高脂血癥性急性胰腺炎的血液凈化治療進展

劉望，付文廣綜述，李秋審校

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

高脂血癥性急性胰腺炎的血液凈化治療進展

劉望，付文廣綜述，李秋審校

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

胰腺炎；高脂血癥；急性病；甘油三酯類；血液濾過；腎透析；血液灌注；血漿置換；綜述

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.023

A

1009-5519（2016）21-3324-03

隨著生活環(huán)境及飲食習慣的改變，高甘油三酯血癥（HTG）發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。HTG是繼膽道結(jié)石和飲酒之后引起急性胰腺炎（AP）的常見病因之一，據(jù)報道，國外在AP病因中其所占比例達1.3%～3.8%[1-2]，國內(nèi)報道占5.7%～12.7%[3]，其威脅性及并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他原因引起的AP[1，4]。診斷高脂血癥性胰腺炎除滿足AP的臨床表現(xiàn)及影像學特點外，血清三酰甘油（TG）濃度水平需大于或等于11.3 mmol/L，或TG水平在5.65～11.30 mmol/L合并血清呈乳糜狀。治療目標是在最有效時間內(nèi)快速降低血清TG、阻止炎性反應等進一步發(fā)生。既往研究表明，持續(xù)的HTG可能會導致并發(fā)癥增加、住院時間延長、預后差等[5-6]，而TG水平降低至5.65 mmol/L以下可延緩病情的發(fā)展[7]。因此，作者對治療高脂血癥性胰腺炎的各類血液凈化方式作一綜述。

1　高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病機制

目前，高脂血癥性胰腺炎的具體機制尚未完全明確，故也無確切的治療方案，但大家相對認可的HTG導致胰腺炎的機制如下，可對我們探索高脂血癥性胰腺炎治療提供一定方向：（1）特定病理條件下，胰蛋白酶原被釋放至胰腺導管過程受阻，致胰腺溶酶體水解酶與酶原融合形成空泡體，酶原會被水解酶激活[8]。游離脂肪酸作為TG分解后的重要分解產(chǎn)物，在一定條件下TG分解加快，引起游離脂肪酸堆積，導致胰腺腺泡細胞內(nèi)pH下降，可明顯加劇酶原激活，導致胰腺細胞自身消化并引起一系列胰腺炎性反應等病理損害。（2）腺泡細胞及小血管在游離脂肪酸大量聚集時會發(fā)生一定程度的受損。主要包括3種方式[9]：①胰蛋白酶原在酸性環(huán)境中激活形成胰蛋白酶，激活的胰蛋白酶會進一步加快胰蛋白酶原的激活，引起胰腺細胞自身消化；②堆積的游離脂肪酸直接損傷胰腺小血管內(nèi)皮細胞，導致血液循環(huán)尤其是微循環(huán)障礙；③細胞膜脂質(zhì)過氧化反應引起的細胞膜損傷。（3）胰腺小葉為乏血管組織，一旦因各種因素導致小血管循環(huán)障礙，側(cè)支循環(huán)將不能有效代償，即可引起局部組織缺血缺氧壞死，誘導AP發(fā)生。AP早期毛細血管通透性明顯增加且合并部分內(nèi)皮細胞損傷、高血壓、高血脂等能誘發(fā)毛細血管粥樣硬化，內(nèi)皮細胞損傷進一步加重，前列環(huán)素合成減少，擴血管介質(zhì)引起的血管擴張作用減弱，導致血栓形成概率明顯上升，最終致胰腺炎加重。另一方面，血脂升高時可激活產(chǎn)生強烈的縮血管物質(zhì)，主要為血栓素A2，繼而導致胰腺微循環(huán)進一步加重。（4）長期高脂飲食可以導致細胞膜和細胞器膜脂肪酸含量及其構(gòu)成的比例發(fā)生變化，一方面可改變細胞膜的流通性及通透性，另一方面還可引起細胞內(nèi)外金屬離子成分變化；當細胞內(nèi)鈣的異常增加，會影響信號傳導過程，因為鈣離子是已知最重要的第二信使之一，在細胞內(nèi)生理功能和代謝過程中起著舉足輕重的作用。已有研究表明，細胞內(nèi)鈣離子濃度上升是細胞酶原激活的重要途徑之一[10]。

