銀杏葉提取物對糖尿病視網膜病變的臨床療效評價

朱成義，伊　瓊，馬金力，韋企平

作者單位：1(100013)中國北京市和平里醫院眼科；2(100078)中國北京市，北京中醫藥大學東方醫院眼科

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銀杏葉提取物對糖尿病視網膜病變的臨床療效評價

朱成義1，伊瓊1，馬金力1，韋企平2

作者單位：1(100013)中國北京市和平里醫院眼科；2(100078)中國北京市，北京中醫藥大學東方醫院眼科

Clinical evaluation of Ginkgo biloba extract for diabetic retinopathy

Cheng-Yi Zhu1，Qiong Yi1, Jin-Li Ma1，Qi-Ping Wei2

Citation:Zhu CY, Yi Q, Ma JL,etal. Clinical evaluation of Ginkgo biloba extract for diabetic retinopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(2):361-364

摘要

目的：探討銀杏葉提取物對輕中度非增生期糖尿病視網膜病變的臨床療效。

方法：采用隨機對照試驗，將輕中度非增生期糖尿病視網膜病變患者80例150眼隨機分為對照組和治療組，治療組41例78眼，對照組39例72眼。對照組給予拜阿司匹林腸溶片100mg，口服，1次/d。在上述治療的基礎上，治療組患者加用銀杏葉酊2mL，口服， 3次/d進行干預。6mo后，觀察并分析兩組患者視神經病變的總體療效、視力、視野平均缺損、眼底熒光血管造影結果、血脂水平、血小板聚集率及血小板粘附率的改善情況。

結果：治療后，治療組患者視網膜病變的總有效率為75.6%，顯著高于對照組58.7%(Z=2.6002，P=0.0047)；治療組患者的視力顯著提高，和視野平均缺損顯著減少，差異均有統計學意義(t=-2.01，P=0.0477；t=4.06，P=0.0001)；治療組患者的視網膜微血管瘤數、出血面積均顯著減少，差異均有統計學意義(t=7.86，P<0.01；t=3.13，P=0.0024)；治療組患者的血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇水平均下降，高密度脂蛋白膽固醇升高，差異有統計學意義(t=2.25，P=0.0270；t=3.41，P=0.0010；t=3.34，P=0.0013；t=3.76，P=0.0003；t=-3.30，P=0.0014)；治療組患者的血小板聚集率和血小板粘附率均下降，差異均有統計學意義(t=4.31，P<0.01；t=4.93，P<0.01)。

結論：銀杏葉提取物對輕中度非增生期糖尿病視網膜病變具有確切療效。

關鍵詞：銀杏葉提取物；糖尿病視網膜病變

引用：朱成義，伊瓊，馬金力，等.銀杏葉提取物對糖尿病視網膜病變的臨床療效評價.國際眼科雜志2016;16(2):361-364

0 引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見、最嚴重的并發癥之一，其發病率和致盲率呈逐年上升趨勢[1]。目前，我國是全球糖尿患者數最多的國家[2]。一項我國流行病學的Meta分析顯示，我國DR、非增生性DR與增生性DR在總體人群中的發病率分別為1.3%、1.1%和0.1%，在糖尿病罹患人群中的發病率分別是23.0%(17.8%～29.2%)、19.1%(13.6%～26.3%)和2.8%(1.9%～4.2%)[3]。DR發病率隨著糖尿病病程的增加而增加：糖尿病患者發病5a后DR發生率為23%，10a后增至60%，15a后高達75%～80%，其中危害最大的增殖性視網膜病變占25%。失明的糖尿病患者中大約85%是由DR引起的[1，3-5]。目前，國內外西醫對本病的治療多采用視網膜光凝和手術療法，甚至使用抗-VEGF，但這些手段只適用于重度非增生期和增生期患者，而輕中度非增生期DR缺乏有效的治療手段，且療效難以令人滿意[6-9]。近年來，中醫藥治療DR取得了一定的進展，有研究認為，瘀血證始終貫穿DR病理過程，并隨著DR病情的進展而日趨嚴重，因此活血化瘀法是臨床治療DR最重要的方法之一[10-11]。本研究針對輕中度非增生期DR患者在控制原發病的基礎上口服銀杏葉酊，取得較好臨床療效現報告如下。

