多學科團隊在結直腸癌肝轉移中的應用現狀

劉東全，黃平 綜述，黃平審校（重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，重慶400016）

多學科團隊在結直腸癌肝轉移中的應用現狀

劉東全，黃平 綜述，黃平△審校
（重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，重慶400016）

結直腸腫瘤/病理學；肝腫瘤/繼發性；醫院/組織和管理；綜述

在世界范圍內，結直腸癌位于男性惡性腫瘤發病率的第3位，死亡率的第4位，位于女性惡性腫瘤發病率的第4位，死亡率的第3位［1］。約半數患者會發生結直腸癌肝轉移（colorectal cancer livermetastases，CRLM），肝轉移已超越結直腸癌本身成為患者死亡的最主要原因。多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）作為一種新興的疾病管理模式經過近20年的發展現已逐漸成熟，在CRLM的診斷、治療、管理和隨訪中發揮重要作用，甚至使部分患者獲得治愈可能，顯著改善了患者的預后［2］。

1　MDT的重要性

MDT追求對腫瘤全局觀的認識和對疾病最優化的管理。Lordan等［3］在一項前瞻性對照研究中指出，MDT能顯著改善患者總生存期（Overall Survival，OS）（3.6年和2.6年，P=0.000 1）。MacDermid等［4］發現對于Dukes C分期的患者，MDT能改善患者的預后（3年生存率：66% 和58%，P=0.023），MDT也是影響其生存的獨立預后因素（P=0.044），并且MDT使更多的患者術后愿意進行輔助化療（P=0.000），MDT也增加了患者術前用MRI來分期的比例。Homayounfar等［5］近年的一項研究表明不同科室醫生在相同患者的治療方案選擇上存在相當大的差異，而予以教育干預后，醫生決策的前后對比也有差異，這是由于腫瘤疾病本身的復雜性和涉及多個學科所致，也說明了MDT對于腫瘤患者的重要性。Spolverato等［6］也認為MDT討論在CRLM患者的治療中起關鍵作用。很多患者因其自身疾病的復雜性和特殊性必須要MDT的指導。我國自2005年引進MDT，獲得了巨大成功，使轉移性結直腸癌的5年生存率由15%提升至31%［2］。上海中山醫院通過MDT成功使86例初始不可切除的CRLM患者轉化成功，達到與初始可切除的患者相仿的預后（P＞0.05）［7］。2013年我國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南也強調了MDT的重要性，并建議所有CRLM患者均應進入MDT治療模式［8］。

2　MDT在病情評估中的應用

MDT能為患者提供精確的疾病分期和診斷［9］。最新的多學科國際共識也認為所有CRLM的患者都應由MDT來評估［10］。

2.1影像科影像科醫生可幫助臨床醫生明確原發灶和轉移灶的部位、數目、大小、浸潤深度和范圍、淋巴結情況、與周圍血管或主要臟器的關系、與系膜筋膜的關系、化療前后的療效對比、肝臟無腫瘤部分的情況及肝體積的估算，還可發現微小的轉移灶及進行準確的鑒別診斷，從而幫助臨床醫生將患者進行分類管理［11］。化療前影像科醫生可通過增強CT來初步評估病情，術前借助MRI幫助外科醫生發現小于1 cm的轉移灶［10］，利用正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）可有效篩查肝外的隱蔽轉移灶［12-13］。

2.2腫瘤外科外科醫生可對轉移灶的可切除性、手術時機和手術方式的選擇做出準確判斷。Goyer等［14］曾報道在其收治的115個未經治療的CRLM患者中，其中40%的患者被評估為可切除，并且成功施行了根治手術。

2.3腫瘤內科腫瘤內科醫生對于患者是否需要行新輔助化療或輔助化療、化療方案的選擇、化療周期的長短、化療劑量的計算、靶向藥物的應用、腫瘤生物學行為的判斷等方面能給予專業的意見。

