糖皮質激素在類風濕關節炎中的應用進展

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·綜述·

糖皮質激素在類風濕關節炎中的應用進展

張倩1，丁家寶2(綜述)，陳海英1，王俊祥1(審校)(1.河北醫科大學第三醫院免疫風濕科，河北 石家莊 050051；2.河北醫科大學第二醫院泌尿外科,河北 石家莊 050000)

[關鍵詞]類風濕關節炎；糖皮質激素；骨質疏松；骨代謝

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.036

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種原因不明的自身免疫性疾病，以慢性或急性關節炎為主要表現，是目前致殘的常見病之一。RA患者骨質的破壞，與該病本身的骨代謝異常有關，其發病機制尚未完全明確，隨著對RA發病機制的不斷認識與研究，其治療理念也在不斷地更新和發展。1948年人們首次應用糖皮質激素(glucocorticoid，GC)來治療RA，收到了意想不到的效果，隨后在臨床上大量應用GC，不久之后GC的不良反應漸漸顯現出來，人們逐漸將GC棄用，近年來隨著研究的不斷深入，人們又開始重新認識并認可GC在RA治療中的重要作用，GC在RA的治療方案中逐漸占據重要位置[1]。現就GC在RA中的應用綜述如下。

1GC的生物學作用

GC有強大的非特異性的抗炎作用，對多種炎癥均有效。GC可以誘導抗炎因子的形成，可通過誘導脂皮素的合成來減少前列腺素和白細胞介素(interleukin，IL)的生成；通過誘導IL-10的合成，來抑制巨噬細胞分泌IL-1、IL-2、IL-8等致炎因子；還可以抑制炎性因子IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子等的合成和分泌。GC對細胞免疫和體液免疫都有抑制作用，小劑量GC主要對細胞免疫有抑制作用，大劑量時可抑制漿細胞活性和抗體生成從而抑制體液免疫。

同時GC對代謝也有一定的影響，GC可以促進糖異生，抑制糖利用，對抗胰島素作用，促使四肢脂肪分解，而頭面部和軀干脂肪合成增強，還可加強蛋白質分解，促進肝外蛋白質分解、肝內蛋白質合成，保鈉排水排鉀，GC本身無縮血管作用，但對兒茶酚胺有很好的允許作用(即可增強兒茶酚胺舒張氣道平滑肌的作用)。

2小劑量GC在RA中的應用

GC的不良反應與應用劑量相關，因此小劑量GC在RA治療中的作用越來越受到青睞，通常將效價在7.5 mg/d潑尼松以下劑量定義為小劑量，盡管小劑量GC有不良反應發生，但是聯合改善病情抗風濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)治療RA顯示出良好的療效和安全性，使得小劑量GC在臨床應用與研究中被認可[2]。在GC的應用原則上，早在2002年美國風濕病學會有關RA治療指南中就指出，小劑量GC可迅速控制RA患者的病情活動，在控制關節炎癥基礎上改善關節功能。2013年歐洲抗風濕病聯盟有關治療RA的推薦意見中強調了傳統DMARDs的應用，將傳統DMARDs單藥或聯合治療均列為一線治療藥物，仍然推薦首選甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，小劑量GC聯合DMARDs為起始治療方案，加用小劑量GC只是起到一種“橋梁”作用，療程不宜超過6個月，并應盡快減量。

Bijlsma等[3]和Gaujoux-Viala等[4]研究發現無論是在年輕的還是65歲以上的老年RA患者中，MTX聯合小劑量的GC比單純應用MTX更能快速地緩解關節腫痛癥狀同時控制RA患者病情活動。不僅如此，許多研究也證實在RA的治療中DMARDs聯合小劑量GC不僅有更高的臨床緩解率，而且可以通過減少骨吸收指標Ⅰ型膠原吡啶交聯末端肽的生成以及破壞破骨細胞的活化，來抑制關節破壞的進展[5-11]。Okano等[12]回顧性研究發現，RA患者在應用傳統DMARDs組的髖部骨密度較生物制劑組顯著下降，應用GC但未聯合二膦酸鹽的患者與未接受GC或同時應用二膦酸鹽組相比，髖關節的骨密度顯著減少，在常規應用DMARDs的患者中髖關節的骨密度不能維持，在應用生物制劑而不應用GC或聯合二膦酸鹽的患者中則能夠維持，因此在RA患者的治療過程中加強預防骨質疏松的治療非常必要。

