二甲雙胍與2型糖尿病患者胰腺癌發病風險的Meta分析

余 希，黃秋燕，湯紹輝，石 珩，顏 英，湯慧君

作者單位：510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫院消化內科(余希，黃秋燕，湯紹輝，石珩，顏英，湯慧君)；深圳市龍崗中心醫院消化內科(余希)

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二甲雙胍與2型糖尿病患者胰腺癌發病風險的Meta分析

余 希，黃秋燕，湯紹輝，石 珩，顏 英，湯慧君

作者單位：510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫院消化內科(余希，黃秋燕，湯紹輝，石珩，顏英，湯慧君)；深圳市龍崗中心醫院消化內科(余希)

【摘要】目的評價二甲雙胍與2型糖尿病患者胰腺癌發病風險的關系。方法計算機檢索PubMed、EMBase、Wed of Science、the Cochrane Library、CNKI全文數據庫、萬方數據庫以及中國科技期刊數據庫。對綜述性文獻的參考文獻進行二次檢索，檢索時間限定為建庫至2015年3月。由2名評價員獨立根據檢索策略進行文獻檢索，提取文獻資料主要包括第一作者、發表時間、研究類型、暴露因素(二甲雙胍的使用)、相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)、校正因素、隨訪時間。以NOS(Newcastle-Ottawa scale)評分法評價文獻質量，≥7分為高質量文獻。結果共納入6篇文獻，包括9個獨立研究，NOS評分均≥7分?？傮w分析顯示，與其他降糖藥相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者胰腺癌的發生風險降低36%，差異有統計學意義〔RR=0.64,95%CI(0.47,0.87)，P=0.004〕。亞組分析顯示，與磺脲類組、胰島素組相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險分別降低51%及53%，差異有統計學意義〔RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)，P<0.001；RR=0.47,95%CI(0.39,0.57)，P<0.001〕。結論二甲雙胍治療可能降低2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險。 2.1文獻檢索結果初檢獲得文獻2 950篇，經閱讀文題、及全文后排除2 944篇，最終納入文獻為6篇[4-9],文獻篩選流程圖見圖1。

2型糖尿病是常見的代謝性疾病，可增加包括胰腺癌在內的多種惡性腫瘤的發病風險。胰腺癌是發生于胰外分泌腺的惡性腫瘤，近年來發病率明顯上升，早期診斷困難，惡性程度高，發展快，缺乏較為理想的治療方法，預后差，5年生存率小于5%[1]。因此，探索降低2型糖尿病患者胰腺癌發病風險的藥物，對于胰腺癌的防治具有重要意義。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物之一。流行病學研究顯示，2型糖尿病患者長期應用二甲雙胍治療可降低多種惡性腫瘤的發生風險，包括胰腺癌[2]。然而，另有學者報道，二甲雙胍是否能降低胰腺癌的發病風險尚存在爭議[3]。鑒于此，本研究通過循證醫學方法，充分檢索相關文獻，探討二甲雙胍與胰腺癌間的關系，為臨床胰腺癌的防治提供較可靠的證據。

1資料與方法

1.1文獻納入與排除標準納入標準：(1)研究內容為評價使用和未使用二甲雙胍與胰腺癌發病關系的研究；(2)研究類型為隊列研究，隊列研究中觀察組為使用二甲雙胍治療者，對照組為使用其他降糖藥物(包括磺脲類、噻唑烷二酮類、胰島素或其他藥物聯合)治療者；(3)研究結果有足夠的信息用于計算相對危險度(RR)及其95%可信區間(95%CI)；(4)文獻質量評價NOS(Newcastle-Ottawa scale)評分高于7分。排除標準：(1)綜述、Meta分析、病例報告、會議文件、基礎研究及體內外實驗研究等；(2)研究設計存在缺陷；(3)暴露因素為其他降糖藥物，未評價二甲雙胍與胰腺癌關系；(4)只論述二甲雙胍與胰腺癌死亡率的關系，而未闡述與其發病風險關系。

1.2文獻檢索采用計算機檢索PubMed、EMBase、Wed of Science、the Cochrane Library、CNKI全文數據庫、萬方數據庫以及中國科技期刊數據庫。聯合使用下列檢索詞：二甲雙胍(metformin)、口服降糖藥(oral antidiabetic agents)和胰腺癌(pancreatic cancer)以及惡性腫瘤(malignancy)。對綜述性文獻的參考文獻進行二次檢索，檢索時間限定為建庫至2015年3月。