表1　患者的一般情況及DR分期

1 對象和方法

1.1對象選取2014-12/2015-04在我院眼科門診及住院的患者80例150眼，均符合2型糖尿病及非增生期DR診斷標準，隨機分為兩組。對照組39例72眼：男20例38眼，女19例34眼；年齡41～89歲，病程3mo～36a；其中輕度非增生期DR 35眼，中度非增生期DR 37眼。治療組41例78眼：男21例40眼，女20例38眼；年齡40～91歲，病程1mo～37a；其中輕度非增生期DR 38眼，中度非增生期40眼。兩組患者的性別、年齡、病程的差異均無統計學意義(P>0. 05),見表1。

納入標準:糖尿病按照1999年WHO修訂的糖尿病診斷標準；DR的分期標準采用2014年中華醫學會眼科學會眼底病學組頒布的分期標準[12]。排除標準：(1)合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重功能損害，精神病患者；(2)DR發展至重度非增生期或增生期者；(3)非增生期DR伴有黃斑水腫者；(4)合并有其他眼病者；(5)妊娠、哺乳期婦女。

1.2方法在控制血糖的基礎上兩組患者均給予口服拜阿司匹林腸溶片[13]100mg，口服，1次/d。治療組在此基礎上給予銀杏葉酊2mL，口服，3次/d。兩組療程均為6mo。釆用國際標準對數視力表對患者的視力進行檢查；采用Octpus101靜態自動電腦型視野計檢查視野；采用眼底造影機觀察眼底情況；采用血液流變儀檢測血液流變學指標；采用生化分析儀檢測血脂、血糖、肝腎功能等指標。記錄兩組患者用藥前后上述指標的變化，并對結果進行比較分析。

表2　對照組和治療組的總體療效比較例(%)

表3　治療組和對照組療視力和視野平均缺損的比較±s

aP<0.05vs對照組治療后；cP<0.05vs治療組治療前。

療效標準[14-15]:顯效：(1)治療后視力進步≥4行，或視力≥5.0；(2)治療后視野平均缺損改善≥10%；(3)治療后微血管瘤數目減少≥10%；治療前后出血、滲出、毛細血管無灌注區及熒光滲漏4項指標的面積減少為指標(面積表示折合成PD面積進行評價，盡量精確至1/10PD面積)：顯效為其面積減少各≥10%，微血管瘤、出血、滲出改變有2項以上指標達到要求。有效：(1)治療后視力進步≥2行；(2)治療后視野平均缺損改善<10%和≥0；(3)治療后微血管瘤數目減少<10%和≥0；治療前后出血、滲出、毛細血管無灌注區及熒光滲漏4項指標的面積減少為指標：有效為其面積減少各<10%和≥0；微血管瘤、出血、滲出改變有1項以上指標達到要求。無效：(1)治療后視力改善1行或無明顯變化；(2)治療后視野平均缺損改善<0；(3)治療后微血管瘤數目減少<0；治療前后出血、滲出、毛細血管無灌注區及熒光滲漏4項指標的面積減少為指標，無效為其面積減少各<0。惡化: 視力退步≥2行,或發現新生血管增殖性改變,或眼底熒光血管造影顯示視網膜毛細血管無灌注區擴大, 黃斑水腫加重, 血管滲漏增加。

2 結果

2.1總體療效兩組臨床總體療效比較用Wilcoxon秩和檢驗，差異有統計學意義(Z=2.6002，P=0.0047),見表2。

2.2治療前后兩組視力和視野的比較治療前，對照組和治療組患者的視力和視野平均敏感度比較，均無顯著性差異(P>0.05)。治療后，和對照組比較，治療組患者的視力顯著提高，差異有統計學意義(t=-2.01，P=0.0477)；治療組患者的視野平均缺損顯著減少，差異有統計學意義(t=4.06，P=0.0001)。治療后，和治療前比較，兩組患者的視力均提高，差異有統計學意義(t=-2.79，P=0.0067；t=-6.38，P<0.01)；兩組患者的視野平均缺損均減少，差異有統計學意義(t=13.05，P<0.01；t=-14.03，P<0.01),見表3。

