注可導致狗肝的DNA合成增加。Lindroos等［5］提出HGF水平早期明顯升高可促進肝部分切除術后肝細胞的有絲分裂，從而啟動肝細胞再生。在大鼠減體積肝移植術后給予外源性HGF后，殘肝質量/減體積前全肝質量及反映肝細胞再生的M1、PCNA L1及BrdU L1均比對照組顯著升高，這表明在大鼠減體積肝移植術后，HGF對移植肝的再生具有明顯的促進作用［6］。在各種原因引起的肝損傷過程中，HGF作為肝再生的“啟動因子”，其生物學活性是由一個原癌基因c-Met編碼的跨膜酪氨酸激酶受體的磷酸化實現的。其作用分子機制是與受體c-Met結合并激活該受體的酪氨酸激酶活性，使得c-Met受體的酪氨酸殘基磷酸化，促進肝細胞等多種細胞的生長、遷移、形態變化和對抗肝細胞凋亡，促進肝臟等組織器官損傷后修復［7］。且HGF可以通過抑制星狀細胞活化，減少ECM的過度產生及通過增加基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達和減少組織金屬蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）、纖溶酶原激活物抑制物1（PAl1）的表達，加速ECM降解來減輕肝纖維化。因此，HGF在促進肝細胞再生和保護肝臟方面起著重要作用。

3　TGF-α

HSC分泌的另一個與肝再生相關的重要細胞因子是TGF-α，TGF-α是一種由50個氨基酸殘基組成的單鏈多肽類因子，屬于TGF家族成員。TGF-α作為肝細胞增殖分化過程中必不可少的有絲分裂原，主要由肝細胞和非實質細胞產生并以自身分泌、自身調節的方式刺激肝細胞分裂［8］。肝再生主要分為3個階段，即啟動階段、增殖階段及終止階段，TGF-α主要在肝再生的增殖階段發揮其作用，使肝細胞不可逆地進入S期繼而繼續增殖。有研究表明，TGF-α、EGF、HGF均是參與肝細胞增殖調控的生長因子，這些因子可促進肝細胞DNA合成及分裂增殖作用，促使肝細胞由感受態進入到進展態，完成從G1期到S期的過程［9］。如果這些特定生長因子缺乏，肝細胞不僅不能增殖，而且將返回G0期，甚至進入細胞程序性死亡。在活體動物實驗中，TGF-α作用于已獲得增殖活性的肝細胞，促進其增殖分裂和細胞周期的循環。在體外細胞培養實驗中，TGF-α可直接刺激肝細胞DNA復制及細胞增殖。如果抑制TGF-α的作用，肝細胞的增殖也會被削弱，這些都表明TGF-α對肝再生具有促進作用。TGF-α作為強有力的有絲分裂原，能通過提高Ras/MAPK的活性和上調細胞周期素D1（cyclinD1）的表達對促進肝細胞再生產生相加效應［10］。TGF-α與EGF雖然具有高度同源性，但與EGF參與肝再生的早期過程相反，TGF-α表現出在較晚的時間發揮作用，通過同一受體結合并激活EGF受體（EGFR）的酪氨酸激酶自身和蛋白質底物磷酸化，進而激活蛋白激酶和依賴的蛋白酶，引起細胞的分裂增殖，促進肝臟再生［11］。而且Tomiya等［11］研究表明TGF-α與肝細胞再生之間的相互作用強于HGF。肝細胞原代培養研究表明，肝細胞中的TGF-α可能輔助HGF發揮其部分生理功能，用TGF-α的反義mRNA阻斷TGF-α合成，發現HGF的促肝細胞增殖的效應明顯降低，研究人員利用TGF-α受體抑制劑后進行觀察，發現也可以產生降低肝細胞增殖的相似作用。以上研究證明，在肝再生過程中，TGF-α不僅起著促進肝細胞增殖的關鍵作用，還可以協助HGF發揮其促肝再生效應。在肝大部切除術后2～3 h內開始表達，在12～24 h內TGF-α mRNA達到高峰，然后逐漸下降，至72 h出現第2次高峰，促進細胞從G1到S期過渡，而在這2個高峰點，肝細胞DNA的合成也正好達到高峰，這就表明TGF-α在肝再生過程中起著關鍵作用。而且將TGF-α直接注入肝臟也能引起正常大鼠肝細胞合成。因此，TGF-α作為一種促肝細胞增殖的細胞因子，在肝再生的細胞增殖階段起著不可忽視的作用，TGF-α與肝再生作用之間可能呈非依賴型。經研究發現，作者將TGF-α基因純合缺陷的小鼠行部分肝切除，結果發現肝再生和肝臟發育仍然可以正常進行，這種現象可能是其他GFR配體代償性增加所致。近年來，隨著肝硬化和肝癌發病率的升高，進一步研究TGF-α的性質和生物學功能與肝再生之間的關系具有非常重要的臨床意義。