1.3文獻資料提取及質量評價由2名評價員獨立根據檢索策略進行文獻檢索，并按納入與排除標準獨立篩選文獻，對文獻進行資料提取和交叉核對。提取資料主要包括第一作者、發表時間、研究類型、暴露因素(二甲雙胍的使用)、RR及其95%CI、校正因素、隨訪時間，如遇分歧則討論解決。若文獻數據不全或不清楚，盡可能與原作者聯系以獲取準確信息。文獻的質量評價參考NOS評分法，由2位評價員獨立進行，最高分為9分，≥7分為高質量文獻。

1.4統計學方法使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，通過χ2檢驗和I2統計量評價各研究間的異質性，如果I2≤50%，表明研究間異質性較小，選擇固定效應模型進行合并分析。如果I2>50%，表明研究間異質性較大，應選擇隨機效應模型進行合并分析。針對每一個匯總指標進行敏感性分析，比較采用固定效應模型和隨機效應模型的匯總指標有無區別和去除最大值或最小值后匯總指標有無明顯區別。通過漏斗圖評價潛在的發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.2納入文獻質量評價6篇文獻中3篇[4,7,9]來自國外，另3篇[5-6,8]來自臺灣地區，其中Van Staa等[4]及Hsieh等[5]中各包含3個及2個分組研究，共包括9個獨立研究。納入文獻NOS評分為7～9分，均為高質量文獻(見表1)。

圖1　納入文獻篩選流程圖

2.3Meta分析結果

2.3.1合并結果6篇文獻包括9個研究，各研究間存在統計學異質性(I2=85%，P<0.001),采用隨機效應模型分析。結果顯示，與其他降糖藥相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者胰腺癌的發生風險降低36%，差異有統計學意義〔RR=0.64,95%CI(0.47,0.87)，P=0.004,見圖2〕。

圖2二甲雙胍與其他藥物治療2型糖尿病患者胰腺癌發病風險比較的森林圖

Figure 2Forest plot of comparison between metformin and other drugs in reducing the risk of pancreatic cancer in T2DM patients

2.3.2對照組不同藥物的亞組分析Van Staa(a)等[4]、Hsieh(a)等[5]、Rulter等[7]及Tsilids等[9]研究對照組為磺脲類單藥治療，各研究存在統計學異質性(I2=68%,P=0.02),采用隨機效應模型分析。結果顯示，二甲雙胍較磺脲類治療可使2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險降低51%，差異有統計學意義〔RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)，P<0.001，見圖3〕。Van Staa(b)等[4]、Hsieh(b)等[5]研究對照組為胰島素單藥治療，各研究無統計學異質性(I2=19%,P=0.27),采用固定效應模型分析。結果顯示，二甲雙胍較胰島素治療可使2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險降低53%，差異有統計學意義〔RR=0.47,95%CI(0.39,0.57)，P<0.001，見圖4〕。

表1　納入文獻基本特征

圖3二甲雙胍與磺脲類治療2型糖尿病患者胰腺癌發病風險比較的森林圖

Figure 3Forest plot of comparison between metformin and sulfonylurea in reducing the risk of pancreatic cancer in T2DM patients

圖4二甲雙胍與胰島素治療2型糖尿病患者胰腺癌發病風險比較的森林圖

Figure 4Forest plot of comparison between metformin and insulin in reducing the risk of pancreatic cancer in T2DM patients

2.4敏感性分析與發表偏倚針對上述Meta分析分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行分析，結果基本一致；除去RR值最大的Hsieh(b)等[5]研究及RR值最小的Ruiter等[7]研究，結果無較大變化，結論較穩定。漏斗圖左右基本對稱，未發現明顯發表偏倚(見圖5)。

3討論

2型糖尿病是常見的代謝性疾病，可增加多種惡性腫瘤，如子宮內膜癌、胰腺癌、大腸癌的發病風險[10]。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，可抑制糖異生及肝糖原的分解，促進肌肉對葡萄糖的攝取，有效降低血糖[11]。近年來新型降糖藥物進入臨床，具有代表性的有二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑和胰高血糖素-1(GLP-1)受體激動劑，DPP-4抑制劑能延長血漿GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素激素(GIP)的活性，促進胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而控制血糖水平；GLP-1受體激動劑可刺激胰島β細胞以糖依賴的方式分泌胰島素，抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖水平。但新型降糖藥物價格昂貴，且GLP-1受體激動劑無口服劑型，限制了其在臨床的使用。二甲雙胍由于價格低、安全、耐受好，仍是治療糖尿病的首選藥物[12]。

