從具體案例淺談對晶型權利要求的新穎性和創造性問題的答復

劉 銳

從具體案例淺談對晶型權利要求的新穎性和創造性問題的答復

劉 銳*

在晶型權利要求中，晶型的參數表征結果和晶型的性質上的改進都是答復新穎性和創造性問題上至關重要的因素。本文以一個晶型權利要求為例，從藥物晶體的多晶型現象出發，與同仁們探討如何對多晶型篩選類申請的權利要求的新穎性和創造性問題進行答復，并提出了一些注意事項。

新穎性 創造性 晶型 X射線粉末衍射

一、引 言

多晶型現象在藥物中廣泛存在，是指同一藥物具有多種不同的晶型，而不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著差異。因此，藥物研發中進行全面系統的多晶型篩選，選擇最適合開發的晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。晶型的區別主要通過晶體結構的差別表現，晶體結構是使用物理數據定義的，這些數據作為參數考慮。因此，保護晶型的權利要求，一般采用空間群、晶胞尺寸、晶胞中分子數等晶胞參數進行表征，或采用X射線衍射、固態核磁、紅外光譜、拉曼光譜、熔點等參數進行表征。在采用X射線粉末衍射進行表征的權利要求中，既有用完整譜圖限定要求保護的晶型，也有用部分圖譜數據來限定晶型，比如，以列出圖譜中的特征峰來限定晶型。本文以后者為例，探討了針對保護晶型的權利要求的新穎性和創造性問題的答復。

二、實際案例介紹

該申請涉及的是一種PCI-32765的晶型及其制備方法。

背景技術：PCI-32765是由美國生物制藥公司Pharmacyclics開發，2013年11月13日美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物，又名Ibrutinib。目前，原研公司（Pharmacyclics）在專利WO2013184572A1公開了3種無水合物晶型（分別為晶型A、B、C）和3種溶劑合物（分別為MIBK溶劑合物晶型D、甲苯溶劑合物晶型E、甲醇溶劑合物晶型F）。其中晶型A在pH=8時在水中的溶解度僅為0.013mg/ml，溶解度不高，晶型B在pH=7.42時在水中的溶解度僅為0.0096mg/ml，兩個晶型都不利于提高藥物的生物利用度及療效。

該申請限定了一種未見報道的晶型，該申請的權利要求1如下：

1.一種PCI-32765的晶型A，其特征在于，其X射線衍射圖在2theta值為5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°處具有特征峰。

其他權利要求要求限定了晶型的X射線衍射圖、差示掃描量熱曲線、熱重分析曲線以及晶型A的制備方法。

對比文件1實施例7公開了化合物PCI-32765及其制備方法：反應完成后用水稀釋，濃縮，再用二氯甲烷萃取，濃縮后得粗品，用甲苯重結晶，得到最終產品28.6g。

三、對于該申請的新穎性和創造性的審查意見

在審查意見中，審查員認為權利要求1請求保護一種PCI-32765的晶型A。從對比文件1公開內容可知，所得到的化合物為PCI-32765固體結晶。因而對于對比文件1所公開的固體結晶PCI-32765而言，其化學結構與權利要求請求保護的晶體化學結構相同，但是，對比文件1并沒有提供任何晶體表征參數，而是僅具體公開了其制備方法。此時，根據對比文件1公開的信息，本領域技術人員無法將權利要求1請求保護的晶體與對比文件1所公開的PCI-32765固體結晶直接區分開，因此，推定權利要求1請求保護的晶體與對比文件1公開的PCI-32765固體晶體相同，故權利要求1不具備《專利法》第22條第2款規定的新穎性。

此外，審查員還指出，權利要求1～8不具備《專利法》第22條第3款規定的創造性，認為該發明實際解決的技術問題是提供一種PCI-32765的新晶型，而獲得晶型是制藥領域普遍存在的動機，而篩選晶型的方法亦屬于本領域的常規手段。因此，權利要求1不具備《專利法》第22條第3款規定的創造性。

四、對于審查意見的答復

針對上述審查意見，作者認為可以從以下幾方面進行答復。

1.不具備新穎性的問題

該申請的權利要求1通過X射線粉末衍射圖的特征峰來限定晶型，屬于為參數表征的產品權利要求。對于參數表征的產品權利要求的新穎性，《專利審查指南》（2010版）第二部分第十章進行了規定：“對于用物理化學參數表征的化學產品權利要求，如果無法依據所記載的參數對由該參數表征的產品與對比文件公開的產品進行比較，從而不能確定采用該參數表征的產品與對比文件產品的區別，則推定用該參數表征的產品權利要求不具有專利法第二十二條第二款所述的新穎性”。①中華人民共和國國家知識產權局.專利審查指南2010［M］.北京.知識產權出版社，2010.

