大腸桿菌耐藥性產生與傳播機制研究現狀

王　影，李欣南，韓鐫竹，劉英姿，

王宏軍3，高慎陽3，周鐵忠3?

（1.吉林農業大學動物科學技術學院，吉林　長春　130118；2.遼寧省獸藥飼料畜產品質量安全檢測中心，遼寧　沈陽　110016；3.遼寧醫學院畜牧獸醫學院，遼寧　錦州　121001）

大腸桿菌耐藥性產生與傳播機制研究現狀

王影1，李欣南2，韓鐫竹2，劉英姿3，

王宏軍3，高慎陽3，周鐵忠3?

（1.吉林農業大學動物科學技術學院，吉林長春130118；2.遼寧省獸藥飼料畜產品質量安全檢測中心，遼寧沈陽110016；3.遼寧醫學院畜牧獸醫學院，遼寧錦州121001）

在畜禽養殖過程中，多種抗菌藥物被應用于疾病防控和促生長，導致了大腸桿菌細菌耐藥性的產生，而耐藥性又通過食物鏈等途徑傳播到人，從而產生人源耐藥性，威脅人類身體健康。通過綜合國內外近幾年大腸桿菌耐藥性相關研究內容，闡述大腸桿菌細菌耐藥性的發展趨勢、耐藥性產生和傳播機制等問題，對大腸桿菌耐藥性的預防控制提出了科學合理的措施，為探索控制大腸桿菌耐藥性的有效方法，避免或減少大腸桿菌耐藥性的產生與傳播提供基礎。

大腸桿菌；耐藥性；產生機制；傳播機制

隨著經濟的發展，人們對畜禽產品的需求量逐漸增加，一方面，經營者為了能夠滿足畜禽產品的供應量迅速擴大規模；另一方面，畜禽飼養條件和管理水平不能滿足規模化養殖的要求，疾病頻發，為了獲得較高的經濟利潤，普遍將抗菌藥作為添加劑和預防藥添加到飼料中，依靠藥物保持畜禽健康，導致畜禽養殖業過度使用抗菌藥，結果不僅使細菌耐藥性不斷產生和傳播，還導致環境和動物食品中藥物殘留[1]，威脅到食品安全和人類健康。衛生部報道[2]，近年來，每年生產抗生素原料約21萬噸，其中86%的原料均在國內自用，人均年消費量達138 g左右。其中超過1/3是通過雞鴨魚肉等肉食性食品進入人體。全國每年大概有8.7萬噸抗生素流入食品養殖加工企業當中。盲目用藥已成為動物疾病防治常態，造成畜禽產品抗生素殘留超標。長期大量用藥導致抗生素殘留越來越多，畜禽的耐藥性增強，免疫力下降，加大劑量或使用新型抗生素，陷入惡性循環，威脅食品安全，擾亂正常的食品行業秩序。大腸桿菌為革蘭氏陰性菌，是人和動物腸道中最常見的細菌之一，一般情況下，健康動物腸道內的大腸桿菌是不致病的，只有在特定條件下才引起大腸桿菌病[3]。獸醫臨床中致病性大腸桿菌常感染動物呼吸道，通過黏膜進入血液引起不同的疾病。隨著抗菌新獸藥的不斷使用[4]，大腸桿菌對很多藥物產生了耐藥，甚至是多重耐藥[5-8]，耐藥大腸桿菌不僅威脅家畜，而且會不斷向環境中擴散[9-14]。因此，亟需了解大腸桿菌的耐藥情況，掌握大腸桿菌的耐藥性變異趨勢，研究大腸桿菌耐藥性產生原因和傳播機制。本文對大腸桿菌耐藥性目前的研究現狀與結果進行了綜述，為指導獸醫臨床科學合理用藥，為制定大腸桿菌耐藥菌株傳播和蔓延的防控措施提供理論依據[15-16]。