4　整合素連接激酶（ILK）

ILK是調控肝再生的另一重要細胞因子，是整合素信號傳導通路的主要遞質，是細胞與ECM黏附的關鍵調節因子，ILK可對細胞存活、分化、增殖、遷移及血管生成等不同分化進程發揮調節作用。ILK是一種與生長因子信號轉導密切相關的細胞內絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在HSC表型轉化中起著關鍵作用［13-14］。這種向肌成纖維細胞的表型轉化是肝纖維化形成的關鍵事件，對肝纖維化結局具有決定性影響，我們可以利用這一轉化來干預肝纖維化進展。結締組織生長因子（CTGF）表達上調被認為是HSC表型轉化的中心通路［15-16］，rCTGF可顯著上調大鼠HSC ILK蛋白表達，也就是說ILK可能是CTGF下游的一個信號分子，通過ILK沉默可明顯地阻斷γCTGF誘導大鼠HSCⅠ型膠原基因表達，因此，ILK在γCTGF誘導大鼠HSC表型轉化中起關鍵作用，可以利用CTGF-ILK通路干預肝纖維化的發生與進展，達到保護肝臟及促進其再生作用。

5　TGF-β1

TGF-β1是TGF-β亞型之一，在肝再生過程中主要由HSC產生，并隨時間變化而變化。大鼠經部分肝切除后2～3 h即可發現TGF-β1 mRNA的表達增加，于48～72 h達高峰。TGF-β1能激活HSC，促進Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ膠原和連接蛋白、蛋白多糖等ECM的合成，同時增加金屬蛋白酶組織抑制因子的表達，減少膠原降解，導致ECM大量沉積，加重肝纖維化。TGF-β1能在轉錄水平上負性調節端粒酶的活性，這一途徑可促進HSC的轉化，從而促進肝纖維化的發展［17］，端粒酶的活性與細胞生長和分化的調節相關，端粒酶的抑制能夠顯著增加α-SMA的基因轉錄和蛋白表達水平，從而證實了端粒酶的抑制能促進HSC向成肌纖維細胞的分化。TGF-β1的這種促肝纖維化作用與典型的Smad信號通路有關，而Smad信號通路通過TGF-β1Ⅰ型和TGF-β1Ⅱ型受體傳導，TGF-β1首先通過與其Ⅱ型受體結合使之激活，活化的Ⅱ型受體蛋白激酶使Ⅰ型受體磷酸化，后者再作用于Smad2、Smad3，并與Smad2、Smad3和Smad4形成異源寡聚體復合物，由細胞質轉入核內，通過與特定的序列結合，啟動基因轉錄。因此，TGF-β1可通過Smad3的磷酸化和核轉位抑制端粒酶逆轉錄酶mRNA的表達，促進HSC分化形成成肌纖維細胞，進而促進肝纖維化的發展［18］。且在HSC中，TGF-β1對端粒酶逆轉錄酶的抑制作用與時間及劑量呈順應性關系［17］。Zhong等［19］也通過實驗證實，TGF-β可以誘導Smad2/3的激活從而抑制肝臟的再生，Smad7可以阻斷TGF-β/Smad2/3這條信號通路，抑制TGF-β1對α1（Ⅲ）前膠原基因表達的促進作用而抵消這種負性效應，達到促進肝再生和肝功能恢復的目的。因此可以應用這一點，截斷或抑制TGF-β1這一信號通路減輕肝纖維化的發展，促進肝臟的修復和肝細胞的再生。有文獻報道，TGF-β1與肝再生的正性觀點，在TGF-β1刺激HSC發生上皮性轉化的同時也表達肝細胞特征性的清蛋白，這提示HSC趨向于向肝細胞轉化，說明HSC可能是肝細胞的一種儲備細胞，是肝細胞嚴重受損時的一種其他細胞來源［20］。但這一觀點目前還沒有進一步的探究證實，在以后的研究中TGF-β1仍然是肝再生的一大重點。