而該申請的審查員僅從對比文件1公開了PCI-32765固體結晶，認為其化學結構與權利要求1請求保護的晶體化學結構相同，認為由于對比文件1沒有公開任何晶體表征參數，就推定權利要求1請求保護的晶體與對比文件1公開的PCI-32765固體結晶相同，所以認定權利要求1不具備《專利法》第22條第2款規定的新穎性，顯然是不合適的。

首先，僅僅根據對比文件1得到了固體晶體，就推定其晶體與該申請權利要求1保護的晶體相同，理由并不充分。因為同一藥物很有可能具有多種不同的晶型，多晶型現象在藥物中廣泛存在。其次，從對比文件1公開的制備方法，即甲苯重結晶的方法，也可以推斷出其與本申請權利要求1晶型的制備方法，將PCI-32765的粉末溶于異丙醇和正庚烷的混合溶劑中，得到澄清溶液，在室溫條件下攪拌析晶的方法，采用的溶劑體系不同。而結晶過程是通過達到過飽和度，生成晶核，然后晶體進行成長進行的。溶劑對結晶熱力學和結晶動力學都有影響，對結晶熱力學的影響主要表現在改變溶解度、過飽和度等，對結晶動力學的影響主要在于改變核動力學和成長動力學等。②林廣宇.溶劑組成對溶液結晶過程的影響［EB/OL］.［2016-08-30］http://www.docin.com/p-882155938.html.因此，溶劑體系對于晶型的形成具有很大影響，因為溶劑體系可以改變物質的溶解度甚至在晶體表面上吸附，從熱力學和動力學上共同影響了晶型的形成。由此可見，溶劑體系對于最后形成的晶體種類有至關重要的作用，是影響晶型的重要因素。

因此，專利晶體制備方法不同，最后形成的晶型很有可能不同，本領域技術人員僅從方法上就有合理的理由推定對比文件1的晶型與該申請的晶型不同。

為了證明該申請權利要求1的新穎性，根據《專利審查指南》（2010版）的規定，需要證明表征參數存在區別，而對于晶體結構的表征，X射線粉末衍射圖具有唯一性和專屬性，是鑒別晶型的主要手段。因此，為了證明表征參數的區別，需要證明X射線粉末衍射圖存在區別。

因此，代理人建議申請人進行驗證實驗并對比實驗結果。首先，請申請人重復對比文件1公開的試驗方法，獲得對比文件1的固體晶體，并將所得晶體測試X射線粉末衍射，將其結果與該申請權利要求1保護的晶型相對比。結果，根據X射線粉末衍射圖可以看出，根據對比文件1公開的方法制備的晶體的X射線粉末衍射圖與該申請權利要求1要求保護的晶體的X射線粉末衍射圖完全不同。申請人按照對比文件1方法所進行的驗證試驗所獲得的晶型與WO2013184572A1的現有甲苯溶劑合物晶型E屬于相同晶型，兩者具有完全相符的衍射峰位置和峰形，而該申請晶型A與該晶型的X射線粉末衍射圖特征差距非常大，在權利要求1所限定的5.2°、17.6°、22.1°、19.3°、22.4°處具有明顯的特征峰，而晶型E在這些位置并不存在特征峰。

由X射線粉末衍射圖對比的結果可以看出，該申請權利要求1所要求保護的晶型A不同于對比文件1的結晶產物。因此，該申請的權利要求1具有新穎性，符合《專利法》第22條第2款的規定。

根據以上內容，可以看出，晶型權利要求的新穎性證明主要在于證明其所保護的晶型與對比文件的晶型不同，這主要是通過證明其表征參數不同來證明，在本案，就是X射線粉末衍射圖的不同來證明。

2.不具備創造性的問題

在該申請中，由于對比文件1公開了PCI-32765化合物，因此，該申請權利要求1要求保護的晶型A被認為與已知的原化合物屬于《專利審查指南》（2010版）所規定的結構相近的化合物，根據《專利審查指南》（2010版）第二部分第十章的規定：結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或者效果。此預料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實質性的改進或提高；或者是在公知常識中沒有明確的或不能由常識推論得到的用途或效果。③中華人民共和國國家知識產權局.專利審查指南2010［M］.北京.知識產權出版社，2010.