RA是一種以關節炎癥為主要表現的疾病，炎癥可導致骨轉換增高，且以骨吸收為主，GC可以迅速控制疾病活動，減少炎性反應，從而抑制炎癥導致的骨破壞，因此GC對骨質起到一定的保護作用，但GC本身對骨代謝產生一定的負作用，易導致骨質疏松。GC的應用和RA疾病本身都可以導致患者骨量流失，鈣和維生素D以及二膦酸鹽類藥物能起到穩定骨密度和降低潛在脊柱骨折的風險，因此在應用GC治療RA期間應適當的加用上述藥物，以預防GC引起的骨質疏松癥[13]。目前臨床上很多試驗都證實短期內小劑量GC的應用對骨代謝有一定的好處，在誘導緩解臨床癥狀同時又預防了關節損傷[14]，但大部分研究隨訪時間不超過3年，使得更長時間應用GC的利弊無法估計，而且大部分試驗著重于評估GC的安全性，對于GC不良反應方面的研究還比較欠缺[15]，尚待進一步的研究證實。

3中大劑量GC在RA中的應用

Goekoop-Ruiterman等[16]發表的BeSt試驗中將508例患者隨機分配到4種治療策略組，連續或序貫DMARDs單藥治療為第1組，最初單藥治療基礎上聯合應用DMARDs為第2組，最初的單藥治療聯合大劑量潑尼松(GC最初治療劑量為60 mg，1次/d)為第3組，最初的單藥治療聯合腫瘤壞死因子拮抗劑英夫利昔單抗為第4組。每3個月調整1次治療方案。在治療3個月時，第3組和第4組患者的荷蘭健康評估平均分為0.6分，顯著優于第1組和第2組的1.0分，且第3、4組患者臨床癥狀較第1、2組更早更快地得到緩解；持續治療1年以后，第3組和第4組的荷蘭健康評估評分仍顯著低于第1組和第2組，且在1~4組中放射學關節損傷評分結果與荷蘭健康評估一致。BeSt試驗顯示，RA患者在應用DMARDs單藥治療基礎上聯合GC與單純應用DMARDs相比，無論是在早期臨床癥狀緩解方面還是影像學方面都能收到了比較好的治療效果，療效與聯合生物制劑接近。早期大中劑量GC的應用不僅快速控制疾病活動，同時又對由炎性導致的骨吸收起到抑制作用，有利于減少RA患者的骨侵蝕。但是大中劑量GC不能長期應用，只能是為快速緩解患者嚴重的臨床癥狀或者伴發癥狀而短期應用，待癥狀緩解后應迅速減少GC的用量。

GC相關的不良反應與其應用的劑量以及累積用量相關，臨床醫生應盡量選擇最小的劑量達到最好的治療效果[2]。歐洲抗風濕病聯盟關于應用大劑量GC治療風濕病的建議中提供了大中劑量(>7.5 mg但≤100 mg 潑尼松，1次/d)GC的安全應用指導，包括風險告知、風險防治、嚴格管理以及減量控制等多方面，力爭在控制病情的基礎上，盡可能地降低劑量，從而控制風險的發生。

