2015年國內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進展

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·專家述評·

2015年國內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進展

劉娟曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室,上海200433)

劉娟(1986年-)，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所，副教授。2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤院士攻讀免疫學(xué)專業(yè)研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學(xué)碩士、博士學(xué)位。主要從事自身免疫性疾病發(fā)病機制的研究，研究方向為天然免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)機制。以第一作者和共同第一作者在Nature Immunology、Immunity、PNAS、Journal of Autoimmunity、Cell Mol Immunol等雜志發(fā)表論文。以第一負責(zé)人獲得國家自然科學(xué)青年基金資助、2013年上海市"晨光計劃"資助。獲得2013年全軍優(yōu)秀博士論文、2013年上海市優(yōu)秀博士論文、2014年教育部高校十大科技進展、第四屆中國免疫學(xué)青年學(xué)者獎。

曹雪濤(1964年-)，教授，中國工程院院士。現(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室主任，任全球慢性疾病防控聯(lián)盟主席、亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟秘書長、中國免疫學(xué)會秘書長、國家863計劃現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主題專家組組長、973免疫學(xué)項目首席科學(xué)家、國務(wù)院學(xué)位評議委員會學(xué)科評議組基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)組召集人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，任J Mol Med、Gene Therapy、Cancer Immunology Research副主編，Cell、Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、eLife等雜志編委。從事天然免疫識別與免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究、疾病免疫治療的應(yīng)用研究。以通訊作者在Cell、 Nature、Science、Nature Immunology等發(fā)表SCI論文226篇。論文被SCI他引6 000余次。編寫和共同主編專著8部。獲得國家發(fā)明專利16項。培養(yǎng)的11名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文。

每年此時，當(dāng)我們又一次回望梳理過去一年中免疫學(xué)研究的最新進展時，都會感到無比的興奮與溫暖。興奮是因為感受到國內(nèi)外免疫學(xué)研究乘風(fēng)破浪、蓬勃發(fā)展之勢，溫暖是因為這一系列年度進展更像是一份從未間斷的約定——免疫學(xué)同仁和愛好者之間共同學(xué)習(xí)、并肩成長的約定。本文中，讓我們共同總結(jié)2015年國內(nèi)外免疫學(xué)研究的重要突破與前沿亮點，包括：①哪些懸而未決的免疫學(xué)根本問題得到了重新審視；②哪些新興的交叉領(lǐng)域為免疫學(xué)研究注入了新鮮活力；③哪些新技術(shù)新手段大大提升了免疫學(xué)研究的深度和廣度；④這些研究又為免疫學(xué)相關(guān)疾病提供了哪些發(fā)病機制甚至是治療手段上的新思路。免疫學(xué)博大精深、各研究領(lǐng)域百家爭鳴，文中難免疏漏之處，真心期待能得到同道們的諒解與反饋。

1免疫學(xué)基本科學(xué)問題的深入探索

1.1天然免疫的識別與活化天然免疫細胞對病原體的識別及其觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是天然免疫應(yīng)答的起點，決定了免疫應(yīng)答發(fā)生與否以及免疫應(yīng)答的強度和特性。天然免疫識別機制及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控既是免疫學(xué)研究中的一個關(guān)鍵科學(xué)問題，也是近年來國際免疫學(xué)研究的熱點方向。天然免疫的識別機制主要集中在抗原提呈細胞(包括樹突狀細胞、巨噬細胞等)，以及NK細胞、粒細胞等如何識別病毒、細菌等病原體感染以及隨后觸發(fā)的免疫應(yīng)答過程及其調(diào)控。

LPS是我們熟知的一種革蘭氏陰性菌來源的病原體相關(guān)分子模式(PAMP)，其Lipid A成分通過TLR4活化天然免疫細胞中的炎性細胞因子的產(chǎn)生。有意思的是，近期Ranf等[1]在植物擬南芥中鑒定了一種LPS的新型受體——凝集S結(jié)構(gòu)域受體激酶。作者發(fā)現(xiàn)，一種不表達凝集S結(jié)構(gòu)域受體激酶LORE (SD1-29)的變異體無法識別LPS的Lipid A成分，對丁香假單胞菌感染更為敏感。因而LORE激酶對于作物識別LPS及抵抗細菌感染發(fā)揮關(guān)鍵作用。

免疫系統(tǒng)可通過識別病毒來源DNA或RNA誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生并激活抗病毒免疫應(yīng)答。機體的核酸識別受體包括定位于內(nèi)吞溶酶體的TLR3、TLR7、TLR8及TLR9等跨膜受體，以及包括RLR家族在內(nèi)的一些胞漿DNA或RNA受體。逆轉(zhuǎn)錄病毒或DNA病毒來源的胞漿DNA能觸發(fā)Ⅰ型IFN產(chǎn)生及機體抗病毒免疫應(yīng)答，而以往研究認為只有長度大于40 bp的單鏈DNA(dsDNA)能激活免疫應(yīng)答。Herzner等[2]近期的研究對這一觀點提出了挑戰(zhàn)，他們發(fā)現(xiàn)HIV-1病毒來源的含未配對鳥苷翼的短片段DNA(稱為Y形DNA結(jié)構(gòu))能夠有效活化DNA受體cGAS，從而誘導(dǎo)Ⅰ型IFN分泌。這種僅含有12到20 bp的Y形DNA結(jié)構(gòu)能夠高效、特異性地增強cGAS的酶活性，介導(dǎo)機體對HIV-1的識別。

