半乳凝素-3與膀胱癌的關系研究進展

劉亮華，李慶超，符小寶 綜述，段建敏審校（蘭州大學第二醫院泌尿外科，甘肅蘭州730000）

半乳凝素-3與膀胱癌的關系研究進展

劉亮華，李慶超，符小寶 綜述，段建敏△審校
（蘭州大學第二醫院泌尿外科，甘肅蘭州730000）

半乳糖乳凝素3；膀胱腫瘤；綜述

膀胱癌是泌尿系統最常見的腫瘤之一，是男性第4種最常見疾病，也是一種高復發率腫瘤，而一旦腫瘤浸潤到肌層，預后就會較差［1］。最新研究表明，每年約有150 000人因膀胱癌死亡［2］，到目前為止，膀胱癌患者血清和尿液中的診斷標志物還沒有足夠的敏感度和特異性。因此，尋找一種能夠準確預測膀胱癌發展和預后的標志物具有重要意義，也可對患者進行針對性的治療。半乳凝素是以碳水化合物結合蛋白為特征的家族，其能與β-半乳糖苷及某些保守的氨基酸序列高親和力結合［3］。根據結構不同，半乳凝素分為3種類型：典型類、嵌合體類和串聯反復類［4］。目前這3種類型的半乳凝素已被區分的亞型有：（1）經典類9種，分別為半乳凝素-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14、-15；（2）嵌合體類1種，為半乳凝素-3；（3）串聯反復類5種，為半乳凝素-4、-6、-8、-9、-12［5］。半乳凝素對腫瘤生成、增殖、血管生成和轉移有促進作用［6］。半乳凝素-3是其中唯一的嵌合體類型，也是研究最為廣泛的半乳凝素。現就近幾年，半乳凝素-3在膀胱癌實驗中的研究進展作一綜述，探討其作為預測和診斷膀胱癌標志物的可能性。

1　半乳凝素-3

1.1半乳凝素-3的結構半乳凝素-3是一種嵌合體類型半乳凝素，包含3個已被認知的結構區域：一個高度保守的12-氨基酸N-端區域（ND），一個富含脯氨酸和甘氨酸的N端區域和一個C端碳水化合物識別區域（CRD）［7］。其中12-氨基酸ND可能在分泌和凋亡中起作用，因為刪除該區域可阻止半乳凝素-3的分泌［8］，而該區域上第6位的絲氨酸突變可影響半乳凝素-3的抗腫瘤信號活性［9］。富含脯氨酸和甘氨酸的ND起著使半乳凝素-3聚集和協同碳水化合物結合的作用。C端碳水化合物結合區域由約130個氨基酸組成，形成一個用以容納碳水化合物結合位點的球形結構，主要負責凝集的活性。C-半乳凝素在體液中一般以單體存在，但是在某些特定的環境下如高溶度情況下，其也能形成多聚體形式。

1.2半乳凝素-3的功能半乳凝素-3的作用很復雜，如在細胞內，半乳凝素-3單體主要通過非碳水化合物依賴的機制保護細胞對抗凋亡，而在細胞外，凝集素調節細胞與細胞和細胞、細胞和基質之間的相互作用，并通過CRD結合含氨基乳糖苷的細胞表面糖復合物來促使細胞凋亡。

1.2.1在正常機體中的功能半乳凝素-3通過結合交聯在細胞表面的多聚糖受體來調節信號轉導。如半乳凝素-3提升通過交聯整合素上的N聚糖復合物和激活α3β1整合素-Rac1信號通路來誘導偽足形成，促進角膜上皮細胞遷移［10］。半乳凝素-3通過CRD與整合素avb3上的N-聚糖結合來調節血管內皮生長因子和堿性成纖維生長因子介導的血管形成［11］。同時，半乳凝素-3也調節嗜酸性趨化因子和轉化生長因子β受體的功能。半乳凝素-3還可通過與角膜上皮細胞的頂端膜的黏蛋白O-聚糖的相互作用形成一個細胞表面格架，這個格架對眼睛表面的屏障功能有重要作用［12］。除了角膜，半乳凝素-3已經在結膜、小粱網、視網膜及晶狀體中被檢測到，其在這些細胞中起不同的作用。

1.2.2半乳凝素-3與免疫反應研究發現，半乳凝素-3在炎癥細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和肥大細胞中均有表達，表明其在炎性反應中也起著重要作用，而且半乳凝素-3的功能結構特性也提示其在調節免疫反應和炎性反應中的重要性［13］。半乳凝素-3是一個主導促炎性反應的指示劑［14］，特別在對各種刺激產生反應而釋放大量的半乳凝素-3細胞。當分泌或外化時，半乳凝素-3能夠通過細胞自分泌或旁分泌的方式影響炎癥細胞［15］；其誘發或促進在中性粒細胞或單核細胞中的呼吸暴發和誘發肥大細胞釋放介質［8，16］。半乳凝素-3也提升人類中性粒細胞對層粘連蛋白和內皮細胞的黏附性，扮演著對中性粒細胞和巨噬細胞的化學引誘物的作用［17］。