6　EGF

肝再生過程需要多種細胞因子的調控，其中，HSC分泌產生的EGF在此過程中發揮著重要作用，EGF及其受體能促進肝細胞生長、再生及肝臟膠原纖維的合成。在肝再生的調控過程中，任何時期、階段相關細胞因子的缺乏，都可能會對肝再生進程產生影響。EGF作為生長因子家族成員，是肝再生增殖階段的啟動因子和促進因子［21］，在肝細胞增殖啟動階段的G0～G1的早期促使G0期肝細胞轉向具有活性的G0期狀態，在細胞增殖過程中起啟動和推進作用，其與EGFR結合可促進肝細胞DNA的合成，增強肝細胞分裂增殖能力。EGF與其受體結合后激活受體特異性酪氨酸激酶引起受體自身和蛋白底物磷化，進而激活蛋白酶C和磷脂酶C，然后進一步激活MAP級聯通路，通過這一通路激活肝細胞生長所必需的轉錄因子，從而引起細胞的分裂增殖、促進肝細胞DNA的合成［22］。EGF與其受體結合后通過以下幾個信號通路影響cyclinD1的表達（cyclinD1是細胞周期G期的必需蛋白）即STAT3介導通路、MAPK介導通路及直接結合并激活cyclinD1啟動子，促進cyclinD1與Cdk4/Cdk6結合形成具有激酶活性的復合物，使抑癌基因Rb產物pRb磷酸化，釋放被結合的轉錄因子E2F，使其與S期啟動有關的基因轉錄，促進細胞通過R點（細胞周期檢驗點之一），并從G1期向S期轉移，促進細胞進入分裂增殖期［23］。而且EGF作為肝細胞增殖的主要因子，不僅可以促進成熟肝實質細胞、非實質細胞的膠原合成，還能促進肝細胞DNA合成作用。EGF作用于肝細胞后還能一定程度地使EGF受體酪氨酸激酶、Ras、Raf-1和ERK相繼激活，活化的ERK磷酸化和激活下游的細胞溶質與細胞核中的靶目標，包括磷脂酶A2、轉錄因子ELK-1、c-myc及c/EBPB。它們能引導多種肝細胞增殖所必需的基因表達［8］。另外，作為EGF家族成員之一的HB-EGF也具有極強的促成熟肝細胞分裂作用，HB-EGF與細胞膜表面的EGF受體結合形成復合物，通過金屬蛋白酶激酶途徑傳導信號，誘導肝細胞的DNA合成。另外，還有些學者經研究發現，在大鼠部分肝切除后肝再生的早期階段，HB-EGF對促進剩余肝細胞的再生起著關鍵作用，并能促進蛋白的合成［24］。EGF在以后肝再生治療方面有著巨大的開發潛力和臨床應用價值。