4局部應用GC對RA的治療作用

Hetland等[17]通過對160例在口服DMARDs基礎上聯合關節腔注射GC治療RA患者的研究中發現，在早期RA患者中，關節內注射倍他米松可以快速、有效和長效地控制炎癥，而且在體內倍他米松的累積劑量較低，不良反應小。臨床上很多患者整體病情控制穩定，經常出現單個關節反復滑膜炎，在排除關節局部感染及晶體性關節炎之后，可臨時行關節穿刺術注入GC類藥物以緩解局部癥狀，恢復關節功能，整體治療方案無需調整。對于起病急、癥狀局限在關節的RA患者，也可局部應用GC，以快速減輕患者痛苦，增強患者對抗疾病的自信心。但關節腔穿刺也存在一定的風險，最常見的是關節腔感染，局部多次應用GC可導致類固醇晶體性關節炎的發生，中華風濕病學會相關指南[18]中建議1年內同一關節腔注射不宜超過3次。

Leirisalo-Repo[19]和Jensen等[20]認為在早期的RA患者治療中小劑量GC是一個很好的選擇，在DMARDs治療基礎上聯合關節腔內注射GC作為治療策略的一部分，可以快速抑制關節炎癥和延緩關節破壞，對骨密度不會產生太大的影響，對關節骨質也起到一定的保護作用。Weitoft等[21]研究發現，在RA患者中關節破壞與關節內注射GC效果較差有一定的關系，關節液中產生的高濃度血管內皮生長因子對于關節滑膜增生和關節炎復發是一種生物標記物，局部血管內皮生長因子生成的越多，經局部GC治療后，關節炎復發的概率越大，對于關節炎反復復發的患者應積極給予全身抗風濕治療。對于起病急、全身關節癥狀較重的患者，在排除應用GC治療禁忌的情況下，可臨時肌內注射GC，以減輕患者痛苦，后期根據患者基本情況調整治療方案。

5GC的不良反應

GC的不良反應有很多，且沒有安全劑量，即使小劑量應用仍會有不良反應發生，在RA患者中骨質疏松癥的患病率比正常人高1.9倍[22]，因此人們最關心的是GC對RA患者骨代謝的影響。在臨床上監測和防治GC的不良反應很重要，不良反應與GC應用時間和劑量有密切的關系，GC治療RA過程中在保證其治療效果的同時減少每日藥量，與此同時還要保證鈣和維生素D的攝入，并定期監測骨密度，預防GC導致骨折的風險增加[23-24]。二膦酸鹽類以及甲狀旁腺激素類藥物為指南推薦的防治骨質疏松的有效藥物，但在臨床實際中，對于預防激素相關的骨質疏松中并未得到足夠的重視[13]。

GC除了可以導致骨質疏松外，還可以引起其他的不良反應。應用GC初期可出現興奮、失眠、精神過敏等，隨著GC的減量上述癥狀可以減輕甚至消失。GC還可以導致人體的脂肪重新分布，出現滿月臉、水牛背、向心性肥胖等。長期應用還可以引發高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、胃穿孔、電解質紊亂以及抗感染能力下降，引起其他的感染，如淺表輕微的感染可能發展成為全身性感染，潛在的感染如結核、化膿性感染等活動和擴散。盡管GC的不良反應較多，但對于即將妊娠或在妊娠過程中的RA患者，無氟的GC如潑尼松和潑尼松龍仍是控制病情的可選藥物[25]。

綜上所述，在現代臨床中短期應用小劑量GC治療RA已得到國內外學者一致認可，不僅可以迅速控制炎癥，抑制炎癥導致骨代謝的改變，對骨質起到一定的保護作用，而且不良反應較小。但是對于長期應用小劑量GC的利弊仍存在一定的爭議，需要繼續進一步深入研究。如何科學合理應用GC治療RA，控制病情的同時盡量減少不良反應的發生，仍是風濕學界不斷探索的課題。

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(本文編輯：許卓文)

[中圖分類號]R593.22

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)01-0115-04

[作者簡介]張倩(1988-)，女，河北藁城人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事免疫風濕疾病診治研究。

[收稿日期]2014-09-05；[修回日期]2014-11-09