AIM2炎性復(fù)合體能夠識別胞內(nèi)dsDNA，進而誘導(dǎo)caspase-1依賴的炎癥壞死(pyroptosis)及IL-1β和IL-18的成熟，另外AIM2在機體抵抗胞內(nèi)菌如弗朗西斯菌感染也發(fā)揮重要作用。AIM2針對不同病原體的識別機制尚不明確，Nature Immunology同期的兩篇報道針對這一問題進行了深入探索。Man[3]和Meunier等[4]發(fā)現(xiàn)，弗朗西斯菌經(jīng)DNA受體cGAS識別后能誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)基因(Interferon-stimulated genes，ISGs)GBP2和GBP5的表達，這兩種GBP蛋白進而攻擊胞內(nèi)細菌使其溶解并釋放DNA供AIM2識別，下游活化caspase-1并引發(fā)細胞炎癥壞死 。這項研究提示了一種受干擾素誘導(dǎo)的宿主GBP通過釋放胞內(nèi)菌DNA進而活化AIM2的新模式。此外，Meller等[5]發(fā)現(xiàn)Th17細胞分泌IL-26能與細菌或自身損傷形成的DNA形成IL-26/DNA復(fù)合體，通過漿細胞樣樹突狀細胞的TLR9受體觸發(fā)Ⅰ型IFN產(chǎn)生，提出了Th17細胞抗病原體感染的新機制。

國內(nèi)的科研團隊在機體抗病原體天然免疫應(yīng)答機制方面取得了多項重要研究成果。中科院生物物理研究所范祖森團隊報道[6]，小鼠和人類中性粒細胞中轉(zhuǎn)錄因子Sox2能識別胞漿DNA的特定序列，激活抗病原體天然免疫，中性粒細胞中Sox2通過其高遷移率族(High-mobility-group，HMG)結(jié)構(gòu)域識別病原體DNA，并通過Sox2二聚化活化TAK1/TAB2/NF-κB及AP-1信號通路。該研究揭示了中性粒細胞識別DNA的具體機制。廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周大旺與陳蘭芬團隊合作發(fā)現(xiàn)，吞噬性細胞內(nèi)Hippo信號通路關(guān)鍵激酶Mst1和Mst2通過活化Rac家族蛋白來調(diào)節(jié)線粒體向吞噬小泡募集并釋放ROS來清除病原體[7]，該研究解析了人的Mst1基因缺失或Rac2基因突變引發(fā)免疫缺陷綜合征的發(fā)病機理，揭示了天然免疫防御的重要機制。中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華與中科院高福以及北京師范大學(xué)邱小波團隊合作發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌利用宿主細胞的泛素分子調(diào)控Jnk/p38/NF-κB信號通路，進而抑制天然免疫應(yīng)答[8]，該研究提出了胞內(nèi)病原菌的免疫逃逸的新機制。中國科學(xué)院上海生科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所周兆才與王琛團隊合作發(fā)現(xiàn)，MST4激酶能通過調(diào)控磷酸化TRAF6，影響其寡聚與泛素化活性，從而控制TLR信號通路及觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答，該研究揭示了TLR信號負向調(diào)節(jié)的重要機制[9]。中科院上海巴斯德研究所肖暉團隊發(fā)現(xiàn)酪氨酸磷酸酶SHP-2對C型凝集素受體CLR介導(dǎo)的抗真菌Th17型免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵性作用[10]，該研究揭示了CLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)以及Th17細胞的天然免疫調(diào)節(jié)機制。以上五篇論文均發(fā)表于2015年Nature Immunology雜志。

在炎性復(fù)合體活化及調(diào)控機制方面，中國科技大學(xué)周榮斌與田志剛團隊合作，在NLRP3炎性小體活化調(diào)節(jié)機制方面取得重要突破[11]。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺可以抑制巨噬細胞中NLRP3炎性小體的活化，從而抑制IL-1等炎癥因子的分泌，進一步的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺可以通過其受體DRD1誘導(dǎo)NLRP3的泛素化和降解，該研究揭示了炎性復(fù)合體內(nèi)源性負調(diào)機制，并為NLRP3相關(guān)炎性疾病的治療提供了潛在研究靶點，相應(yīng)成果發(fā)表于Cell雜志。

1.2免疫調(diào)控與免疫耐受免疫應(yīng)答是一個高度復(fù)雜而又受到嚴密調(diào)控的系統(tǒng)。CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg cells)是免疫系統(tǒng)實現(xiàn)負向調(diào)節(jié)及維持機體免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其數(shù)量和功能異常與自身免疫病和腫瘤等多種重大疾病密切相關(guān)。圍繞Treg細胞的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究是近年國際免疫學(xué)研究的焦點領(lǐng)域，其中的一個重要問題是Treg細胞在不同生理及病理狀態(tài)下，針對不同的免疫環(huán)境，如何實現(xiàn)其功能的多樣性及準(zhǔn)確性。

