麻醉對惡性腫瘤預(yù)后的影響

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·綜述·

麻醉對惡性腫瘤預(yù)后的影響

王金保(綜述)，張在旺(審校)(中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院麻醉科,河北 石家莊 050082)

[關(guān)鍵詞]腫瘤，繼發(fā)原發(fā)性；麻醉；綜述文獻(xiàn)

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.038

惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的第一大殺手，并且有逐年上升的趨勢。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2000年全世界癌癥患者和死亡人數(shù)分別為2 240萬和620萬，到了2008年分別上升到1 266萬和756萬，估計到了2015年，新發(fā)病例數(shù)將會達(dá)到1 500萬[1]。在我國，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、環(huán)境和飲食習(xí)慣的變化以及人口老齡化等因素的影響，惡性腫瘤的發(fā)病率也越來越高。惡性腫瘤的治療方法雖然多種多樣，但手術(shù)仍然是治療惡性腫瘤最主要的方法之一。越來越多的研究顯示，麻醉方法和麻醉藥物的選擇都會影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而影響腫瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。現(xiàn)將麻醉對惡性腫瘤影響的文獻(xiàn)綜述如下。

1麻醉藥物對腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的影響

1.2吸入麻醉藥吸入麻醉藥因具有麻醉效能強(qiáng)和易于調(diào)控麻醉深度作用而廣泛應(yīng)用于臨床。動物研究顯示，鹵代揮發(fā)性麻醉藥對器官的缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用，但是對惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有促進(jìn)作用。在低氧的條件下，鹵代揮發(fā)性麻醉藥能上調(diào)心腦缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白的表達(dá)。在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲過程中，HIF-1α蛋白亦高表達(dá)。高萍等[4]研究表明，異氟醚能上調(diào)HIF-1α蛋白和HIF-2α蛋白以及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而促進(jìn)腎癌細(xì)胞株RCC4的增殖、生長，這可能是導(dǎo)致術(shù)后高復(fù)發(fā)的原因之一。Pottegard等[5]研究發(fā)現(xiàn)，異氟醚可以抑制干擾素介導(dǎo)的小鼠自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

對于七氟醚和地氟醚來說，研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。蘇書娟等[6]觀察到吸入麻醉藥地氟醚和七氟醚能下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的釋放，從而抑制結(jié)腸癌和直腸癌細(xì)胞的侵襲。七氟醚通過P38MAPK信號傳導(dǎo)途徑下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2(Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和MMP-9的表達(dá)，從而抑制肺癌細(xì)胞株A549的侵襲和轉(zhuǎn)移。但Linuma等[7]將大鼠分別用異氟醚、七氟醚和地氟醚麻醉2 h后，給尾靜脈注入乳腺癌細(xì)胞，觀察24 h后CD3+、CD8+、CD4+/CD8+以及自然殺傷細(xì)胞的活性和3周后肺部癌細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組CD3+、CD8+、CD4+/CD8+以及自然殺傷細(xì)胞的活性均降低，且肺部腫瘤細(xì)胞的數(shù)量增加，但異氟醚組較為顯著。造成這種差異的原因可能與細(xì)胞和動物模型之間的差異、腫瘤細(xì)胞的類型、實驗條件、實驗方法等各種因素有關(guān)。

1.3阿片類鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥廣泛應(yīng)用于圍手術(shù)期的各種急慢性疼痛以及晚期癌痛，緩解了許多患者的痛苦。但是，阿生類鎮(zhèn)痛藥對于惡性腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的影響目前尚無統(tǒng)一的意見。大量的研究顯示，阿片類藥物能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。支持該觀點的主要依據(jù)：一是該類藥物能抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)；二是該類藥物可促進(jìn)與腫瘤新生血管再生密切相關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、一氧化氮等的生成。