1　大腸桿菌耐藥性發生歷史和現狀

隨著社會的進步和時代的發展，越來越多種抗生素被相繼發現，20世紀70和80年代的大腸桿菌耐藥水平不高，但90年代以后，細菌耐藥性呈戲劇性的增長。宋立等[17]對20世紀90年代和2000年大腸桿菌進行耐藥性測定，結果表明，對青霉素類的耐藥率達到從58%～60.9%增長到81.3%，對四環素類的耐藥率從66.7%～88.4%增長到89.5%～93.1%，對鏈霉素的耐藥率從62.3%增長到63.1%，對氯霉素的耐藥水平達到55.1%和51.6%，對磺胺類藥物的耐藥水平從75.4%～81.2%增長到77.7%～79.7%。氟喹諾酮類和氟苯尼考耐藥菌株在20世紀90年代產生，20世紀90年代后期和2000年初出現耐頭孢類和安普霉素的菌株。隨著用藥種類的增加，大腸桿菌耐藥性日益嚴重，多重耐藥譜逐漸增寬，藥敏譜越來越窄，可選擇抗菌藥物的種類越來越少，出現多重耐藥和交叉耐藥，嚴重影響了臨床治療效果。2005年前后，大腸桿菌耐藥性非常嚴重，以多重耐藥為主，且有一定的區域性。李富金等[18]通過藥敏試驗測定了從我國18個省、市、自治區分離鑒定的105個代表不同血清型和禽病原性大腸桿菌對常見的13種藥物的敏感性。結果表明，丁胺卡那霉素、環丙沙星、氟哌酸的抑制作用最強，高敏菌占73.33%～96.19%，增效磺胺、痢菌凈、氨芐青霉素、強力霉素、青霉素的抑菌作用較低，高敏菌低于20%；對慶大霉素、卡那霉素、恩諾沙星的敏感性中等。大腸桿菌對氟苯尼考、奧格門丁、頭孢曲松、頭孢噻吩和阿米卡星普遍敏感。近年來，大腸桿菌耐藥性問題仍在加劇，食源致病菌及指示菌的耐藥性已引起相關人員的高度重視[19-22]，動物性食品中大腸桿菌耐藥情況非常嚴重。

耐藥基因以質粒作為載體，通過轉座、重組等方式轉移進新宿主的染色體或質粒中，使新宿主獲得對相應抗生素的耐藥性。研究報道，20世紀80年代和2000年，在大腸桿菌中共檢測到3個大的基因盒，分別編碼cmlA1-aadB-cmlA6、aacA4-catB3-df r A1和blaP1a-aadA2-ereA。cmlA和catB是氯霉素耐藥基因，blaP1a和ereA分別編碼β-內酰胺和紅霉素耐藥基因。AacA4-catB3-df rA1在亞洲廣泛分布，df rA1-sat1-aadA1是甲氧芐啶、鏈霉素和氨基糖苷類的耐藥基因[17]。Zafer cantekin等[23]于2007年報道，分離到的200個致病性大腸桿菌的耐藥性表型為青霉素94%、萘啶酮酸85.5%、磺胺甲基異惡唑70%、甲氧氨芐嘧啶/磺胺甲基異惡唑69%、氨芐青霉素63%、甲氧氨芐嘧啶57%；其中43%的分離株帶tetA和tetB基因，分別占48%和32%，同時帶有tetA和tetB基因的分離株占13%。2009年孫金福等[24]檢測了從遼寧地區分離的27株禽源大腸桿菌的耐藥譜，結果表明，氨芐青霉素、安滅菌、青霉素G和四環素的耐藥率高達100%，利福平的耐藥率達96.3%，氯霉素、紅霉素的耐藥率各為70.4%，鏈霉素的耐藥率達63%，卡那霉素、環丙沙星、氟哌酸的耐藥率各為59.3%。氨基糖苷抗性基因aa-dA1、aa-cA4和aph（3’）-Ⅱ的陽性率分別是44.4%、27.8%和55.6%，未檢出aadB。2010年鄭朝朝等[25]分離的23株雞源大腸桿菌和14株豬源大腸桿菌對氟苯尼考的耐藥率分別為62%和58%，不同動物源f loR基因同源性為99.8%。2014年研究報道，動物細菌病研究團隊的張萬江博士在豬源大腸桿菌中發現攜帶cf r基因的多宿主、可轉移IncA/C型質粒pSCEC2，捕獲該質粒的敏感菌可以抵抗人類臨床上常用的8～9種抗菌藥，揭示了攜帶cf r基因的IncA/C型質粒能夠在不同種屬革蘭氏陰性菌間擴散；插入元件IS256可介導cf r基因在革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌間發生跨種傳播[26]。