Treg細胞作為一種免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性細胞，其功能的穩(wěn)定發(fā)揮首先依賴于對自身的嚴格調(diào)控。Nature Immunology同期發(fā)表的兩篇論文共同證實了磷酸酶PTEN在維持Treg細胞功能及自身穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵性作用。Shrestha和Huynh等人同時報道，磷酸酶PTEN在Treg細胞抑制Th1及濾泡輔助性T細胞(Follicular helper T cells，TFH cells)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Treg細胞中缺失PTEN導(dǎo)致TFH細胞及生發(fā)中心反應(yīng)過度活化及嚴重的自身免疫性疾病。機制研究表明，PTEN能夠維持Treg細胞的穩(wěn)態(tài)、功能、穩(wěn)定性，并能參與Treg細胞的代謝平衡[12，13]。此外，Ulges等[14]發(fā)現(xiàn)Treg細胞中的蛋白激酶CK2對于其特異性抑制Th2型細胞應(yīng)答至關(guān)重要。Treg細胞中缺失CK2細胞β亞基時，能誘導(dǎo)一類ILT3+Treg細胞亞亞群，通過促進IRF4+PD-L2+樹突狀細胞成熟，導(dǎo)致過度的Th2型免疫應(yīng)答及體內(nèi)的過敏反應(yīng)。

其次，細胞因子環(huán)境及其他免疫細胞對于Treg細胞的功能活化也產(chǎn)生重要影響。腸道維生素A代謝產(chǎn)物維甲酸(Retinoic acid，RA)能顯著促進iTreg細胞分化而抑制Th17細胞分化。Basu等人最新的報道顯示，IL-1能完全拮抗RA的作用，通過抑制SOCS3表達進而促進STAT3磷酸化，誘導(dǎo)Th17細胞分化而抑制iTreg細胞分化。因而，IL-1信號成為調(diào)控Th17/Treg細胞平衡的又一重要因素[15]。抗原提呈細胞通過其表達的細胞因子或表面分子亦能調(diào)控Treg細胞的分化。Price等[16]近期發(fā)現(xiàn)電離輻射(Ionizing radiation，IR)下朗格漢斯細胞(Langerhans cell，LC)依賴其胞內(nèi)CDKN1A促進Treg細胞生成。他們發(fā)現(xiàn)，細胞周期蛋白依賴的激酶抑制劑CDKN1A高表達于LC，且介導(dǎo)了LC對于離子照射的抵抗和對IR誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)。在IR誘導(dǎo)下，LC通過上調(diào)MHC II類分子，遷移至引流淋巴結(jié)，并誘導(dǎo)Treg細胞生成，促進了腫瘤對于放療的抵抗。該研究一方面揭示了放療促進腫瘤免疫逃逸的途徑，另一方面也提示靶定CDKN1A下調(diào)LC對IR的抵抗可能稱為增強腫瘤放療療效的潛在策略。另一類天然免疫細胞——恒定性自然殺傷T細胞(invariant natural killer T cells，iNKT cells)被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能，以往對其機制并不明了。iNKT細胞具備識別脂類抗原的獨特功能，表達PLAF。Lynch等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的iNKT細胞不表達PLZF，但是表達轉(zhuǎn)錄因子E4BP4以促進IL-10分泌，并能通過分泌IL-2促進脂肪組織中Treg細胞的增殖及免疫抑制功能。該研究揭示了在特定組織中iNKT通過調(diào)節(jié)Treg細胞數(shù)量及功能進而維持免疫穩(wěn)態(tài)的功能。

1.3淋巴細胞的分化發(fā)育與活化濾泡輔助性T細胞(T follicular helper cells，TFH細胞)是一群不同于Th1、Th2、Th17等的新型T細胞亞群，表達趨化因子受體CXCR5，定位于淋巴組織的B細胞淋巴濾泡區(qū)，通過分泌IL-21促進體液免疫應(yīng)答。圍繞TFH的分化發(fā)育及免疫功能的研究成為一大熱點。近期，Nature Immunology雜志同期發(fā)表了兩篇論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子TCF-1及LEF-1對于TFH分化及活化的重要作用[18]，其中一篇是來自第三軍醫(yī)大學(xué)葉麗林、周新元及吳玉章團隊的論文[19]。兩個小組從不同的角度解釋了其中的機制，Choi等[20]發(fā)現(xiàn)LEF-1和TCF-1一方面促進初始T細胞對于TFH細胞分化信號的敏感性，另一方面促進細胞因子受體IL-6Rα及gp130、共刺激受體ICOS及轉(zhuǎn)錄因子Bcl6的表達；而Xu等人則發(fā)現(xiàn)TCF-1能直接結(jié)合Bcl6的啟動子區(qū)域及Prdm1的5′端調(diào)節(jié)區(qū)域，進而促進Bcl6表達而抑制Blimp1表達。