阿片類藥物可以抑制自然殺傷細(xì)胞的活性、免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和吞噬細(xì)胞的活性以及機(jī)體抗體的生成。對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡呈劑量依賴性的抑制小鼠自然殺傷細(xì)胞的活性。此外，李克剛[8]還對術(shù)中分別應(yīng)用高劑量和低劑量的芬太尼麻醉手術(shù)的患者進(jìn)行了觀察，結(jié)果，術(shù)后2組自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用均受到抑制，但高劑量組抑制的時間更長。

阿片類藥物之所以能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，與μ受體發(fā)揮的作用是分不開的。血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)阿片類受體，特別是μ受體，阿片類藥物與μ受體結(jié)合后，不僅能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮，參與新生血管的再生，還能促進(jìn)VEGF介導(dǎo)的血管再生。這些都參與了腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。此外，阿片類藥物還能激活環(huán)氧酶受體，促進(jìn)前列腺素E2(promote prostaglandin E2，PGE2)的生成。研究表明，PGE2能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)皮素1、VEGF以及血小板源性生長因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)癌癥的侵襲與轉(zhuǎn)移[9]。

然而，也有學(xué)者提出了相反的觀點。Snyder等[10]對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期特別是術(shù)前使用嗎啡可以抑制腫瘤的進(jìn)展，嗎啡可以削弱因手術(shù)引起的腫瘤細(xì)胞殘余，術(shù)前應(yīng)用可以減少65%~70%，而術(shù)后應(yīng)用只能減少50%。無論是動物模型還是人體實驗，曲馬多都可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性。關(guān)于阿片類藥物對腫瘤生長是促進(jìn)還是抑制還有待于進(jìn)一步的研究。

1.4局部麻醉藥局麻藥的作用機(jī)制主要是通過阻滯細(xì)胞膜上的鈉離子通道，使可興奮的細(xì)胞不能發(fā)生去極化，暫時的阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。關(guān)于局部麻醉藥對惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的影響主要關(guān)注在電壓門控鈉通道(voltage gated sodium channel,VGSC)上。VGSC是大多數(shù)可興奮細(xì)胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)，由α亞基和β亞基共同組成。但是，大量的體內(nèi)和體外實驗已經(jīng)證實，VGSC在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，包括乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、間皮瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌以及肺癌等。腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能與VGSCα亞基的水平高度相關(guān)。α亞基是VGSC的功能性單位，決定著該離子通道的門控特性和電壓依賴性，包含9個亞型，其中Nav1.5和Nav1.7兩個亞型主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，而胚胎型Nav1.5可以使低侵襲性前列腺癌細(xì)胞的侵襲能力顯著增強(qiáng)。腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度增高，容易發(fā)生去極化，局部麻醉藥阻斷該離子通道后，可以抑制VGSC依賴的腫瘤轉(zhuǎn)移。

但也有研究顯示，臨床濃度的利多卡因可以直接作用于表皮細(xì)胞生長因子受體，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[11]。此外，利多卡因還能抑制小細(xì)胞肺癌的內(nèi)吞作用，發(fā)揮其抗腫瘤作用。

2麻醉技術(shù)對腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的影響

關(guān)于麻醉方法對腫瘤遷移和侵襲的影響，目前尚有爭議。大量的回顧性研究顯示，區(qū)域阻滯麻醉能降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。支持該理論的主要依據(jù)是：區(qū)域阻滯麻醉能減弱手術(shù)引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，通過抑制有害的神經(jīng)沖動傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而最大程度地抑制圍手術(shù)期免疫反應(yīng)。區(qū)域麻醉能提高自然殺傷細(xì)胞的活性，維持Th1/Th2的比例的平衡，降低術(shù)中皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的血漿水平。也有人持不同的觀點。Tsui等[12]的研究中，對225例前列腺癌患者行前列腺癌根治術(shù)，發(fā)現(xiàn)全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉組較全身麻醉組癌癥的復(fù)發(fā)率較低。但是同樣是前列腺癌根治術(shù)，Tavare等[13]并沒有發(fā)現(xiàn)全身麻醉組較全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉組更容易形成轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。常小麗等[14]Meta分析結(jié)果顯示，與全身麻醉相比，全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉用于高齡和短期隨訪癌癥患者能明顯降低惡性腫瘤遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而結(jié)腸癌患者和術(shù)前未轉(zhuǎn)移患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。到底硬膜外麻醉能否降低惡性腫瘤的復(fù)發(fā)，可能與機(jī)體的全身狀況以及腫瘤本身的生物學(xué)特性等多種因素有關(guān)，這還需要大樣本、多中心、隨訪時間足夠的隨機(jī)對照實驗去驗證。