2　大腸桿菌耐藥性產生機制

2.1大腸桿菌耐藥性產生的外界因素細菌耐藥性產生的根源在于抗菌藥物的廣泛使用、肆意濫用、不合理應用，使得細菌對抗菌藥物產生明顯的耐藥性，細菌耐藥性的普遍存在與抗菌藥物的選擇壓力有直接的關系。20世紀80年代以后，由于養殖場和獸醫臨床大量使用抗菌藥物，大腸桿菌耐藥譜逐漸擴大，耐藥率逐漸上升，原本對大腸桿菌病治療有效的抗菌藥物療效明顯下降甚至喪失。在強大的抗生素選擇壓力下，動物腸道中寄居的病原菌和正常菌群進一步演化出不同的耐藥機制[27-28]。這些具有不同耐藥機制的菌株通過糞便污染空氣、水源、土壤和食品等，從而進入人體當中，引起人類感染耐藥菌株并迅速增加和蔓延，對臨床上相關感染的治療帶來挑戰。大腸桿菌的耐藥可以是天然固有的，也可以通過后天的基因突變、基因轉移獲得。目前研究表明[29-31]，一種耐藥機制可以對多種抗生素表現為抗性，同一種抗生素也常常出現多種耐藥性機制共同抑制的現象。細菌耐藥性的產生機制主要分為生物化學機制和遺傳學機制兩種[32]。

2.2大腸桿菌耐藥性產生的生物化學機制

2.2.1滅活酶和鈍化酶的產生與修飾使藥物化學結構改變細菌可以產生不同作用的酶，直接破壞或修飾抗菌藥物而失活，細菌分泌的β-內酰胺酶，使β-內酰胺環水解，導致抗菌藥物失活。修飾酶使敏感的氨基乙酰化、羥基磷酸化和羥基核苷化，抗生素被破壞不再與細胞核糖體結合而失去抗菌活性。

2.2.2抗菌藥物作用靶位的突變或修飾導致藥物和靶位點的親和力下降大腸桿菌通過修飾抗生素作用的靶位或本身發生變異，從而使靶位結構發生改變，使抗生素失效或活性減弱，導致對抗生素耐藥。

2.2.3細胞膜通透性的改變及外排泵的活化可降低藥物在體內蓄積藥物進入菌體必須通過菌體外膜，而菌體外膜的通透性直接影響藥物通過菌體外膜。菌體外膜對藥物的通透性下降，造成細菌內藥物累積濃度降低，表現為耐藥。活化的外排泵系統使進入菌體的藥物迅速排出，導致進入菌體細胞的藥物濃度降低而產生耐藥性。

2.2.4細菌生物被膜的形成細菌生物被膜由一種或多種類群的細菌組成，在不利于生長的環境下，形成細胞外纖維蛋白、脂多糖、多糖基質等多糖復合物，相互粘連生長，包被自身形成微菌落聚集體，對多種抗菌藥物產生高度耐藥性。

2.2.5代謝途徑或代謝狀態的改變細菌生長過程中可通過得到底物及改變代謝途徑對部分抗菌藥物產生耐藥。

2.3大腸桿菌耐藥性產生的遺傳機制

2.3.1基因突變DNA在復制過程中并不是完全準確的，一個具有108株細菌的群體中就會有大約一株細菌發生突變。如果這個突變基因是具有對抗抗菌藥優勢的，那么這樣的突變株就會存活下來并逐漸取代原有的敏感菌株。

2.3.2耐藥基因的獲得耐藥基因水平傳播的3個最基本的機制是接合、轉化、轉導。接合是其中最重要的一個，由于質粒是染色體外能夠自主復制的遺傳單位，呈閉合環狀，質粒上常有抗生素的抗性基因，有些質粒能夠整合進細菌的染色體，也能從整合位置上切離下來成為游離于染色體外的 DNA分子。轉導是通過噬菌體介導，噬菌體能夠整合他所寄生的細菌中的DNA碎片到自己的遺傳序列當中，當它感染一個新的細菌時，就將這個基因片段（包括自己的遺傳序列）轉移到其中[33]。

