急性重癥胰腺炎的發病原因及發病機制研究進展

何欽緣綜述，付文廣，李秋審校

（西南醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

急性重癥胰腺炎的發病原因及發病機制研究進展

何欽緣綜述，付文廣，李秋△審校

（西南醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

胰腺炎；急性病；膽石；飲酒；高脂血癥；高鈣血癥；綜述

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是內科常見病。2009年美國約有27.4萬AP患者住院治療，總花費約26億美元，是消化科住院患者的首位病因[1]。臨床上，大多數AP患者的病程呈自限性，但20%～30%患者臨床經過兇險，總體病死率為5%～10%[2]。若AP患者得不到盡早干預和有效的治療很容易發展成為急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。SAP起病急、進展快、并發癥多，病死率高達10%～30%[3]?，F就SAP的發病原因及發病機制作一綜述。

1　SAP的發病原因

1.1膽源性疾病膽石癥是AP的主要病因[4]，膽道結石、壺腹部結石、膽道蛔蟲等均可以引起膽總管末端阻塞或oddi括約肌痙攣，膽管內壓力升高，由于膽管和胰管在膽總管下端構成共同出口，膽管壓力升高造成膽汁逆流入胰管，激活胰酶，誘發AP[5]。AP的發生與膽囊結石有關，且膽囊是否正常、膽囊結石大小及數量、是否伴有膽總管結石均是影響其發生的相關因素[6-7]，膽管微結石（直徑小于2 mm）甚至可導致SAP的發生。由此可見，膽源性疾病是引起SAP的病因之一，而膽石又是其中最主要的原因。

1.2過度飲酒國外研究報道，酗酒為AP發病的主要因素[8]。近年來，由于飲食結構的改變及飲酒人數的增加，酒精性胰腺炎發病率高達12.07%，且易發展成SAP[9]。酒精刺激可導致胰液分泌增多，腺泡分泌水電解質大幅減少，胰液變稠，蛋白成分增加可導致蛋白栓形成，阻塞小胰管，引起胰液排泄障礙；同時酒精刺激十二指腸乳頭，可造成oddi括約肌水腫、痙攣、開放與收縮失調，引起胰管梗阻與高壓，部分伴有膽汁及十二指腸液反流入胰管，激活胰酶，引發胰腺自身消化[10]，病情嚴重者發展為SAP，危及患者生命。Razvodovsky[11]報道，酗酒使俄羅斯的AP病死率增加，且AP男性患者死亡的63.1%和女性患者死亡的26.8%均與酒精有關。

1.3高脂血癥和高鈣血癥目前，高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HAP）的發病率也越來越高。既往文獻的流行病學調查顯示多排位于第3位[12]，但近年來排位有所上升，由第3位上升至第2位[13]。血液中血脂濃度過高，導致胰腺微小血管阻塞，同時大量由血清三酰甘油水解而成的游離脂肪酸造成血管內皮的損傷，最終導致SAP，而且HAP往往病情較重。需要指出的是，AP嚴重程度與血脂水平高低無明確相關性[14]。同時，高鈣血癥也可引起SAP。由甲狀旁腺功能亢進、多發性骨髓瘤等病因導致的血鈣水平異常升高均可誘發SAP。鈣離子形成微小結石阻塞胰管，另一方面又刺激胰腺大量分泌，最終逐漸發展成SAP。

1.4胰腺微循環障礙胰腺小葉間血管存在豐富的弓狀吻合，但胰腺小葉內由多支小葉內動脈供血，而各支小葉內動脈間彼此獨立，互不交通，所以胰腺容易發生缺血性改變，此為發展為SAP的條件之一。當胰腺微循環發生障礙，胰腺小葉缺血損傷，而持續的缺血損傷導致血管內皮受損，血管活性物質及細胞因子堆積，血管通透性改變，最終發展為SAP。目前胰腺微循環障礙在AP發病及進展過程中的關注度越來越高，開展關于AP時改善胰腺微循環治療的研究越來越多，液體復蘇、改善胰腺微循環藥物（內皮素受體拮抗劑、血小板活化因子拮抗劑、血栓素花生四烯酸受體拮抗劑等）、區域灌注、高壓氧療等治療方法已取得一定成果[15]。

1.5oddi括約肌功能障礙oddi括約肌是位于膽總管、主胰管和十二指腸結合部位的神經肌肉復合體，是膽汁和胰液的流出道。oddi括約肌的開閉可對膽汁、胰液的排出起調節作用，同時也避免了十二指腸液反流入膽道過早激活胰酶。當oddi括約肌發生功能障礙，尤其是膽管和胰管末端括約肌舒縮不同步時可能發生胰液膽管逆流，患者可能出現反復不明原因的上腹部疼痛、黃疸，嚴重者發生SAP。由此可見，oddi括約肌功能障礙時易導致SAP的發生。有臨床資料表明，內鏡下括約肌切開術被公認為是目前治療oddi括約肌功能障礙有效且常用的治療方式[16]。