7　激活素A（ACTA）

激活素屬于TGF-β超家族，其中以ACTA最為重要，可通過刺激HSC增殖和分泌膠原參與肝纖維化的形成。在肝損傷過程中，HSC被激活經表型轉化而成肌成纖維細胞，產生大量ECM，ECM過度成積是肝纖維化形成中關鍵的一步。肝纖維化時，HSC膠原mRNA表達增加，特別是Ⅰ、Ⅲ型膠原，在HSC表面存在ACTA受體，其結構與TGF-β受體相似，同屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，有3種形式，即Ⅰ型受體（RⅠ）、Ⅱ型受體（RⅡ）和Ⅲ型受體（RⅢ）。在信號傳導時，ACTA、TGF-β1分別與各自的RⅡ結合，然后激活各自的RⅠ，由RⅠ向細胞內轉導生物學信息變化刺激HSC分泌膠原參與肝纖維化［25-27］。以體外培養的HSC作為研究細胞，通過檢測細胞上清液中PⅢ、CⅣ水平及細胞Ⅲ型膠原mRNA表達，證實增加ACTA濃度后，HSC促進ECM分泌的能力增加，在10 μg/L ACTA對HSC表達Ⅲ型膠原mRNA無明顯影響，但在加入10 μg/L TGF-β1后HSC表達Ⅲ型膠原mRNA明顯增加，且較二者的理論相加值大。說明ACT A與TGF-β1具有協同作用，且ACTA對與人HSC系LX-2細胞的增殖存在一定關系。經實驗證明，濃度在25～300 pg/L時，ACTA刺激LX-2細胞增殖作用呈時間劑量依賴性，由此可見，ACTA可以通過刺激HSC增殖參與肝纖維化的形成。ARIP2作為激活素信號傳導抑制蛋白，在LX-2中的表達受ACTA影響，并可能與ActRⅡA有關，根據這一結論，作者可以設想通過阻斷ActRⅡA-ARIP2受體信號傳導途徑來達到抗肝纖維化的效果［27-28］。

8　調節性T細胞（Treg）

此前已有研究證實，HSC能抑制T細胞對同種異體移植的攻擊，從而延長移植物的壽命［29］。近年來，調節性T細胞、HSC與肝損傷修復之間的關系也逐漸被揭開，而且有研究發現，活化的HSCs對T細胞具有免疫抑制作用［30-32］。活化的HSCs對T細胞增殖的抑制作用在一定范圍內呈劑量依賴性，即隨著HSCs/T比值的增大，活化HSCs對T細胞增殖的抑制作用越強，在達到一定水平時，便進入平臺期，抑制作用不再隨著HSCs數量的增加增強，正是這種對T細胞的抑制作用，能夠促進移植肝的免疫排斥和肝細胞的再生。近年來，有文獻報道，植入體內的HSC能一定程度上減輕藥物誘導引起的肝損傷，而這一機制主要是通過Treg細胞及輔助性T細胞17（Th17）細胞實現的［32］。而活化的HSCs對Treg的表達具有上調作用，Treg在外周免疫耐受中具有舉足輕重的作用。在體外，Treg可以通過細胞接觸抑制和感染性耐受來抑制T細胞的免疫應答［33］；而在體內，Treg可以通過調節IL-10或TGF-β的分泌，影響效應性T細胞增殖，誘導免疫耐受［34］。維生素A和TGF-β可以誘導Treg細胞的產生［35］，而HSCs也能儲存維生素A和分泌TGF-β，那么HSCs與Treg之間有些什么樣的聯系呢，有文獻報道，涉及2個重要細胞因子，即TGF-β和RA，經證實HSC減輕肝損傷經TGF-β和RA途徑實現［31］。作者首先通過對照實驗得出調節性T細胞能促進肝損傷的修復，再用IL-1α將HSC激活后發現標本內TGF-β水平及密度明顯增加，硫代乙酰胺誘導產生肝損傷小鼠模型后，將HSC植入小鼠體內，ALT檢測值明顯下降，而在加入了TGF-β抑制劑ALK5后發現Treg細胞明顯減少。通過實驗發現，HSC激活后將產生大量TGF-β，而正是通過這一細胞因子誘導Treg細胞表達的上調，作者以同樣的實驗方法發現激活的HSC能產生一種叫RA的物質，而這種物質能夠抑制自然狀態下的調節性T細胞向Th17細胞轉化，而從另一途徑促進肝損傷的愈合。也就是說，激活的HSC能通過產生TGF-β和RA分別從促進Treg細胞表達的上調和抑制Th17細胞的分化產生而促進肝損傷的愈合。