3　大腸桿菌耐藥性傳播機制

3.1質粒轉移近年來許多專家研究認為[34]，細菌的耐藥性通常是由于細菌染色體基因突變或者獲得外源耐藥基因而產生。由于獲得外源耐藥基因而引起的大多數細菌耐藥性是可以通過耐藥基因的轉化、傳導、接合等方式進行傳播。攜帶大腸桿菌耐藥遺傳信息的耐藥基因主要存在于質粒上，質粒可以通過結合或轉導作用在不同的細菌之間以較高的頻率轉移，從而使耐藥性能夠以更快的速度傳播[35]。質粒所攜帶的基因還可以通過整合或剪切在染色體和質粒之間進行轉移，當耐藥基因轉移到染色體中時，細菌的耐藥作用體現得更為明顯。研究表明[36-37]，質粒可以載有多種抗藥性的基因，這種多重抗藥性質粒在多種細菌之間不斷的進行傳播。耐藥基因qnr和aac（6’）-Ib-cr被認為是質粒介導氟喹諾酮類藥物耐藥的主要原因。2007年，日本Yamane等[38]報道了1株對喹諾酮類藥物耐藥的大腸桿菌，其耐藥性可以通過質粒接合轉移，發現了一種屬于易化子超家族（MFS）的喹諾酮類特異性外排泵，一種新的質粒介導的外排泵基因qepA。qepA基因編碼蛋白可將進入細菌胞內的藥物泵出，減少藥物在體內蓄積，降低對藥物的敏感性。

3.2整合子捕獲整合子是保守、可移動的轉座子樣元件，能捕獲、整合、切除和表達耐藥基因，形成巨大的多基因座，是一個基因盒整合和切除系統。整合子本身不能移動，有時作為轉座子的一部分參與轉移。整合子也存在于細菌的染色體上，隨著細菌的繁殖復制到子代中。研究表明[39]，細菌通過整合子系統，在整合酶作用下，不斷從周圍環境捕獲外源耐藥基因通過啟動子作用而得以表達，使細菌具有耐藥性和多重耐藥性。細菌整合子包含有5個不同基因盒的多重耐藥整合子（In30），攜帶的耐藥基因達70余種。同時，整合子通過質粒、轉座子在細菌同種或不同種屬間進行基因水平轉移，使細菌的耐藥性在病原菌中廣泛傳遞。整合子具有突出的基因捕獲及表達能力，使其成為細菌外源遺傳物質的貯存場所。Sundst romL等發現，在霍亂弧菌基因組內發現的超級整合子（SI）具有上百個基因盒，可見，整合子捕獲基因盒的超常能力[40]。整合子的廣泛存在及與轉座子、質粒的連接，使其成為抗生素耐藥性在細菌中的重要散播源。

3.3膜蛋白變化由于細菌膜蛋白功能改變，破壞藥物的吸收或增加藥物的流出，導致抗菌藥物在體內積累不足從而產生不同程度的耐藥性。位朋[41]研究報道，大腸桿菌對β-內酰胺類藥物的耐藥十分嚴重，青霉素（PBPs）和OMP通透性改變常引起低水平耐藥，與大腸桿菌外膜蛋白的兩個基因OmpC、OmpF改變有一定關系。OmpC和OmpF的改變引起低水平耐藥，但能引起細菌的廣泛耐藥。同時，鐘欽卿[42]也證實，ESBLs和AmpC酶基因可存在于質粒上，通過接合轉移方式發生ESBLs和AmpC酶基因的水平傳播，產生β-內酰胺類抗菌藥物耐藥性的橫向傳遞。非β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥性可以與β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥性隨質粒發生共轉移，導致多重耐藥性的擴散。

4　大腸桿菌耐藥性控制技術研究

4.1合理選擇應用抗菌藥物抗菌藥物的壓力是耐藥性產生的主要原因，通過對細菌耐藥性產生與傳播機制的深入研究，可以合理選擇抗菌藥物，有針對性地確定抗菌藥物的科學停藥期，及科學合理的給藥方案，使部分藥物在養殖環節通過適當停藥從而表現敏感。在養殖過程中使用藥物時，確定準確的藥物劑量、合理的治療途徑和療程，輪換交替用藥，針對性用藥，選用高敏藥物[43]，才能達到理想治療效果。