1.6創傷創傷性胰腺炎是繼胰腺損傷后出現的一種急性非感染性胰腺炎，約占全部SAP的10%[17]，可分為創傷性和手術性，其原因主要為：（1）創傷或手術直接對胰腺組織及腺管造成損傷，引起水腫、胰管受壓梗阻或血供障礙；（2）創傷或手術時往往伴低血容量性休克，胰腺血液灌注不足，或有微血栓形成；（3）手術后胰液內胰酶抑制因子減少；（4）內窺鏡逆行胰膽管造影術時注射造影劑壓力過高，引起胰管上皮和腺細胞的損傷，也可能為胰管內高壓，使胰酶分泌受阻，與酶原顆粒在腺泡細胞內聚集，并與溶酶體融合使胰酶酶原被提前激活。因胰腺解剖位置特殊，損傷后癥狀不明顯而易被忽略，凡是創傷后出現血尿淀粉酶升高、惡心嘔吐、腹痛、腸麻痹、腹部體征重、影像學提示胰腺腫大或周邊滲出者應高度懷疑有AP甚至是SAP的可能。

1.7藥物臨床不規范用藥常可導致SAP的發生，大約500多種藥物可能會引起AP，而30多種藥物明確會引起胰腺炎，但對于引起SAP的藥物未作具體闡明。臨床資料顯示，人們對藥物代謝學了解不充分，藥物服用不合理，導致SAP逐年升高[18]。其診斷標準包括：（1）AP發生在藥物使用期間；（2）排除所有其他常見的原因；（3）停藥后AP的癥狀消失；（4）再次使用懷疑的藥物后癥狀復發（激發試驗陽性）[19]。藥物性胰腺炎發病機制可分為個體差異和藥物毒性2個方面，而大多數藥物性胰腺炎是個體差異導致的，與藥物劑量無明確關系。因而，針對個體的合理用藥避免SAP的發生成了不可忽視的問題。

1.8免疫系統疾病自身免疫性胰腺炎患者血液中成分異常，其γ-球蛋白、IgG均較正常升高，同時伴有自身抗體。自身免疫性胰腺炎患者可伴有其他自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、干燥綜合征、糖尿病等，而且往往激素治療有效；同時急性間質型胰腺炎患者補體系統成分均下降，且與病情輕重相關，這些均提示自身免疫性胰腺炎與自身免疫異常有關。在對SAP的回顧性研究中，其病情嚴重程度與自身機體抗體水平相關。

1.9其他因素胰腺良惡性占位導致胰液引流障礙、胰管內高壓等可引起SAP，精神因素、遺傳因素等也可能引起SAP。

2　SAP的發病機制

2.1胰酶自身消化學說消化酶原顆粒和溶酶體由胰腺腺泡粗面內質網分開合成并經過高爾基體加工后存在于不同的分泌泡內，二者大量相遇同時不能被胰管內含有的少量胰蛋白酶抑制物滅活時，AP的發生就不可避免。正常情況下胰腺組織與胰管之間存在壓力差使得胰液不會倒流回胰腺組織，但當出現結石梗阻膽胰共同通道或各種原因引起oddi括約肌痙攣時，壓力出現逆差，膽汁反流引起胰酶原位激活，導致胰腺被自己分泌的消化液消化，胰腺細胞的壞死又增加了各種酶的釋出，形成惡性反饋，這就是SAP發生的基本機制——“自身消化”學說[20]。

2.2炎癥介質和細胞因子SAP時胰腺細胞損傷，導致胰酶釋放、單核-巨噬細胞激活、代謝產物過度刺激中性粒細胞產生大量細胞因子等，進而觸發細胞因子等炎癥介質的瀑布反應，形成全身炎癥反應綜合征和多器官功能障礙綜合征，其中NF-κB、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、血小板活化因子等發揮著主要作用。本研究發現，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α的基因啟動子上存在NF-κB的結合位點，其表達受到NF-κB的調控。Fujita等[21]發現，阻止NF-κB的活性可減輕組織學損害并提高大鼠生存率，可見通過對NF-κB的抑制以減少促炎基因的表達，將處于高平衡狀態的炎性因子水平下降到低水平或者是正常的平衡狀態。阻斷炎性細胞因子鏈啟動、炎癥介質釋放及炎癥信號轉導各通路的關鍵環節可能阻止SAP的發生發展，為傳統治療的改進開辟了新途徑。

2.3氧化應激反應氧化應激是在機體內活性氧生成和抗氧化物質失衡狀態下，直接或間接通過信號轉導通路引起細胞的損傷，是許多疾病的病因，同時又是許多疾病發生發展的結果。氧化應激產生大量的活性氧和活性氮，既可改變微血管通透性又可引起炎性細胞的激活，加重炎性反應及微循環障礙，加重胰腺及其他器官的損傷。在SAP時，氧自由基增加，抗氧化能力減弱。同時，抗氧化治療可減少氧自由基產生或清除機體產生的氧自由基，對胰腺功能恢復有一定作用。