2.4其他科室放療科、介入科、病理科等對于患者病情的準確評估也有重要作用。

3　MDT在治療中的應用

腫瘤患者病情的復雜性和異質性決定了其治療方案需因人而異，結合患者特點為其制訂個性化的治療方案也是MDT工作的重要內容之一［15-16］。MDT有助于CRLM患者最優化的治療手段及其先后順序的選擇［9］。

3.1手術手術仍是治療CRLM最有效的手段［9］。但初診時只有極少數的患者可以手術切除［10］。隨著現在MDT對Ⅳ期患者手術必要性的強調及可切除的標準的改變，有更多的患者可選擇手術治療，但最終決定是否手術需MDT討論后決定［6，17-18］。Wesselmann等［19］在其文章中指出原發灶和轉移灶更高的切除率證實了MDT的作用。原發灶與轉移灶的處理順序也影響患者的預后。傳統的先處理原發灶再處理轉移灶的治療策略，其長期預后并不理想，因而催生出了許多其他的治療策略，如同時切除原發灶和轉移灶、肝轉移灶優先手術策略等，具體選用何種治療策略需要由MDT討論后根據患者具體情況制訂個性化治療方案［20-23］。雖然手術顯著改善了患者預后，但腫瘤復發仍很常見，對于更低的復發率和更高的切除率的追求也是促使MDT產生的原因之一［24］。對于復發的患者，只要有機會可反復手術治療，Wicherts等［25］回顧了1990～2010年的1036例CRLM患者，共進行了1454次肝轉移灶切除術，反復肝切除的術后并發癥與首次肝切除術相比無顯著差異（34.3%vs.27.1%，P=0.069），且在首次術后3年OS（76%vs.54%，P＜0.05）上及5年OS（58%vs.45%，P＜0.05）上均有顯著獲益。但治療決策最好由MDT討論后決定［17，26］。

3.2新輔助化療新輔助化療可改善患者的無進展生存期［HR 0.77（95.66%CI 0.60～1.00）；P=0.041］［27］及降低復發率［17］，并且可治療早期的微轉移灶、評估腫瘤對化療的敏感性及指導后續化療。但化療可增加圍術期并發癥的發生率［20，27］，且新輔助化療期間疾病有可能繼續進展，使原本可切除的病例轉變成不可切除的病例，在EORTC 40983試驗中，有7%的患者在新輔助化療期間由于疾病進展而失去手術機會，而且其后續的研究也表明新輔助化療并沒有改善患者的OS（61.3個月和54.3個月，P＞0.05）［28］。2014年Zhu等［29］發表了一項回顧性研究的結果，他們將2000～2010年466例可切除的CRLM患者分為新輔助化療組（121例）和未進行新輔助化療組（345例），兩組患者的5年生存率沒有顯著差別（52%和48%，P＞0.05），新輔助化療沒有增加死亡率（1.7%和1.2%，P＞0.05）或并發癥發生率（33.9%和25.8%，P＞0.05）的風險。他們又根據原發腫瘤T4分期、≥4個轉移灶、轉移灶最大直徑大于或等于5 cm、癌胚抗原大于或等于5 ng/mL等獨立的預后因素，將患者分為低危組（0～2分）和高危組（3～4分）。低危組沒有從新輔助化療獲益［5年生存率（64%和57%，P＞0.05）］，高危組可從新輔助化療中獲益［5年生存率（39%和33%，P=0.028）］。目前對于可切除的CRLM患者能否從新輔助化療中獲益仍有爭議［24］。Jones等［30］建議將CRLM患者分成3組來管理，第一組：轉移灶很容易切除，應立即手術，術后予以輔助化療；第二組：轉移灶潛在可切除或切除后有高復發風險，這組患者在術前應予以合適的新輔助化療；第三組：轉移灶不可切除但僅有肝臟轉移，這組患者應選擇最有效的化療爭取轉化為可切除的患者。Khan等［17］認為是否行新輔助化療，必須在充分考慮患者腫瘤的生物學行為、以前對化療的反應程度、肝轉移灶出現的時間、是否合并基礎疾病及外科專家的意見等因素后由MDT討論后決定。