B細胞是機體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)細胞，通過產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答；B細胞缺陷導(dǎo)致一系列原發(fā)性免疫缺陷病。對于B細胞的分化發(fā)育、功能活化的不同階段的調(diào)控機制一直受到廣泛重視。分化發(fā)育方面，Bossen等[20]近期發(fā)現(xiàn)，淋巴系祖細胞中，染色質(zhì)重塑因子Brg1決定了B細胞的命運。Brg1在定向祖B細胞中，調(diào)節(jié)Ig輕鏈基因位點的收縮，控制控制c-Myc基因表達，增加B細胞譜系轉(zhuǎn)錄因子對增強子的可接近性。另外Itoh-Nakadai等[21]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制子Bach1和Bach2在共同淋巴系祖細胞階段通過抑制髓系細胞分化進而促進B細胞分化。抗原識別方面，成熟B細胞同時表達IgM和IgD兩類BCR，然而對其中IgD的作用并不清楚。übelhart等[22]發(fā)現(xiàn)，低價抗原能活化IgM但不能活化IgD，而多價抗原能同時活化IgM和IgD。而敲除IgD的鉸鏈區(qū)則能使IgD對單價抗原應(yīng)答，而使IgM過表達該鉸鏈則不能對單價抗原應(yīng)答。該研究揭示了IgD鉸鏈區(qū)對B細胞抗原應(yīng)答的重要調(diào)控作用。增殖活化方面，Diaz-Muoz等[23]發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白HuR介導(dǎo)的mRNA剪切能調(diào)控包括Dlst在內(nèi)的數(shù)百個轉(zhuǎn)錄本，通過調(diào)控線粒體代謝促進B細胞的增殖分化及生發(fā)中心活化。

1.4ILC分化及功能調(diào)控固有淋巴細胞(Innate lymphoid cells，ILCs)是一類新近定義的細胞家族，包括自然殺傷細胞(Natural killer cell，NK cell)、淋巴樣組織誘導(dǎo)細胞(Lymphoid tissue-inducer cell，LTi cell)，以及分泌IL-5、IL-13、IL-17以及IL-22的固有免疫細胞，在功能及表型上具有顯著的異質(zhì)性。ILC大量存在于黏膜組織中，在機體抗病原體天然免疫應(yīng)答、淋巴樣組織形成、組織重塑以及修復(fù)中發(fā)揮重要作用。近來，關(guān)于ILC的分化發(fā)育及功能調(diào)控的研究成為免疫學(xué)研究的熱點方向。ILCs從共同淋巴樣祖細胞(Common lymphoid progenitors，CLP)分化而來，其中的一個重要問題是轉(zhuǎn)錄因子對ILC分化發(fā)育的調(diào)控。近期Yang等[24]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子TCF-1對于ILC發(fā)育分化發(fā)揮關(guān)鍵作用。作者發(fā)現(xiàn)高表達TCF-1的早期ILC祖細胞(Early ILC progenitors，EILPs)不能向T細胞及B細胞分化，而能向NK細胞及所有已知ILC細胞分化，從而可能是目前所知最為早期的ILC定向祖細胞。此外，Seehus等[25]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子TOX對于CLP向ILC分化起關(guān)鍵作用。TOX缺失的細胞中祖細胞增殖存活及ILC早期發(fā)育明顯受損，且ILC譜系相關(guān)基因表達明顯下降。這一研究為深入研究ILC生物學(xué)特性提供了重要線索。

ILC2細胞(Type 2 cytokine-producing innate lymphoid population，分泌2型細胞因子的ILCs)指一類在IL-25及IL-33作用下產(chǎn)生Th2型細胞因子IL-13及IL-15的固有淋巴細胞。Huang等[26]近期報道，根據(jù)其對細胞因子的反應(yīng)性ILC2細胞可進一步分為炎性ILC2細胞(Inflammatory ILC2 cells)和天然ILC2細胞(Natural ILC2 cells)。iILC2亞群對IL-25敏感，而nILC2細胞對IL-33敏感。iILC2細胞能夠分化為nILC2樣細胞，同時也能分泌IL-17，并介導(dǎo)機體抵抗巴西鉤蟲及白色念珠菌感染。因而iILC2細胞可能是ILC細胞的一過性的祖細胞，并在炎癥刺激下發(fā)育為nILC2樣細胞以抵抗寄生蟲和真菌感染。未來研究將在ILCs在不同生理和病理狀態(tài)下的功能活化特點及于其他免疫細胞分子之間相互調(diào)節(jié)等方向帶來更多突破。

2前沿交叉領(lǐng)域的免疫學(xué)熱點

2.1免疫應(yīng)答的表觀遺傳學(xué)調(diào)控表觀遺傳修飾是一種可遺傳且可逆的基因修飾方式，但不涉及DNA本身序列的改變，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等。免疫細胞的分化及功能活化與表觀遺傳學(xué)的聯(lián)系甚密，從表觀遺傳學(xué)角度探討免疫應(yīng)答和調(diào)控機制，探索免疫相關(guān)疾病發(fā)病原理和防控手段是目前免疫學(xué)的研究熱點。