圖5　發表偏倚的漏斗圖

隨著二甲雙胍在2型糖尿病治療中的廣泛應用，近年流行病學研究發現，二甲雙胍不僅對2型糖尿病具有卓越的降糖效果，還可顯著降低患者多種惡性腫瘤，包括乳腺癌、肺癌、食管癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌等發病風險[2]。Karnevi等[13]報道，二甲雙胍通過下調胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體信號通路活性，從而抑制胰腺癌細胞的生長；Sinnett-Smith等[14]研究顯示，二甲雙胍通過抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ的活性，減少ATP的合成，從而提高AMP/ATP比值而激活AMPK通路，進而抑制胰腺癌細胞DNA合成及細胞增殖；同時，該研究還發現當葡萄糖水平在低水平(0.05～1.00 mmol/L)至正常水平(5 mmol/L)范圍內時，二甲雙胍才具有抑制胰腺癌細胞增殖的作用。

然而，Bodmer等[3]進行的病例對照研究顯示，長期使用二甲雙胍可能不能降低2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險。Wang等[15]納入11篇文獻進行Meta分析顯示，二甲雙胍可能降低2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險。但是，該Meta分析存在較多缺陷：(1)納入的文獻有隊列研究和病例對照研究2種完全不同的研究類型，觀察組、對照組提取的數據完全不同，Meta分析結果值得商榷；(2)該文納入的Currie等[16]及Little等[17]2個研究，原文未給出可計算RR值的原始數據；(3)文獻檢索不充分，未納入2012年后發表的研究，且部分文獻[18-20]NOS評分較低。

本研究納入的6篇文獻NOS評分為7～9分，均為高質量文獻。Meta分析結果顯示，口服二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險降低36%；亞組分析顯示，與磺脲類組、胰島素組相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險分別降低51%及53%，敏感性分析顯示結果保持穩定。筆者未檢索到相關臨床隨機對照研究，但檢索到2篇病例對照研究(包括2 022例患者)，基于以下原因未將其納入Meta分析：(1)隊列研究為前瞻性研究，病例對照研究為回顧性研究，研究類型不同，不能合并進行Meta分析；(2)隊列研究論證強度高于病例對照研究，并且本文中隊列研究的總例數遠多于病例對照研究。綜上所述，本研究Meta分析結果提示二甲雙胍治療使2型糖尿病患者胰腺癌的發病風險降低可信度較高，同時，也有待于今后更多高質量的臨床隨機對照研究加以證實。

另外，本文存在局限性：納入的隊列研究較少，部分文獻未提供詳細的年齡、性別資料以及二甲雙胍和其他降糖藥物具體用藥劑量、使用時間等，因此，無法更細致地進行亞組分析以排除混雜因素的影響；納入文獻均為英語語種，存在語種偏倚；為提高證據的可靠性，排除了評分較低的文獻，可能產生篩選者偏倚。盡管存在上述瑕疵，但本研究仍然是第一個納入文獻較多，且質量較高的Meta分析，結論對臨床2型糖尿病患者胰腺癌的防治具有較重要指導意義。

作者貢獻：余希進行課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文、并對文章負責；黃秋燕、湯紹輝、湯慧君進行課題實施、評估、資料收集；石珩、顏英進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]US Cancer Statistics Working Group.Unites States Cancer Statistics:1999—2007 incidence and mortality web-based report[R].Atlanta:US Department of Health and Human Services,Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute,2010.

[2]Li DH,Yeung SC,Hassan MM,et al.Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer[J].Gastroenterology,2009,137(2):482-488.

[3]Bodmer M,Becker C,Meier C,et al.Use of antidiabetic agents and the risk of pancreatic cancer:a case-control analysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(4):620-626.

[4]Van Staa TP,Patel D,Gallagher AM,et al.Glucose lowering agents and the patterns of risk for cancer:a study with the General Practice Research Database and secondary care data[J].Diabetologia,2011,55(3):654-665.

[5]Hsieh MC,Lee TC,Cheng SM,et al.The influence of type 2 diabetes and glucose-lowering therapies on cancer risk in the Taiwanese[J].Exp Diabetes Res,2012，2012:413782.

[6]Lee MS,Hsu CC,Wahlqvist ML,et al.Type 2 diabetes increases and metformin reduces total,colorectal,liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese:a representative population prospective cohort study of 800 000 individuals[J].BMC Cancer,2011,11:20.

[7]Ruiter R,Visser LE,van Herk-Sukel MP,et al.Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives:results from a large population-based follow-up study[J].Diabetes Care,2012,35(1):119-124.

[8]Liao KF,Lai SW,Li CI,et al.Diabetes mellitus correlates with increased risk of pancreatic cancer:a population-based cohort study in Taiwan[J].Gastroenterol Hepatol,2012,27(4):709-713.