3麻醉相關(guān)因素與腫瘤轉(zhuǎn)移

3.1輸血腫瘤患者的手術(shù)方式因腫瘤的部位、大小以及TNM分期等不同而不同，所以說術(shù)中的出血量也大有不同。出血量較多的患者術(shù)中需要成分輸血或輸入全血。不管輸入什么樣的血液，都會對腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)產(chǎn)生一定的影響。輸入同種異體血液會產(chǎn)生免疫抑制作用，稱之為輸血相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)。這種免疫抑制作用主要包括降低輔助性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量，減少細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2和干擾素γ的生成。產(chǎn)生輸血相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)的確切機(jī)制尚不明確，但動物實驗發(fā)現(xiàn)可能與輸入異體血中的白細(xì)胞成分有關(guān)。Miao等[15]也證實了此觀點，其將消化道腫瘤隨機(jī)分為異體輸血組、少白細(xì)胞異體輸血組和自體輸血組3組，術(shù)后第1天異體輸血組和少白細(xì)胞異體輸血組T細(xì)胞亞群、自然殺傷細(xì)胞顯著下降，而術(shù)后第5天只有異體輸血組明顯低于術(shù)前水平。

大量回顧性資料表明，術(shù)中輸血與未輸血相比，術(shù)后無病生存率以及總體生存率顯著下降，是判斷腫瘤患者預(yù)后的獨立危險因素[16]。也有學(xué)者提出了相反的觀點，認(rèn)為術(shù)后預(yù)后不良并不是由輸血或輸血引起的免疫抑制引起的，而是與腫瘤的生物學(xué)特性以及患者的全身狀況密切相關(guān)，并非是判斷預(yù)后的獨立危險因素[17]。出現(xiàn)上述差異的原因，與輸血反應(yīng)的復(fù)雜性以及腫瘤自身生長、轉(zhuǎn)移特性的復(fù)雜性有關(guān)，也與各個研究組的種群差異和實驗分組等不同有關(guān)。

3.2低體溫體溫是重要的生命體征之一，中心溫度低于36 ℃時，稱之為低體溫。低體溫是麻醉和手術(shù)中常見的體溫調(diào)節(jié)。低體溫可以對機(jī)體造成許多不利的影響，包括腫瘤患者的預(yù)后。Bezonana等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與常體溫相比，低體溫能夠顯著抑制Wistar大鼠自然殺傷細(xì)胞的活性，并且增加了肺部轉(zhuǎn)移的易感性。趙力等[19]對人體實驗研究顯示，低體溫可以降低Th1型細(xì)胞因子水平，升高Th2型水平，抑制免疫細(xì)胞功能，加速腫瘤的進(jìn)展。可見，低體溫對腫瘤的復(fù)發(fā)有促進(jìn)作用。

4小結(jié)

惡性腫瘤的預(yù)后主要依賴于機(jī)體的抗腫瘤防御系統(tǒng)和腫瘤本身生長、侵襲能力之間的平衡，破壞這種平衡，就會導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。圍術(shù)期是一個特殊的時期，各種處理因素都可能影響腫瘤的進(jìn)展。作為一名麻醉工作者，應(yīng)當(dāng)了解腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的影響因素，以延長患者的壽命，提高患者的生存質(zhì)量。

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(本文編輯：劉斯靜)

[中圖分類號]R614

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)01-0122-03

[作者簡介]王金保(1974-)，男，河南衛(wèi)輝人，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事臨床麻醉學(xué)研究。

[收稿日期]2014-06-27；[修回日期]2014-07-18