4.2開發新的抗菌藥物和耐藥性抑制劑改造現有藥物以保留對細菌靶位的作用；開發輔助藥物以鈍化細菌耐藥機制；應用細菌基因功能學作用于新靶位的新的抗生素；開發膜通透性較好的抗菌藥物，使得藥物內流速度大于藥物被外排的速度，保證菌株對該抗生素敏感性。開發不在主動外排泵作用范圍內的新藥[44]。

4.3消除耐藥性質粒改善腸道內環境，恢復正常菌群生長，同時，加強耐藥性質粒的監測工作，以指導臨床治療，防止感染的蔓延；另外，進行耐藥質粒的消除。在防止耐藥性產生的同時，通過一些方式消除細菌的耐藥性。目前質粒消除劑為兩類：一類是作用于細菌細胞表面，能特異性地殺死帶有質粒的菌株，從菌群中除去耐藥菌；另一類是DNA抑制劑，可抑制質粒的復制。

4.4應用疫苗和生物制劑防控大腸桿菌病研制疫苗或抗體、微生態制劑等生物制劑防控大腸桿菌病，以減少抗菌藥物的使用，既能增強防控效果，又能避免耐藥性產生和藥物殘留的危害。國內外研制了各種類型的基因工程菌苗與多價滅活菌苗，有些養殖單位自制的滅活菌苗效果可能更好[45]。

總之，大腸桿菌對抗菌藥物的耐藥性是一個復雜的、長期的、持續進化的問題，控制大腸桿菌耐藥性的產生首先要注重養殖的環境條件建設和管理，避免動物頻發大腸桿菌等感染性疾病，避免或減少抗菌藥物的使用，從根本上控制大腸桿菌耐藥性的產生。此外，必須加強獸用抗菌藥物的管理，加大對假獸藥和劣質獸藥的打擊力度；擴大細菌耐藥性監測范圍，增大耐藥性監測力度；大力保護現有抗菌藥物品種，促進抗菌藥物的科學使用，減少無效抗菌素的使用及其引起的藥物殘留，保證獸醫臨床用藥的多樣性，為畜產品的安全生產提供有力的保障，同時對大腸桿菌耐藥性的產生與防控起到有效作用[46]。

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Research on the Generating and Spreadingmechanism ofDrug
Resistance of Escherichia Coli

Wang Ying1,Li Xinnan2,Han Juanzhu2,Liu Yingzi3, Wang Hongjun3,Gao Shenyang3,Zhou Tiezhong3*
(1.Col lege of Animal Science and Technology,Jil in Agricul tural University,Ji linChangchun130118; 2.Liaoning Testing&Inspection Center for Quality&Safety of Veterinary Drugs,Feed and Livestock Products,
LiaoningShenyang110016; 3.Col lege of Animal Husbandry and Veterinary Medicine,Liaoning Medical University,LiaoningJinzhou121001)

During cul tivation,various antibacterial drugs are used to cont rol diseases and promote growth,which leads to the bacterial drug resistance of animal origin.And drug resistance was spread to human by way such as food chain,thus generating drug resistance of human origin and threatening human heal th.This ar ticle was synthesized researches on the drug resistance of Escherichia Coli of animal origin in recent years both at home and abroad,elaborating the growing t rend,generating mechanism and t ransmission mechanism of Escherichia Col i,presented a scienti fic and reasonable measures for cont rol and prevention of Escherichia Col i,to explore an ef fective method of cont rol l ing the resistance of Escherichia Coli,and avoid or reduce the generation and dissemination.

Escherichia Col i;Drug resistance;Generating mechanism;Spreading mechanism

S858.31

A

1672-9692(2016)01-0032-06

2015-11-15

王影（1990-），女，遼寧阜新人，碩士生，研究方向：動物疫病發病機制與防治。

周鐵忠（1964-），男，遼寧錦州人，博士，教授，研究方向：動物及人獸共患疫病發病機制與防治。

遼寧省農業科技攻關計劃（2011215004）；遼寧省科技廳自然科學基金項目：遼寧肉雞產業鏈中大腸桿菌耐藥性及傳遞的研究（2015010784-301）；遼寧省科技廳自然科學基金項目（2013022047、2013022043）；國家自然科學基金（31201951）。