表4　治療前后兩組熒光眼底血管造影比較±s

aP<0.05vs對照組治療后；cP<0.05vs治療組治療前。

表5　治療組與對照組血脂水平的比較,mmol/L)

aP<0.05vs對照組治療后；cP<0.05vs治療組治療前。

2.3治療前后兩組熒光眼底血管造影比較治療前，對照組和治療組患者的視網膜微血管瘤數、出血面積和滲出面積比較，均無顯著性差異(P>0.05)。治療后，和對照組比較，治療組患者的視網膜微血管瘤數、出血面積均顯著減少，差異均有統計學意義(t=7.86，P<0.01；t=3.13，P=0.0024)。治療后，和治療前自身比較，治療組患者的視網膜微血管瘤數、出血面積和滲出面積均顯著減少，差異有統計學意義(t=19.02，P<0.01；t=8.55，P<0.01；t=5.21，P<0.01)；對照組患者的視網膜微血管瘤數、出血面積均減少，差異有統計學意義(t=12.46，P<0.01；t=3.50，P=0.0008)；而治療后兩組患者及對照組患者的治療前后滲出面積比較，均無顯著性差異(t=1.59，P=0.1162；t=1.93，P=0.0574),見表4。

2.4治療前后兩組血脂水平比較治療前，治療組與對照組患者的血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平比較，均無顯著性差異(P>0.05)。治療后，和對照組比較，治療組患者的TC、TG、LDL-C水平均下降，HDL-C水平升高，差異均有統計學意義(t=2.25，P=0.0270；t=3.41，P=0.0010；t=3.34，P=0.0013；t=3.76，P=0.0003；t=-3.30，P=0.0014)。治療后，和治療前自身比較，治療組患者的TC、TG、LDL-C水平較治療前均下降，HDL-C水平較治療前升高，差異有統計學意義(t=3.93，P=0.0002；t=3.66，P=0.0004；t=4.13，P<0.01；t=-4.23，P<0.01)；對照組患者的上述指標比較，無顯著性差異(t=1.57，P=0.1201；t=1.42，P=0.1589；t=0.60，P=0.5484；t=-1.89，P=0.0629)，見表5。

2.5治療前后兩組血小板聚集率和血小板粘附率比較治療前，治療組與對照組患者的血小板聚集率和血小板粘附率比較，均無顯著性差異(P>0.05)。治療后，和對照組比較，治療組患者的血小板聚集率和血小板粘附率均下降，差異均有統計學意義(t=4.31，P<0.01；t=4.93，P<0.01)。治療后，和治療前自身比較，治療組和對照組患者的血小板聚集率和血小板粘附率較治療前均下降，差異有統計學意義(t=21.81，P<0.01；t=18.89，P<0.01；t=8.44，P<0.01；t=4.78，P<0.01),見表6。

表6　治療組和對照組療血小板聚集率和血小板粘附率的比較±s,%)

aP<0.05vs對照組治療后；cP<0.05vs治療組治療前。

3 討論

DR的發生發展是一個復雜的病理過程，是多因素作用的結果，它與細胞因子、糖基化終末產物堆積、多元醇通路異常、炎癥、氧化應激、蛋白激酶C激活等都有著密切的關聯[16-18]。其中炎癥和氧化應激是DR發生發展的關鍵通路[19]。目前學者們普遍認為，視網膜內的細胞在高糖濃度的環境下會發生過度的氧化應激反應，而這一系列的反應將導致視網膜內的周細胞損傷、缺失，乃至視網膜內皮細胞受損、最后凋亡，這便是DR發生發展的關鍵因素[20]。故抗氧化減少視網膜血管內皮損傷，降低血小板聚集性與粘附性，抑制炎癥，預防血栓形成，緩解視網膜的缺血缺氧狀態，可以防治DR的發生與進展[19，21-22]。銀杏葉酊具有活血化瘀通絡的功效，其功效和西醫藥理比較符合DR的病理機制及致病特點，可以用來防治輕中度非增生期DR[23]。

首先，本研究結果顯示：治療組患者的總有效率(75.6%)高于對照組患者(58.7%)。該結果與馬金力等[24]研究的銀杏葉注射劑治療DR的效果相當。相對于注射劑，銀杏葉酊具有服用方便，吸收更充分，依從性好的優勢。治療后，治療組患者的視力、視野平均缺損較對照組均顯著改善，視網膜微血管瘤數、出血面積較對照組均顯著減少，差異均有統計學意義。這與銀杏葉酊的有效成分密切相關，銀杏葉酊是從中藥銀杏葉中提取出有效成分(Ginkgo biloba extract，GBE)制成的中藥制劑。研究表明，GBE具有改善視網膜血液循環，顯著減少神經細胞的凋亡，對缺血所致的視網膜神經細胞具有保護作用[25-27]。GBE還可以降低氧自由基的濃度、減輕氧化應激反應，減少視網膜周細胞的凋亡，保護視網膜血管內皮細胞[21-22，28]。GBE的以上作用可以增加紅細胞攜氧能力，緩解糖尿病所致的視網膜缺血缺氧；改善微循環，減少微血栓的形成。本研究顯示：GBE可以減少視網膜的出血、滲出，改善DR患者的視力、視野。但可能由于本研究觀察時間尚短，治療后兩組患者的滲出面積比較，均無顯著性差異。