[9]Tsilidis KK,Capothanassi D,Allen NE,et al.Metformin does not affect cancer risk:a cohort study in the U.K.clinical practice research datalink analyzed like an intention-to-treat trial[J].Diabetes Care,2014,37(9):2522-2532.

[10]Jee SH,Ohrr H,Sull JW,et al.Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women[J].JAMA,2005,293(2):194-202.

[11]Nasri H,Rafieian-Kopaeil M.Metformin:current knowledge[J].Res Med Sci,2014,19(7):658-664.

[12]George CM,Brujin LL,Will K,et al.Management of blood glucose with noninsulin therapies in type 2 diabetes [J].Am Fam Physician,2015,92(1):27-34.

[13]Karnevi E,Said K,Andersson R,et al.Metformin-mediated growth inhibition involves suppression of the IGF-I receptor signaling pathway in human pancreatic cancer cells[J].BMC Cancer,2013,13:235-246.

[14]Sinnett-Smith J,Krisztina K,Kui R,et al.Metformin inhibition of mTORC1 activation,DNA synthesis and proliferation in pancreatic cancer cells:dependence on glucose concentration and role of AMPK[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,430(1):352-357.

[15]Wang Z,Lai ST,Xie L,et al.Metformin is associated with reduced risk of pancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,106(1):19-26.

[16]Currie CJ,Poole CD,Gale EA.The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes [J].Diabetologia,2009,52(9):1766-1777.

[17]Little MW,Pugh TF,Carey FJ,et al.The potential protective effect of metformin against pancreatic cancer:preliminary results from a case-control study in two UK centres[J].Gut,2011,60(4):847.

[18]Morden NE,Liu SK,Smith J,et al.Further exploration of the relationship between insulin glargine and incident cancer:a retrospective cohort study of older medicare patients [J].Diabetes Care,2012,35(2):e16.

[19] Oliveria SA,Koro CE,Yood M,et al.Cancer incidence among patients treated with antidiabetic pharmacotherapy[J].Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev,2008,2(1):47-57.

[20]Ferrara A,Lewis JD,Quesenberry CP,et al.Cohort study of pioglitazone and cancer incidence in patients with diabetes[J].Diabetes Care,2011,34(4):923-929.

(本文編輯：吳立波)

·醫學循證·

【關鍵詞】癌,胰腺管；糖尿病，2型；二甲雙胍；隊列研究；Meta分析

余希，黃秋燕，湯紹輝，等.二甲雙胍與2型糖尿病患者胰腺癌發病風險的Meta分析[J].中國全科醫學，2016，19(2)：195-198.[www.chinagp.net]

Yu X,Huang QY,Tang SH,et al.Relation between metformin and the risk of pancreatic cancer in type 2 diabetes patients:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：195-198.

Relation Between Metformin and the Risk of Pancreatic Cancer in Type 2 Diabetes Patients:A Meta-analysisYUXi,HUANGQiu-yan,TANGShao-hui,etal.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofJi′nanUniversity,Guangzhou510630,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the relationship between metformin and the risk of pancreatic cancer among patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsA computer-based research was made in the databases at home and abroad including PubMed,EMBase,Wed of Science,the Cochrane Library,Chinese National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wanfang Digital Journal Full-text Database,and Database for Chinese Technical Periodical(VIP).The references of literatures with reviews were searched within results with a search time from database established to March 2015.The literature search was conducted by two researchers independently according to search strategy.The extracted data from literatures included the first author,publish time,research type and exposure factor (the usage of metformin),RR and its 95%CI,adjusting factor and follow-up time.Newcastle-Ottawa scale (NOS) was used to evaluate the quality of literatures,and the literatures with a score ≥7 were taken as the high-quality literatures.ResultsA total of six pieces of literature were included,including 9 independent researches,and the NOS scores were all ≥7.The general score showed that,compared with other hypoglycemic drugs,metformin can reduce the risk of pancreatic cancer in patients with T2DM by 36% 〔RR=0.64,95%CI(0.47,0.87)，P=0.004〕.The subgroup analysis showed that,compared with sulfonylurea and insulin,metformin could lower the risk of pancreatic cancer in T2DM patients by 51% and 53% respectively 〔RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)，P<0.001；RR=0.47,95%CI(0.39,0.57)，P<0.001〕.ConclusionMetformin therapy can reduce the risk of pancreatic cancer in T2DM patients.

【Key words】Carcinoma,pancreatic duct；Diabetes mellitus,type 2；Metformin； Cohort studies； Meta-analysis

收稿日期：(2015-08-10；修回日期：2015-12-01)

【中圖分類號】R 735.9

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.015

通信作者：湯紹輝，510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫院消化內科；E-mail：tangshaohui205@163.com