3.3轉化治療Wein等［31］早期的研究發現姑息性化療可使部分腫瘤降期，甚至有11%的患者可獲得切除腫瘤的機會，從而達到長期生存的可能，但這些決策需由緊密聯系的多學科合作來實現。Adam等［32］早前的研究也表明以奧沙利鉑為基礎的化療方案可使13%的初始不可切除患者轉化為可切除。Lévi等［33］最近進行了一項研究，他們對64例CRLM初始不可切除的患者應用伊立替康、奧沙利鉑、氟尿嘧啶3種藥肝動脈灌注化療聯合應用西妥昔單抗進行轉化治療，每3個周期進行1次MDT討論來討論其可切除性，最后64名患者中有19名（29.7%）達到了R0-R1切除（95%CI18.5～40.9），他們將轉化成功率由傳統藥物的15%提升到30%。Malik等［34］的一項回顧性研究發現，通過MDT討論后運用西妥昔單抗聯合化療使60例初始不可切除的CRLM患者中的29例（48%）轉化成功，并進行了R0-R1手術切除。靶向藥物在轉移性腫瘤的疾病控制中起了巨大作用，甚至使晚期患者獲得手術機會，靶向藥物的使用應在MDT討論后決定［35］。

3.4局部治療對于肝轉移灶不可切除的患者，局部治療如射頻消融、肝動脈灌注化療、放療、生物治療等也是限制疾病進展、延長生命的重要治療手段，同時也是對化療或手術的一種很好的補充。目前幾乎沒有相關的Ⅲ期臨床試驗來比較這些治療手段，具體選擇什么治療手段也因人而異，需要臨床醫生對多個學科多種治療手段的充分了解。對于潛在可切除的患者治療的目的應是使其轉化為可切除的然后行手術治療，對于不可切除的患者治療的目標應是追求無病生存期和OS的延長。局部治療還可作為術中對手術無法切除病灶的一種補充。從多種局部治療中選擇適合特定患者的治療手段有賴于MDT的共同討論［26，36］。2014年美國和加拿大發布的肝動脈灌注化療的專家共識也指出：肝動脈灌注（HAI）應同全身化療聯合應用，特別是對于不可切除的使用一線化療后疾病進展的CRLM患者，另外HAI也可作為不可切除患者的一線治療，部分可切除患者也可以使用HAI，但以上決策均應由MDT來制訂［37］。

4　MDT在病情管理和隨訪中的應用

MDT對于所有晚期患者的管理至關重要，許多國家已將MDT寫入指南或專家推薦中［8，37-38］。Goyer等［14］在其研究中指出，對于結直腸癌同時性肝轉移患者，MDT可以顯著減少患者的手術次數和化療次數。另外對CRLM患者的隨訪十分重要，這也是MDT團隊日常工作的重要組成部分。MDT充分尊重患者及其家屬意見，并且注重醫患之間的交流溝通；而且MDT有多個學科的專家在場，可為患者各方面的疑問提供最專業全面的解答，因此，患方參與度高，失訪率低。另外，現在很多MDT已配備專門的秘書，主要負責會議安排、資料整理和患者隨訪等工作，這更有利于患者的隨訪［2］。

5　對MDT的展望

目前對于轉移灶是否可切除的標準并沒有統一，大多數MDT還依靠于專家經驗來判斷，各團隊之間的標準也千差萬別［17］，不便于MDT團隊之間的交流和比較。另外由于MDT的概念提出也才20年，現在關于MDT的研究并不是很多，很多中心正處于積累經驗和收集數據期間，相信不久將有更多關于MDT的研究數據提出。

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（2015-12-14）