其次，本研究結果顯示：治療后，治療組患者的血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇水平較對照組均下降，高密度脂蛋白膽固醇水平較對照組升高，差異均有統計學意義。該結果可能與GBE具有降低TC、TG、LDL-C、APOB、LP(a)水平和升高HDL-C的作用[19,29]。而高脂水平是DR發生發展的重要危險因素[30-31]。GBE具有降低血脂水平的作用，可以減輕脂質對視網膜血管內皮細胞的損傷，具有抗動脈粥樣硬化形成的作用，對DR的發生發展具有防治作用。

另外，本研究結果顯示：治療后，兩組患者的血小板聚集率和血小板粘附率均下降，而治療組患者的血小板聚集率和血小板粘附率同對照組比較，差異均有統計學意義。該結果可能因為GBE對血小板活化因子具有強烈的拮抗作用，具有促進血小板活化，降低血小板聚集性與粘附性，抑制炎癥和氧化應激引起的視網膜微血栓形成[32-33]。

綜上所述，本研究結果顯示，GBE針對DR的病因及發生發展均有防治作用，可以作為輕中度非增生期DR的選擇用藥在臨床上推廣應用，但本研究觀察時間短、研究病例偏少，尚缺乏多中心、大樣本的研究，有待進一步深入研究。

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·臨床報告·

1Department of Ophthalmology, Hepingli Hospital, Beijing 100013, China;2Department of Ophthalmology, Aerospace Center Hospital, University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100078, China

Correspondence to:Qi-Ping Wei. Department of Ophthalmology, Aerospace Center Hospital, University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100078, China. wei_dfyy@163.com

Received：2015-10-13Accepted：2016-01-15

Abstract

?AIM:To evaluate the clinical efficacy of Ginkgo biloba extract (GBE) for the patients with mild or moderate non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR).

?METHODS: Randomized controlled study. A total of 80 patients (150 eyes) with mild or moderate NPDR were divided into two groups: the control group (39 patients with 72 eyes) and the treatment group (41 patients with 78 eyes). Patients in the control group were given 100mg enteric-coated aspirin tablets, orally, once per day. Based on the above treatment, the treated group was added with GBT 2mL, orally, three times per day. Patients were followed up for 6mo, and the overall curative effect, visual acuity, visual field mean defect, the result of fundus fluorescein angiography, serum lipid levels, platelet aggregation rate and platelet adhesion rate were measured and evaluated.

?RESULTS: After treatments, the total effective rate in the treatment group was 75.6% and significantly higher than that (58.7%) in the control group (Z=2.6002,P=0.0047). Compared with the control group, the treatment group was found to have higher visual acuity and less visual field mean defect significantly(t=-2.01，P=0.0477；t=4.06，P=0.0001);the numbers of retinal micro-aneurysms and areas of retinal hemorrhage significantly decreased(t=7.86，P<0.01；t=3.13，P=0.0024);the serum total cholesterol, triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol in treatment group significantly decreased, the high-density lipoprotein cholesterol increased(t=2.25，P=0.0270；t=3.41，P=0.0010；t=3.34，P=0.0013；t=3.76，P=0.0003；t=-3.30，P=0.0014);platelet aggregation rate and platelet adhesion rate were significantly lower(t=4.31，P<0.01；t=4.93，P<0.01).

?CONCLUSION: The results show that GBT for treatment of mild and moderate NPDR has a definite effect.

KEYWORDS:?ginkgo biloba extract;diabetic retinopathy

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.2.45

收稿日期：2015-10-13 修回日期： 2016-01-15

通訊作者：韋企平，主任醫師，研究方向：眼底病.weidfyy@163.com

作者簡介：朱成義，碩士，主治醫師，研究方向：中西醫結合治療眼底病。