綜上所述，在各種原因所致的肝損傷后，HSC被激活后分泌一系列細胞因子，通過各自的信號傳導途徑直徑或間接地影響肝損傷的修復。肝臟疾病作為人類健康的一大威脅，肝再生的研究已成為目前研究的重點熱題，其機制也逐漸揭開，但肝再生的相關研究仍是一個艱巨而漫長的過程。隨著細胞學及基因工程技術的不斷發展，作者將對HSC在肝再生中的作用機制進行更加深入研究，為急慢性肝損傷后肝再生的治療提供更有力的理論依據和新的治療思路。

［1］Friedman SL.Mechanisms of hepatic fibrogenesis［J］.Gastroenterology，2008，134（6）：1655-1669.

［2］姚惠香，陳瑋，陳維雄，等.川芎嗪聯合維生素A對實驗性肝纖維化大鼠TNF-A的影響［J］.肝臟，2008，13（5）：400-401.

［3］Sauvant P，CansellM，Atgié C.Vitamin A and lipid metabolism：relationship between hepatic stellate cells（HSCs）and adipocytes［J］.J Physiol Biochem，2011，67（3）：487-496.

［4］Michalopoulos GK，Zarnegav R.Hepatocyte growth factor［J］.Hepatology，1992，15（1）：149-155.

［5］Lindroos PM，Zamegar R，Michalopoulos GK.Hepatocyte growth factor（hepatopoietin A）rapidly increases in plasma before DNA synthesis and liver regeneration stimulated by partial hepatectomy and carbon tetrachloride administration［J］.Hepatology，1991，13（4）：743-750.

［6］Schnur J，Ola′h J，Szepesi A，et al.Thioacetamide-induced hepatic cirrhosis in transforming growth factor beta-l transgenic mice［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16（2）：127-133.

［7］安永，別平.細胞因子與肝再生［J］.世界華人消化雜志，2001，9（5）：575-578.

［8］呂憬.肝再生相關細胞因子的探究［J］.解剖科學進展，2005，11（2）：174-179.

［9］郄春花，秦波.細胞因子在重型肝炎發病機制中的作用［J］.中國血液凈化，2004，3（3）：164-166.

［10］Gabriele S，Sonja H，And rea A，et al.Cytokine expression in threemouse models of experimental hepatitis［J］.Cytokine，2002（3）：115-120.

［11］Tomiya T，Ogata I，Fujiwara K.Transforming growth fator alpha levels in liver and blood correlate better than hepatocyte growth factor with hepatocyte proliferation during liver regeneration［J］.Am J Pathol，1998，153（3）：955-961.

［12］鄧新宇，李文瑞，孫言偉，等.肝再生［J］.世界科技研究與發展，2006，28（6）：1-8.

［13］Zhang Y，lkegami T，Honda A，et al.Involvement of integrin-linkedkinase in carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis in rats［J］.Hepatology，2006，44（3）：612-622.

［14］Huang G，Brigstock DR.Integrin expression and function in the response of primary culture hepatic stellate cells to connective tissue growth factor（CCN2）［J］.J Cell Mol Med，2011，15（5）：1087-1095.

［15］Lipson KE，Wong C，Teng Y，et al.CTGF is a central mediator of tissue remodelingand fibrosis and its inhibition can reverse the process of fibrosis［J］. Fibrogenesis Tissue Repair，2012，5（Suppl 1）：S24.

［16］Huang G，Brigstock DR.Regulation of hepatic stellate cells by connective tissue growth factor［J］.Front Biosci，2012，17：2495-2507.

［17］Yuan H，Zhou Y，Liu S，et al.Transforming growth factor-β1 regulates the telomerase reverse transcriptase in rat hepatic stellate cells［J］.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，39（5）：442-451.