2.4胰腺腺泡凋亡學說細胞凋亡是通過外源性或內源性的凋亡信號，在基因控制下細胞的自主地有序死亡，不伴有周圍組織的炎性反應，不破壞細胞生存的微環境，是一種消滅不需要和損害細胞的生命調控過程。在AP和SAP中均存在胰腺細胞凋亡和壞死，Kaiser等[22]發現出血壞死型胰腺炎時胰腺炎性反應重，有大量壞死組織及膿腫形成，而只有少量凋亡細胞；急性水腫型胰腺炎時胰腺則出現大量胰腺腺泡凋亡細胞，但是炎性反應輕。同時，胰腺腺泡的凋亡指數與SAP的嚴重程度呈負相關，誘導胰腺細胞凋亡能夠減輕胰腺炎的嚴重程度。目前，發現的最強的凋亡抑制蛋白為survivin，在SAP發展過程中如何減少胰腺細胞壞死，加強凋亡尚在進一步研究中。

2.5腸道菌群異位與“二次打擊”學說正常情況下腸道含500余種常駐細菌，由于受到腸道屏障的阻隔，其難以突破黏膜移位到腸外組織。在SAP發生時，由于心輸出量減少、腸道缺血-再灌注損傷、腸道運動功能障礙，內容物淤滯，腸菌及內毒素產生過多等導致腸黏膜屏障功能減退，腸道細菌及內毒素穿過腸道屏障發生異位。在SAP發生時由于組織缺血、損傷、壞死等原因造成循環中TNF-α和IL-1等水平升高，進一步刺激IL-6和IL-8等細胞因子產生，造成體內第一次高細胞因子血癥，異位的細菌及內毒素刺激巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞等產生大量細胞因子、炎癥介質，引起循環中第二次細胞因子高峰，造成炎癥級聯反應，對胰腺等器官造成“二次打擊”，最終形成多器官功能障礙綜合征。

2.6胰腺微循環障礙學說胰腺形態學決定胰腺組織對缺血缺氧極為敏感，易發生缺血和壞死，其微循環障礙既可引起AP的發作，又可促使輕型胰腺炎發展為重型胰腺炎。SAP首先是小葉內動脈起始部括約肌的痙攣和損傷，在SAP胰腺局部缺血和胰腺微循環障礙中起關鍵作用；在胰腺炎中，動脈收縮是可逆的，其次發生缺血-再灌注損傷，過量的自由基對胰腺進一步損傷；緊接著微血管通透性變化，造成胰腺組織水腫，胰周大量滲出；再次是血液黏滯度上升，胰腺血流灌注進一步降低；再后是白細胞-內皮細胞相互作用，白細胞黏附于微血管壁，微血栓形成，最后發生微循環衰竭。另外，SAP屬于全身性病變，其病程演變中微循環障礙并非僅限于胰腺本身，胰外器官如肝臟、肺、腎、胃腸道等均可受累[23]。所以盡早改善各個器官微循環障礙對SAP預后有很大幫助。

2.7鈣超載學說正常生理狀態下，同在腺泡細胞合成的酶原和溶酶體水解酶被分選到不同的分泌泡內形成酶原顆粒和溶酶體。腺泡細胞鈣超載和胰酶異常激活引起胰腺組織自身消化是AP發生公認的早期事件[24]。鄧力琿等[25]認為胰腺腺泡細胞鈣超載的形成及正常鈣信號的破壞可導致胰酶分泌受阻，大量酶原顆粒積聚，鈣離子與酶原顆粒結合，并相互融合形成濃縮空泡，自噬溶酶體吞噬濃縮空泡形成自噬空泡，酶原被溶酶體激活成為有活性的胰酶；此外鈣離子與胰蛋白酶原活性肽結合，解除對胰蛋白酶自身催化活性的抑制作用，從而增強胰蛋白酶原的自身激活。當腺泡細胞內鈣超載時，處于靜止狀態的胰蛋白酶原提前激活并過度活化，啟動胰腺自身惡性消化程序，導致腺泡細胞壞死，進而誘發SAP發生。隨著對鈣超載學說的認同，鈣通道阻滯劑用于對SAP的治療，但目前仍缺乏臨床隨機對照試驗結果支持，SAP治療仍然缺乏特異性。

綜上所述，SAP是由多種因素參與的引起全身多器官功能障礙的疾病，其發病原因及發病機制多種多樣，各個病因及機制交叉滲透，導致臨床患者預后差。但由于目前對SAP發病機制和病理變化的認識仍不夠深入，今后還需要進一步研究，以期早日攻克這一難題。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.021

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1009-5519（2016）21-3318-04

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（2016-05-24）