DNA甲基化是一種常見的表觀遺傳學(xué)修飾，在免疫細胞中廣泛參與基因表達的控制。Tet蛋白能夠?qū)⒉溉閯游锘蚪M中的5mC逐步催化成5hmC、5fC和5caC。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院與第二軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤團隊近期在天然免疫炎癥消退的表觀調(diào)控機制方向取得重要研究進展。他們發(fā)現(xiàn)炎癥誘導(dǎo)的DNA羥甲基化酶Tet2能夠在轉(zhuǎn)錄因子nfkbiz協(xié)助下，特異性靶向IL-6基因啟動子，進而招募組蛋白去乙酰化酶HDAC2，在炎癥消退期通過促進組蛋白去乙酰化，來抑制IL-6轉(zhuǎn)錄[27]。本研究揭示了表觀調(diào)控是炎癥消退期炎性細胞因子的表達關(guān)閉的決定性因素，而非信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負調(diào)控。同時首次提出了Tet2不依賴DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄負調(diào)控功能，為炎癥消退和天然免疫耐受的調(diào)控研究提供了新的思路和方向。研究成果發(fā)表在Nature雜志上，并被Nature Reviews Immunology評為當(dāng)月研究亮點(Research Highlight)，Science Signaling 也對此工作發(fā)表了述評。此外，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨團隊從T細胞應(yīng)答調(diào)控的角度解釋了Tet2蛋白的免疫學(xué)功能。他們發(fā)現(xiàn)Tet2在T細胞中促進DNA去甲基化，激活細胞因子基因的表達，揭示了DNA甲基化修飾如何調(diào)節(jié)輔助性T細胞分化和功能的分子機制[28]，研究成果發(fā)表在Immunity雜志上。有意思的是，另外一個研究小組Yang等人發(fā)現(xiàn)Tet1和Tet2蛋白在硫化氫作用下表達上調(diào)，進而調(diào)控Foxp3基因的5mc轉(zhuǎn)化形成5hmc，進而穩(wěn)定Foxp3表達，促進Treg細胞分化及自身穩(wěn)態(tài)[29]。可見，DNA甲基化在免疫應(yīng)答中發(fā)揮著多樣化的調(diào)控作用，未來的工作需要進一步明確這種作用在不同譜系免疫細胞及不同生理及病理狀況下的動態(tài)性及可塑性。

表1組蛋白甲基化修飾酶在天然免疫調(diào)控中的作用

Tab.1Roles of histone methylation enzymes in innate immune regulation

HistonemethylationenzymesTargetgenesAffectedsignalingmll4pK4methyltransferasePigpLPSsignalingmll1pK4methyltransferaseNF-κBdownstream,Il6TNFsignalingAsh1lpK4methyltransferaseA20LPSsignalingSetdb2pK9methyltransferaseNF-κBdownstream,Cxcl1BacterialsuperinfectionEhmt1pK9methyltranferaseNF-κBdownstreamTNFsignalingG9apK9methyltransferaseIfn,IFN-stimulatedgeneinnateantiviralimmunityEzh1pK27methyltransferaseTollipLPSsignalingJmjd3pK27demethylaseIrf4M2macrophagedevelopment

組蛋白修飾是表觀遺傳修飾中具有高度多樣性和可塑性的一類，可以通過甲基化、乙酰化、磷酸化等多種形式參與調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達，影響免疫細胞分化發(fā)育和功能活化等，廣泛參與免疫應(yīng)答調(diào)控(表1)。異常的組蛋白修飾不斷被發(fā)現(xiàn)可作為潛在的免疫性疾病的診斷標(biāo)識和干預(yù)靶點。近期，在甲基化轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)天然免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面均有重要發(fā)現(xiàn)。天然免疫應(yīng)答方面，Schliehe等[30]發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)移酶Setdb2介導(dǎo)了機體對于繼發(fā)于病毒感染的細菌感染的過度應(yīng)答。他們發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染后，Setdb2是唯一上調(diào)的蛋白質(zhì)賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶。Setdb2受到Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)后，募集在Cxcl1基因啟動子區(qū)域抑制其pK9三甲基化水平，從而下調(diào)CXCL1(及其他一些NF-κB靶基因)表達并抑制細菌刺激后中性粒細胞向肺部的趨化，導(dǎo)致機體對于繼發(fā)于病毒感染的二次細菌感染更為敏感，炎癥更為嚴重。該研究提示了表觀酶Setdb2在機體抗病毒及抗細菌免疫應(yīng)答交叉調(diào)控中的作用[31]。適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面，DuPage等人發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)移酶Ezh2在維持Treg細胞活化及分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD28刺激誘導(dǎo)Ezh2上調(diào)，Treg細胞特異性敲除Ezh2導(dǎo)致Foxp3+Treg細胞明顯降低，并伴隨嚴重的自身免疫性疾病。進一步研究表明，Ezh2缺失后，Treg細胞中譜系基因呈現(xiàn)出與Foxp3缺陷Treg細胞相似的變化。