［18］Liu C，Gaca MD，Swenson ESJ，et al.Smads 2 and 3 are differentially activated by transforming growth factor-beta（TGF-beta）in quiescent and activated hepatic stellate cells.Constitutive nuclear localization of Smads in activated ceHs is TGF-beta-independent［J］.J Biol Chem，2003，278（13）：11721-11728.

［19］Zhong Z，Tsukada S，Rehman H，et al.Inhibition of transforming growth factor-beta/Smad signaling improves regeneration of small-for-size rat liver grafts［J］.Liver Transpl.2010，16（2）：181-190.

［20］李俊，郭瑜，彭滔，等.轉化生長因子-β1誘導肝星狀細胞間質上皮轉化研究［J］.中華實驗外科雜志，2011，28（9）：1478-1480.

［21］饒蓋平.表皮生長因子及其受體與肝再生［J］.國外醫學：生理病理科學與臨床分冊，1991，11（3）：132-135.

［22］唐望先，杜荔菁，張文英，等.部分肝切除后表皮生長因子受體及Ki-67的研究［J］.中華實驗外科雜志，1998，15（3）：259-260.

［23］Vacková I，Engelová M，Marinov I，et al.Cell cycle synchronization of porcine granulosa cells in G1 stage with mimosine［J］.Anim Reprod Sci，2003，77（3/4）：235-245.

［24］楊焱李相成，王學浩，等.肝素結合的類表皮生長因子促進大鼠減體積肝移植術后移植肝細胞的再生［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2008，15（3）：155-158.

［25］Wells RG，Fibrogenesis V.TGF-beta signaling pathways［J］.AmJ Physiol Gastmintest Liver Physiol，2000，279（5）：G845-850.

［26］Dooley S，Delvoux B，Streekea M，et al.Transforming growth factor beta signal transduction in hepatic stellate cells via Smad2/3 phosphorylation，a pathway that is abrogated during in vitro progression to myofibroblasts. TGFbeta signal transduction during transdifferentiation of hepatic stellate cells［J］.FEBS Lett，2001，502（1/2）：4-10.

［27］ChenW，Woodruff TK，Mayo KE.Activin A-induced HepG2 liver cell apoptosis：involvement of activin receptors and smad proteins［J］.Endocrinology，2000，141（3）：1263-1272.

［28］方勝英，王華，曾令蘭，等.激活素A對人肝星狀細胞系LX-2細胞增殖的影響［J］.臨床消化病雜志，2012，24（2）：88-90.

［29］Chen CH，Shu KH，Su YH，et al.Cotransplantation of hepatic stellate cellsattenuatestheseverityofgraft-versus-hostdisease［J］.TransplantProc，2010，42（3）：971-975.

［30］Chen CH，Kuo LM，Chang Y，et al.In vivo immune modulatory activity of hepatic stetlate cells in mice［J］.Hepatology，2006，44（5）：1171-1181.

［31］Zhao W，Zhang L，Yin Z，et al.Activated hepatic stellate cells promote hepatocellular carcinoma development in immunocompetent mice［J］.Int J Cancer，2011，129（11）：2651-2661.

［32］Feng M，Wang Q，Jiang Z，et al.Adoptive transferred hepatic stellate cells attenuated drug-induced liver injury by modulating the rate of regulatory T cells/T helper 17 cells［J］.Clin Immunol，2016，165：12-18.

［33］沈順利，梁力建.調節性T細胞與原發性肝癌的免疫治療［J］.中華肝膽外科雜志，2010，16（4）：314-316.

［34］Tlegs G，Lohse AW.Immune tolerance：what is unique about the liver［J］.J Autoimmun，2010，34（1）：1-6.

［35］Stroher W.Vitamin A rewrites the ABCs of oral tolerance［J］.Mucosal Immunol，2008，1（2）：92-95.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.018

A

1009-5519（2016）19-2990-04

國家自然科學基金資助項目（H0318）。△

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（2016-05-24）