2　血液凈化

血液凈化主要是通過某種特定的血液凈化裝置將患者血液引出體外，清除或替換部分致病物質(zhì)，最終達到凈化血液治療疾病的目的。其機制主要是調(diào)控炎性反應及改善體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡及酸堿平衡，阻斷臟器功能進一步惡化及清除體內(nèi)全身炎癥反應綜合征。血液凈化方式主要包括血液濾過（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）、血液灌流（blood perfusion，HP）、血漿置換（plasma exchange，PE）。

2.1HFHF以類似于腎小球濾過重吸收原理，通過自身血壓或人工泵形成的壓力，使血液流經(jīng)體外特制濾器；一方面通過濾過膜濾出大量液體和溶質(zhì)，另一方面需補充與濾過物質(zhì)等量的電解質(zhì)溶液作交換，達到血液凈化的目的。因其清除溶質(zhì)的機制主要為對流及跨膜壓的作用，故溶質(zhì)清除多少取決于濾過物質(zhì)的量及濾過膜的特點。濾過膜的主要特點包括：（1）濾過分子類型明確，以保證順利通過代謝產(chǎn)物（包括中分子物質(zhì)），而仍保留蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)在血液內(nèi)；（2）與蛋白結(jié)合能力差，以免形成覆蓋膜覆蓋濾過膜，影響濾過率；（3）材質(zhì)特點優(yōu)，無毒、無致熱原，且具有與血液生物相容性好的特點；（4）濾過率較高。故其主要用于清除中小分子溶質(zhì)，主要是中分子溶質(zhì)，而且能有效控制患者的體液平衡、電解質(zhì)和酸堿平衡。大量研究表明，連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過能快速有效降低血液中胰酶濃度，一定程度上減輕胰液對組織器官的直接損傷，并有效降低各類炎癥介質(zhì)對組織器官的再次損傷[11-13]。

2.2HDHD主要通過將體內(nèi)血液引流至體外，經(jīng)過特制的透析器中，透析器的另一側(cè)主要為與機體濃度相似的電解質(zhì)溶液（透析液），通過特定方式進行物質(zhì)交換，最終將凈化后的血液有效回輸，目的是清除體內(nèi)多余代謝產(chǎn)物，同時清除體內(nèi)過多的水分，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。HD常見的物質(zhì)交換方式包括以下：（1）彌散。彌散是清除溶質(zhì)的主要機制，主要依靠濃度差經(jīng)透析器轉(zhuǎn)運，轉(zhuǎn)運的能量來源主要是溶質(zhì)分子的不規(guī)則運動。（2）對

流。對流即溶質(zhì)伴隨溶劑一起通過半透膜移動，不受溶質(zhì)相對分子質(zhì)量及濃度梯度影響，跨膜動力主要來自于靜水壓差。（3）吸附。吸附主要通過正負電荷的相互作用或范德華力等選擇性吸附某些物質(zhì)，包括物理吸附、化學吸附，最終達到治療的目的。其原理決定對小分子物質(zhì)清除率更高，且清除作用更有效。

2.3HPHP是指通過特制吸附器裝置，清除血液中的內(nèi)、外源性致病物質(zhì)達到血液凈化的目的，且是臨床常用的一種血液凈化方式，其吸附器特點包括具有特異性配體或具有廣譜解毒效應。HP治療高脂血癥的可能機制是通過范德華力吸附作用，吸附在灌流器吸附劑的孔徑大小范圍之內(nèi)血脂顆粒。血液灌流器主要吸附中大分子物質(zhì)，吸附物質(zhì)的相對分子質(zhì)量在500～20 000[14]。臨床常用的一種灌流器為HA-330樹脂血液灌流器，其特點鮮明，且優(yōu)勢多，主要包括孔徑、孔容大，樹脂包膜厚度小，血液相容性好，吸附量大等，其主要吸附介質(zhì)為相對分子質(zhì)量50～5 000的中分子物質(zhì)，對炎性細胞因子及其他大分子毒素吸附特異性強，特別對脂溶性物質(zhì)吸附性好[15]。有研究認為，血液灌流器對各種毒素的吸附在120～180 min達吸附平衡[16-17]，所以高脂血癥的HP治療時間應至少達到120 min。高脂血癥中膽固醇、TG的異常升高，其黏度增加與血漿蛋白相互作用，一方面引起紅細胞聚集能力上升，血小板聚集性增加，另一方面可改變紅細胞膜中成分變化，膽固醇析出，膜流動性降低，紅細胞變形能力下降，最終導致全血黏度增加。同時高脂血癥患者血液處高凝狀態(tài)，易引起灌流器內(nèi)血栓形成，對該類患者可適當增加抗凝劑使用，如常用的低分子肝素，可通過活化加速乳糜的降解，降低血清TG水平，進一步改善血液高黏滯狀態(tài)，減少微循環(huán)血栓形成概率，改善胰腺微循環(huán)，增加胰腺血供；并且低分子肝素還會減少致炎性細胞因子的生成[18]。HP能彌補連續(xù)性靜脈—靜脈血液濾過對炎癥介質(zhì)清除作用的不足，如最為重要的炎癥介質(zhì)TNF-α，其在人體內(nèi)生物活性形式是三聚體，相對分子質(zhì)量達到54 000，且釋放后與可溶性受體結(jié)合，不可能通過濾過膜以對流方式清除，即使能夠吸附，也很快達到飽和，而HP對其有良好的清除作用，從而減輕了瀑布式連鎖炎性反應，從而有利于機體恢復[19]。