根據《專利審查指南》（2010版）的上述規定，專利代理人發現在該申請中根據記載該晶型的現有技術文獻WO2013184572A1的記載可以看出，晶型E在環境溫度下放置過夜并在40℃下干燥就會發生轉晶，轉化成該現有文獻中披露的晶型A，因此，可以通過對比該申請的晶型A與現有文獻中披露的晶型A的性質上的優勢，來證明該申請晶型A的創造性。而在該申請的說明書中已經明確記載了該申請晶型A與現有文獻中披露的晶型A在溶解度、引濕性和穩定性之間的差別：證明了在進食狀態下的人工腸液和人工胃液中1個小時后，4個小時后和24個小時后，該申請的晶型A與WO2013184572A1晶型A相比，溶解度更高；申請的晶型A在80%濕度下平衡后增重0.19%，幾乎無引濕性；該申請的晶型A在25℃，60%相對濕度和40℃，75%相對濕度條件下放置180天，晶型不變，具有良好的穩定性。由此可見，該申請的晶型A與現有文獻披露的晶型A相比，在溶解度、引濕性和穩定性上，尤其是溶解度都具有進步，與對比文件1的在環境溫度下放置過夜并在40℃下干燥就會發生轉晶的晶型E相比，更是具有更有益的性質。因此，該申請權利要求1的晶型A屬于對已知化合物的某一已知效果有實質性的改進或提高的情況，具備創造性。

此外，在該申請中，還可以從晶體類型的選擇這一發明目的上爭辯創造性。

該申請致力于開發一種可以直接作為藥用晶型的新晶型，那么溶劑合物晶型，因為含有有機溶劑，毒性較大，不適合作為藥用晶型。而無水合物晶型，不含有溶劑，毒性小，對環境友好，適合直接作為藥用晶型。因此，該申請的目的在于開發一種無水合物晶型。

根據該申請的TGA圖（見圖1）可以看出，該申請的晶型A 不含結晶溶劑，是無水合物晶型，不含有溶劑，毒性小，對環境友好，適合直接作為藥用晶型。

圖1

而對比文件1實施例7的操作步驟得到的晶型，屬于甲苯溶劑合物晶型，甲苯作為二類溶劑，對人體有一定的損害，危害較大，因此甲苯溶劑合物不適合藥物開發。可見，本領域技術人員在選擇作為藥用的晶型時，不會使用對比文件1的甲苯溶劑合物晶型。

綜上所述，該申請權利要求1保護的PCI-32765的晶型A，相對于對比文件1公開的晶型E，溶解度、引濕度和穩定性明顯有所改進，實現了預料不到的技術效果。并且，本領域技術人員根據對比文件1的內容，根本難以獲得如何制備該申請需要的無水合物晶型，因此對比文件1對于該申請也沒有任何啟示。因此，權利要求1相對于對比文件1具備創造性。

五、其他引申問題

在上述案例中，由于該申請的說明書記載了與現有技術文獻的晶型A的性質的對比差別，而對比文件1得到的晶型E在環境溫度下放置過夜并在40℃下干燥就會發生轉晶為現有技術文獻的晶型A，因此，在證明該申請權利要求1的晶型的創造性時，采用該申請說明書的數據，而無需補充數據即可證明該申請的權利要求1保護的晶型A的創造性。那么，如果在該申請中沒有記載與現有技術文獻的晶體A的性質的對比差別，也沒有記載與對比文件1的晶型E的性質的對比差別，是否可以通過補充對比數據來證明該申請具有創造性呢？

根據《專利審查指南》（2010版）第二部分第八章的規定“補入實驗數據以說明發明的有益效果”是不允許的。但是在化學領域，由于各項技術已經發展得相當成熟，因此很多發明往往集中在對現有技術的優化選擇、改進、改良或轉用等方面。技術效果往往更直觀地體現這一類型的發明的創新之處。因此，從預料不到的技術效果來證明這一類申請的創造性十分常見。筆者認為，如果該申請相對于對比文件的技術效果在說明書中有所記載，比如在該案例中，如果說明書中記載了該申請的晶型A在溶解度、引濕度和穩定性上的改進，那么就可以通過提供該申請和對比文件之間的晶型在溶解度、引濕度和穩定性上的對比試驗效果數據來證明二者的差異，證明該申請的創造性。這樣的論證方式和所提供的證據不應該違反《專利法》第33條的規定。

但是，如果原申請的說明書中沒有記載該申請的有益的技術效果，比如在該案例中，如果說明書中沒有記載該申請的晶型A在溶解度、引濕度和穩定性上的改進，即從發明專利文件和現有技術中均不能得到該申請具有所述的有益的技術效果，那么申請日后提交的證明該效果的證明實驗數據，在創造性評價中應當不予考慮。那么從說明書看來，該申請只是提供了一種晶型，沒有提供預料不到的技術效果，則難以證明該申請的晶型權利要求具備創造性。

因此，在撰寫晶型篩選類型的申請時，勢必要將該申請的晶型與現有技術晶型相比的改進之處寫進說明書中，以便于之后創造性的答辯。

總 結

在晶型權利要求中，晶型的參數表征結果和晶型的性質上的改進都是在答復新穎性和創造性問題上至關重要的因素。本文以一個晶型權利要求為例，具體說明了如何就這類權利要求的新穎性和創造性問題進行答復，并提出了一些注意事項。本文僅為筆者的一些粗淺的認識，同仁們有任何寶貴的意見，歡迎隨時提出。

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