1.2.3半乳凝素-3與腫瘤半乳凝素-3在許多腫瘤細胞類型中表達增高，如在膠質細胞瘤、肺癌、甲狀腺癌中高表達，并與腫瘤的發生、進展和轉移相關［18］。此外，半乳凝素-3還可能與腫瘤發展及惡性表型的腫瘤相關［19］。細胞內的半乳凝素-3為腫瘤生長、轉移和生存提供支持［20］。這可能與腫瘤分泌的高溶度半乳凝素-3促使反應性T細胞的凋亡及形成腫瘤耐受有關。有研究發現，半乳凝素-3在人類黑色素瘤組織學活檢中的表達與T細胞凋亡相關［21］，并且對小鼠用半乳凝素-3抑制劑治療后可減少體內癌細胞進程［22］。半乳凝素-3能夠在原位腫瘤環境中積累，創造高溶度以滿足上述結果的要求。在原位腫瘤中超高的半乳凝素-3溶度可最終驅動腫瘤反應性T細胞的凋亡，使其喪失抗腫瘤反應的功能。

半乳凝素-3在腫瘤中的角色與腫瘤類型有關。在結腸癌、腦癌和急性骨髓白血病中，提升半乳凝素-3的表達是總體生存較差的一個跡象。半乳凝素-3在腫瘤組織和血清中的高表達可能對腫瘤患者來說是一個有用的靶點［23］，但因為結果不一致，不能達成關于腫瘤中半乳凝素-3一般性結論。這些結果的不一致可能與腫瘤的不同試驗方法及不同類型腫瘤的高度特異性有關。盡管半乳凝素-3在所有腫瘤中表現共同的特性，如干擾黏附和凋亡抵抗。但是凝集素在腫瘤發病機制、增殖和轉移中扮演了多種角色，所以不能一概而論。如在前列腺癌細胞核中表達的半乳凝素-3主要與抗腫瘤效果相關，而在細胞質中表達的半乳凝素-3主要與腫瘤進展相關［24］。

2　半乳凝素-3和膀胱癌

Francois等［25］發現，半乳凝素-3參與尿路膀胱移行細胞癌的發展和進程很少被報道。Cindolo等［26］通過對38個不同組織學分級和分期的人類膀胱移行細胞癌樣本及5個正常尿路組織樣本的RNA印跡分析，檢測不同分級、分期的膀胱移行細胞癌中半乳凝素-3的mRNA表達量，以及與正常組織對比的表達情況，結果發現，與正常的尿路上皮比較，在膀胱移行細胞癌尿路上皮樣本中半乳凝素-3的表達增高，mRNA表達水平和進一步的腫瘤特征如分期和分級之間的關系并不明顯；而與低級別膀胱癌組織比較，半乳凝素-3在高分級的腫瘤組織中（G2和G3）有著更高的表達。Gendy等［27］將70例患者分成正常膀胱對照組、膀胱炎組、膀胱移行細胞癌組和膀胱鱗狀細胞癌組，通過檢測患者血液中和組織中的半乳凝素-3表達水平，結果發現，與膀胱炎組和正常膀胱組患者比較，膀胱癌組患者的血清和組織中的半乳凝素-3表達均增高。在膀胱癌患者中，半乳凝素-3的表達水平隨著級別的增高，表達量逐漸增加，并且在肌肉浸潤膀胱癌和非肌肉浸潤性膀胱癌之間的表達水平差異有統計學意義（P＜0.05）。之后，該團隊選用不同患者再次做了類似研究，結果表明，血清中半乳凝素-3的水平在高分級膀胱移行細胞癌中比低級別的要顯著增高，再次確認了該結果，因此推定半乳凝素-3能夠成為膀胱癌的一個血清診斷標志物［28］。Kramer等［29］檢測了半乳凝素-3在非肌肉浸潤侵襲（pTa，pT1）移行細胞癌發展中的作用，發現半乳凝素-3與腫瘤分期無關，但其增高對診斷復發性疾病的發展有價值。Sakaki等［30］報道，相對于健康對照組，膀胱癌患者血清中半乳凝素-3的水平提升，但另一方面，血清中半乳凝素-3水平和臨床病理學參數之間沒有顯著的相關性，包括分期和分級；對比正常對照組織，半乳凝素-3在腫瘤組織中的表達也是增高的，故建議血清半乳凝素-3可作為膀胱癌診斷的一個標志物。

在多種腫瘤中，臨床病理因素和半乳凝素-3的相關性存在爭議，這可能與腫瘤類型、腫瘤發展的亞群、技術或抗體的應用及半乳凝素-3促進或抑制凋亡活性有關［31］。半乳凝素是一個潛在的創新的對抗不同腫瘤的治療靶點，取決于其參與腫瘤的進展。而抗-半乳凝素化合物具有減少腫瘤細胞轉移及提升細胞毒性藥物效果的作用。因此，抗半乳凝素化合物如siRNA、肽類、抗體和化學抑制劑可作為治療干預膀胱癌的新型策略［32］。

總之，半乳凝素-3在腫瘤中的研究已經相當廣泛，其在腫瘤中的作用機制也日漸明確，技術也基本成熟，已經具備臨床應用的條件，在膀胱癌多發且腫瘤預后與早期診斷有很大關系時，找到一種可以高敏感性檢測膀胱癌的標志物，對膀胱癌的治療和防治具有重要意義，而半乳凝素-3作為一種應用于臨床診斷膀胱癌的非侵入性檢查的標志物，具有早期診斷價值，為膀胱癌的治療與診斷提供了新的思路和方法。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.024

A

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（2015-12-21）