哺乳動物基因組能夠轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生大量的長鏈非編碼RNA(Long noncoding RNA，LncRNA)，其生物學(xué)功能特別是在免疫應(yīng)答中的功能目前成為研究的熱點。研究表明LncRNA通過與DNA、RNA或蛋白質(zhì)相互作用對基因表達、mRNA穩(wěn)定及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生廣泛的調(diào)控作用，在干細胞分化、腫瘤轉(zhuǎn)移、特別免疫細胞分化及功能中發(fā)揮重要作用。為了系統(tǒng)研究人類免疫系統(tǒng)中LncRNA的表達和功能，Razani等[32]用第二代RNA測序技術(shù)為基礎(chǔ)的RNA測序及de novo轉(zhuǎn)錄組構(gòu)建技術(shù)在13個T細胞和B細胞亞群中鑒定了超過500個未知LncRNA。其中，Lnc-MAF-4特異性表達與Th1細胞亞群，功能上能夠通過染色質(zhì)修飾子負向調(diào)控Th2亞群轉(zhuǎn)錄因子MAF-4轉(zhuǎn)錄，進而抑制Th2細胞分化。該研究深入揭開了人類淋巴細胞中LncRNA表達特點和Lnc-MAF-4在Th細胞分化中的功能。此外，Casero 等[33]利用RNA測序鑒定了人骨髓及胸腺中包括造血干細胞、共同淋巴祖細胞等在內(nèi)的9個淋巴細胞發(fā)育早期的細胞亞群的LncRNA表達譜，深入研究了LncRNA在T、B細胞早期發(fā)育中的調(diào)節(jié)機制。雖然越來越多的研究找到了在免疫系統(tǒng)發(fā)生及免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮作用的LncRNA，然而尚缺乏有效研究手段來系統(tǒng)尋找LncRNA在體內(nèi)的直接結(jié)合蛋白。為了解決這一問題，McHugh等人用RNA反義純化(RNA antisense purification，RAP)技術(shù)得到LncRNA復(fù)合物，進而用定量質(zhì)譜(Mass spectrometry，MS)的方法鑒定出直接結(jié)合蛋白(合稱為RAP-MS)[34]。利用RAP-MS技術(shù)，他們鑒定得到與Xist(一個與X染色體轉(zhuǎn)錄沉默密切相關(guān)的LncRNA)直接結(jié)合的10個蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)其中SHARP、SAF-A和LBR三個蛋白對Xist發(fā)揮轉(zhuǎn)錄沉默功能是必需的。Xist通過與SHARP直接相互作用，招募SMRT以活化HDAC3，并介導(dǎo)組蛋白去乙酰化，屏蔽PolII在Xist附著區(qū)域的募集。該研究提供了一種能極大促進LncRNA機制研究的技術(shù)方法。未來研究將進一步解釋表觀遺傳學(xué)各類修飾方式在免疫細胞功能活化過程中的交叉調(diào)控機制，及如何實現(xiàn)對免疫關(guān)鍵分子的基因水平及蛋白水平的準(zhǔn)確調(diào)控。

2.2蛋白質(zhì)翻譯后修飾與免疫調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯后修飾(Post-translational modification，PTM)對于調(diào)控胞內(nèi)信號發(fā)揮關(guān)鍵性作用。除磷酸化、泛素化等經(jīng)典的PTM方式外，越來越多的非經(jīng)典PTM如甲基化、乙酰化、Sumo化等被發(fā)現(xiàn)通過影響關(guān)鍵信號蛋白或受體的蛋白活性或穩(wěn)定性進而發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在此，我們介紹近期PTM修飾參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的一些代表性工作，其中兩項來自中國本土團隊的發(fā)現(xiàn)。①磷酸化和泛素化：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院與第二軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤、陳濤涌團隊近日揭示了磷酸化和泛素化這兩種重要的蛋白質(zhì)修飾方式在TCR信號通路中的交叉調(diào)控和相互制約方式[35]。他們發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶Nrdp1能介導(dǎo)Zap70的K33連接的泛素化修飾，促進T細胞活化抑制蛋白Sts1/2與發(fā)生泛素化修飾的Zap70結(jié)合，降低Zap70的磷酸化水平，從而負向調(diào)控TCR信號通路，抑制T細胞的過度活化。本研究豐富了T細胞信號通路負向調(diào)節(jié)機制，為特異性免疫應(yīng)答調(diào)控提供了新的思路和方向，同時對于抗感染性疾病和抗腫瘤免疫治療方面具有潛在應(yīng)用價值。研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志上。②甲基化：組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶Ezh2已被發(fā)現(xiàn)調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達從而影響淋巴細胞的活化，然而該酶近期被發(fā)現(xiàn)也能在胞漿中直接催化actin結(jié)合蛋白——Talin的甲基化進而影響免疫細胞運動和遷移。Gunawan等[36]發(fā)現(xiàn)，Ezh2通過直接甲基化Talin，破壞Talin與F-actin的結(jié)合，進而促進黏附結(jié)構(gòu)形成，進而促進中性粒細胞及樹突狀細胞的遷移活性。③乙酰化:Aire是機體維持免疫耐受的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，在胸腺上皮細胞(medullary thymic epithelial cells，mTEC)中誘導(dǎo)一系列組織限制抗原(Tissue-restricted antigens，TRAs)的表達。目前，關(guān)于Aire蛋白如何準(zhǔn)確調(diào)控如此龐大的TRA表達以維持機體免疫耐受的機制仍不清楚。近期，Chuprin等[37]從Aire蛋白PTM的角度解釋了這一問題。他們發(fā)現(xiàn)蛋白去乙酰化酶Sirt1特異性高表達于mTEC細胞中調(diào)控Aire依賴的TRA編碼基因的表達，并對于機體維持自身免疫耐受發(fā)揮重要作用。Sirt1能與Aire相互作用，且誘導(dǎo)其去乙酰化，與CBP/P300等發(fā)揮反向的作用。④SUMO化 SUMO化在TCR信號通路中的作用此前尚未見報道，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李迎秋團隊近期在Nature Immunology雜志發(fā)表論文揭開了這一謎底[38]。他們發(fā)現(xiàn)TCR信號活化促進的SUMO E3連接酶PIASxβ催化蛋白激酶PKC-θ發(fā)生SUMO化蛋白修飾，進而介導(dǎo)PKC-θ、CD28以及細胞骨架蛋白filamin A之間的相互結(jié)合，調(diào)節(jié)T細胞免疫突觸的構(gòu)架，從而促進T細胞活化。該研究揭示了SUMO化修飾在T細胞免疫突觸組裝以及T細胞活化的新機制。未來的工作將發(fā)現(xiàn)更多的PTM修飾酶對于免疫信號通路的關(guān)鍵性作用，特別是蛋白質(zhì)的PTM與表觀遺傳學(xué)修飾是否存在交叉調(diào)控達到對于免疫活化信號的有效控制。