2.4PEPE主要是利用血細胞分離機的分離作用，體外將患者的血液有效分離為血漿和血細胞，包括紅細胞、白細胞、血小板。將含致病物質(zhì)的血漿舍棄，用等量的置換液替換，最后把分離后的血細胞成分和置換液一起回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。有研究表明，PE在2 h內(nèi)可有效降低血TG水平，阻斷TG對胰腺的持續(xù)性損傷，有效改善患者癥狀體征[20]。其治療時機是關(guān)鍵，越早效果越好。Kadikoylu等[20]報道對高脂血癥性急性胰腺炎患者在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上實施PE治療，臨床效果顯著，并發(fā)癥少；但Vella等[21]曾報道血漿分離置換法雖能快速有效達到臨床效果，但綜合考慮，治療價格昂貴，臨床實用性差[21]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF、IL-6、可溶性細胞間黏附分子和P選擇素等[22]炎癥介質(zhì)在AP發(fā)病過程中具有顯著作用[23]。已有相關(guān)研究表明，早期床邊PE可快速降低TG水平的有效性，不僅可降低上述炎癥介質(zhì)水平，還能阻斷高脂血癥與胰腺炎的惡性循環(huán)，對控制全身炎性反應效果明顯，且操作簡便，所以可考慮作為治療的輔助手段[24-25]。雖PE快速降低血脂已得到公認，可明顯提高高脂血癥性急性胰腺炎生存率[26]，但其安全性及對胰腺病患者并發(fā)癥及預后的影響存在爭議。

2.5其他除了上述方式外，已有相關(guān)報道HD聯(lián)合HP可通過清除體內(nèi)多余廢物，減少內(nèi)外毒素、細胞炎癥介質(zhì)等，能有效改善微循環(huán)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善免疫功能，阻斷全身炎性反應和胰腺的持續(xù)壞死，將胰腺炎控制在早期階段，阻止病變的進一步發(fā)展[27]。且有研究表明，在傳統(tǒng)療法的基礎(chǔ)上行HD聯(lián)合HP治療后患者的腹痛、腹脹、發(fā)熱、呼吸困難等臨床癥狀得到緩解，急性生理與慢性健康評分較治療前明顯下降[28]。

3　展望

既往大量研究已經(jīng)揭示高脂血癥與AP關(guān)系，高脂血癥性胰腺炎治療的關(guān)鍵是迅速降低血TG水平，同時預防AP復發(fā)也很重要。但目前高脂血癥性胰腺炎的發(fā)生機制尚不完全明確，故尚無規(guī)范化治療方式。一方面可通過改變生活方式、調(diào)整飲食、增加運動、規(guī)律服藥等預防，另一方面合理應用不同血液凈化方式或聯(lián)合處理，控制TG水平在5.65 mmol/L以下，對降低病情，減少并發(fā)癥及住院時間，增強預后有積極重要作用。但不同血液凈化方式治療高脂血癥性胰腺炎的具體臨床時機選擇少有相關(guān)文獻報道，有待進一步研究。且目前臨床中血液凈化治療高脂血癥性胰腺炎病例不多，故需要各個醫(yī)學中心聯(lián)合研究，同時對血液凈化的療效，費用與收益是否較其他傳統(tǒng)方式更優(yōu)有待進一步研究。

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（2016-05-28）