3新興技術(shù)手段的免疫學(xué)應(yīng)用

3.1單細胞生物學(xué)與組學(xué)技術(shù)近年來單細胞水平技術(shù)與組學(xué)技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用極大地推動了免疫學(xué)研究的深度和廣度。借助單細胞分離、單細胞測序等相關(guān)技術(shù)，科學(xué)家得以精確解析單個細胞間細微的差異，極大了加深了對細胞表型及功能的異質(zhì)性的認識。各種組學(xué)技術(shù)，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作用組學(xué)、表型組學(xué)的大力發(fā)展又顯著推動了對免疫細胞活化和功能發(fā)揮的信號網(wǎng)絡(luò)、病原體感染或自身免疫性疾病中免疫相關(guān)分子的變化網(wǎng)絡(luò)的研究。針對上文提到的免疫耐受這一免疫學(xué)基本問題，近期Nature Immunology的兩篇文章利用單細胞技術(shù)揭示了mTEC細胞中TRA表達調(diào)控機制。Brennecke等[39]利用單細胞水平RNA測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)TRA編碼基因呈現(xiàn)數(shù)種共表達形式，每種形式僅存在于一種mTEC細胞亞群，而這些共表達的TRA編碼在基因組上成簇且染色質(zhì)可接近性明顯增強。Meredith等[40]則在Aire高表達與Aire不表達的mTEC中進行了單細胞RNA測序和DNA甲基化分析，解釋了Aire在mTEC細胞對于靶基因的有序的隨機調(diào)控機制。可以預(yù)測到，單細胞生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展將為我們提供單一免疫細胞的分子及蛋白水平更多有價值的重要信息，為免疫細胞分化發(fā)育、功能調(diào)控和相關(guān)免疫疾病預(yù)防治療等帶來新的思路。在另外一項研究中，Tipton等[41]結(jié)合深度測序、自身抗體蛋白質(zhì)組學(xué)研究及單細胞分析等先進技術(shù)，系統(tǒng)解釋了急性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)的抗體分泌細胞的多樣性及其自身反應(yīng)性的分子機制，對于SLE的發(fā)病機制提出了新的解釋。國內(nèi)方面，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心的陳賽娟、陳竺及趙維蒞團隊合作，采用外顯子組測序技術(shù)繪制出了自然殺傷/T細胞淋巴瘤(Natural killer/T-cell lymph oma，NKTCL)的基因組學(xué)圖譜。測序結(jié)果顯示NKTCL中RNA解旋酶DDX3X頻發(fā)突變，而在臨床上DDX3X突變患者顯示預(yù)后不良[42]。研究成果發(fā)表于Nature Genetics雜志上。

3.2可視化研究免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答的可視化研究近年來迅猛發(fā)展。隨著多種可控性高亮度新型熒光分子不斷問世，加之雙光子成像技術(shù)的應(yīng)用不斷發(fā)展，科學(xué)家得以在體實時動態(tài)地觀察免疫器官內(nèi)的免疫細胞或者免疫分子的四維信息，或?qū)⒚庖咂鞴倩蛘呓M織游離體外進行活體動態(tài)成像，極大地促進了對于免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答過程中細胞與分子機制的認識。結(jié)合共聚焦顯微鏡及活體雙光子顯微鏡技術(shù)，Eickhoff[43]近期深入探討了抗病毒免疫中DC與CD4+T細胞及CD8+T細胞之間復(fù)雜的相互作用模式與機制。Hirata 等[44]則以黑色素瘤為研究模型，結(jié)合活體成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤相關(guān)的成纖維細胞能觸發(fā)對BRAF抑制劑PLX4720的耐藥性。

4臨床免疫與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

4.1腫瘤免疫學(xué)近年來，免疫學(xué)的進步為腫瘤機制探索、診斷治療策略的革新帶來許多令人振奮的突破。事實上，免疫治療已成為繼外科手術(shù)、放療、化療之后第四種腫瘤治療模式，已被成功應(yīng)用于多種腫瘤的治療，顯著提高了患者的生存質(zhì)量。效應(yīng)性T細胞在腫瘤局部的浸潤能夠直接促進機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，越來越多的研究從不同的角度揭示了這一過程的調(diào)控機制。圍繞趨化因子對T細胞的趨化活性，Barreira da Silva等[45]發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶(Dipeptidylpeptidase 4，DPP4，又稱為CD26)能夠通過對趨化因子的翻譯后剪切抑制淋巴細胞向炎癥及腫瘤部位遷移。抑制DPP4酶活性能夠上調(diào)活化性CXCL10的水平，促進CXCR3+T細胞的腫瘤浸潤，抑制腫瘤生長，并能夠促進腫瘤治療。該研究提示，DPP4抑制劑可能成為一個全新的維持趨化因子活性的腫瘤治療藥物。圍繞腫瘤局部T細胞的代謝過程，Cell雜志上同期的兩篇論文報道腫瘤局部的葡萄糖代謝異常限制了T細胞的葡萄糖利用率，最終推動了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[46,47]。此外，不可忽視的是其他免疫細胞在腫瘤的T細胞浸潤過程中發(fā)揮的作用。嗜酸性細胞在腫瘤免疫中的具體作用并不確定，Carretero等[48]近期的研究表明活化的嗜酸性粒細胞通過增強腫瘤特異性CD8+T細胞的浸潤幫助機體抵抗腫瘤，該研究提示嗜酸性粒細胞可能成為新型的腫瘤治療策略。

CAR-T細胞技術(shù)是將抗體對抗原的高度特異性和T細胞對靶細胞的細胞毒活性相結(jié)合在一種方法，靶向CD19的CAR在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績。然而，CAR-T療法中活化T細胞可能導(dǎo)致嚴重的機體損傷，針對這一問題，Wu等[49]構(gòu)建了一種默認為關(guān)閉狀態(tài)而僅在控制性藥物的作用下才會啟動的新型“On-Switch”CAR-T細胞。這種手段可以控制CAR-T細胞作用的時間、地點和劑量，減輕治療的副作用。該研究開創(chuàng)性地提出了利用化學(xué)藥物增強CAR-T免疫療法安全性的方法。

4.2炎癥性疾病發(fā)病機制和治療策略研究國內(nèi)的數(shù)個研究團隊在腸道免疫穩(wěn)態(tài)維持、腸道炎癥的免疫學(xué)機制方面取得了重要成果。中科院生物物理研究所劉志華團隊發(fā)現(xiàn)了細胞內(nèi)囊泡運輸調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)的新機制，研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志[50]。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠共生菌能招募NOD2至包含溶菌酶的致密核心囊泡(Lysozyme-containing dense core vesicles，DCVs)中，進而DCV中的LRRK2蛋白調(diào)控溶酶體中溶菌酶的運輸分泌，抑制腸道炎癥的發(fā)生。該研究在分子水平揭示了潘氏細胞獨特生理功能的細胞生物學(xué)基礎(chǔ)。清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨團隊近期在Immunity雜志上報道了IL-17家族成員IL-17B和IL-25在結(jié)腸炎中的截然相反作用。他們發(fā)現(xiàn)，IL-17B和IL-25都能夠結(jié)合IL-17受體B(IL-17RB)，在結(jié)腸炎中IL-25具有致病性，而IL-17B具有保護性。該研究首次表明IL-17B是IL-17家族中一個具有抗炎作用的細胞因子[51]。此外，中科院上海生命科學(xué)院健康科學(xué)研究所錢友存與沈南團隊合作發(fā)現(xiàn)了生長因子FGF2和IL-17協(xié)同介導(dǎo)腸道穩(wěn)態(tài)的新機制，研究成果發(fā)表于Immunity雜志上。他們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可引起腸道Treg細胞分泌具有保護作用的生長因子FGF2，并和IL-17來協(xié)同修復(fù)腸道上皮損傷，從而維持腸道黏膜系統(tǒng)的免疫穩(wěn)態(tài)。這些研究解析了腸道菌群與宿主共同協(xié)調(diào)維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)的具體機制，為增強腸道屏障功能、控制炎癥性腸炎相關(guān)疾病提供了新思路。

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[收稿2015-11-02]

(編輯許四平)

中圖分類號R392

文獻標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)01-0001-08

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.001