影響卵巢內胚竇瘤進展的相關因素分析

郭楊壟+朱筧青

[摘要] 目的 分析卵巢內胚竇瘤臨床特點及探討影響該病進展的相關因素。 方法 回顧性分析我院2000年1月～2014年6月收治的45例初治卵巢內胚竇瘤或以內胚竇瘤為主的混合性生殖細胞腫瘤患者臨床資料，通過影像學及血清學指標判斷該病是否進展，評價無疾病進展生存時間，比較相關因素（年齡、生育史、術后殘余腫瘤、病理類型、FIGO分期、術后含鉑化療療程數）對該病進展的影響。 結果 單因素分析中，FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期、術后無殘余腫瘤、術后含鉑化療療程數≥3個是影響該病進展的獨立因素，發病年齡、生育史、病理類型并不影響該病的進展。在多因素分析中，發病年齡、生育史不影響該病的進展，術后含鉑化療療程數及病理類型對該病進展的影響顯著，而FIGO分期、術后殘余腫瘤對該病進展作用有限。 結論 發病年齡、生育史不影響該病的進展，FIGO分期、術后殘余腫瘤、術后含鉑化療療程數是影響該病進展的獨立因素，然而只有術后含鉑化療療程數對該病進展的影響顯著，FIGO分期、術后殘余腫瘤對該病進展的影響作用有限。另外，病理類型可能對該病進展有顯著影響。

[關鍵詞] 卵巢內胚竇瘤；腫瘤進展因素；FIGO分期；術后殘余腫瘤；術后含鉑化療療程數；病理類型

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）25-0054-05

Analysis of factors related to the progression of ovarian endodermal sinus tumor

GUO Yanglong ZHU Jianqing

Department of Gynecologic Oncology， Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics and to explore the related factors of progression in ovarian endodermal sinus tumor. Methods A retrospective analysis of 45 ovarian endodermal sinus tumor or mixed germ cell tumors with majority of endodermal sinus tumor in our hospital from January 2000 to June 2014 was performed. The progression of the disease was judged by imaging and serum markers， and the progression-free survival of the disease was evaluated. Comparing the influence of related factors（age， childbearing history， postoperative residual tumor， pathological type， FIGO stage， course number of postoperative platinum containing chemotherapy） on the progression of the disease was performed. Results Tumor FIGO stage which showed stage I or II， no postoperative residual tumor， course number of postoperative platinum containing chemotherapy which was more than or equal to 3 were independent factors affecting the progression of the disease. However， age， childbearing history and pathological type did not affect the progression of the disease. Multivariate analyses illustrated that age and childbearing history did not affect the progression of the disease. In addition， course number of postoperative platinum containing chemotherapy and pathological type had significant effect on the progression of the disease. However， FIGO stage， postoperative residual tumor had only limited influence on the progression of the disease. Conclusion Age and childbearing history did not affect the progression of the disease. FIGO stage， postoperative residual tumor and course number of postoperative platinum containing chemotherapy were independent factors affecting the progression of the disease. Course number of postoperative platinum containing chemotherapy had significant effect on the progression of the disease while FIGO stage， postoperative residual tumor had only limited influence on the progression of the disease. In addition， pathological type might have significant effect on the progression of the disease.

[Key words] Ovarian endodermal sinus tumor； Factors of progression； FIGO stage； Postoperative residual tumor； Course number of postoperative platinum containing chemotherapy； Pathological type

卵巢內胚竇瘤（endodermal sinus tumor，EST），又叫卵黃囊瘤（yolk sac tumor，YST），是一種少見的高度惡性的生殖細胞腫瘤，多發生于年輕女性， 約占女性卵巢惡性腫瘤的1%[1]。在有效的化療藥物開發以前，該病的死亡率一直居高不下，自80年代開始，由于應用以鉑類為基礎的化療，使該腫瘤的預后大為改觀， 不過在臨床上仍能見到相當一部分腫瘤進展的病例。如果我們能夠找到影響卵巢內胚竇瘤進展的相關因素，在患者治療的過程中可以有的放矢，對降低該病患者疾病進展率有重要意義。由于卵巢內胚竇瘤該病發生率較低，目前已發表的關于卵巢內胚竇瘤的文獻報道，研究例數一般都不超過50例[1，2]。雖然有許多的預后相關因素被提出，如郭健[3]、趙艷[4]等認為病理類型是影響患者預后的獨立因素，He L[5]、Nogales FF[6，7]、Kao CS[8]等認為分子免疫組化分型可能影響該病的預后。但是，由于缺乏大樣本量的研究，所以一直以來卵巢內胚竇瘤患者疾病進展相關因素都沒有準確的定論。不僅如此，目前國內外幾乎沒有對卵巢內胚竇瘤進展的相關因素研究。本文對我院自2000 年1 月～2014 年6 月收治的45例初治卵巢內胚竇瘤患者的臨床資料行回顧性分析，旨在探討影響卵巢內胚竇瘤疾病進展的相關因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院2000年1月～2014年6月初治的卵巢內胚竇瘤或以內胚竇瘤為主的混合性生殖細胞腫瘤共45例，發病中位年齡23歲（11 ～52歲）。

1.1.1 生育史情況 45例患者中31例無生育史，14例有生育史。14例有生育史的患者，其中4例育有至少2個子女。

1.1.2 臨床病理情況 所有患者病理結果切片均經病理科經驗豐富的醫師閱片，確認病理類型。45例患者中單純內胚竇瘤36例（80.0%），以內胚竇瘤為主的混合性生殖細胞腫瘤9例（20.0%），其中合并無性細胞瘤2例，合并胚胎性癌2例，合并成熟畸胎瘤5例。

1.1.3 初次手術情況 45例患者中行患側附件切除31例（68.9%）； 全子宮加雙側附件切除9例（20.0%）；全子宮加患側附件切除的5例（11.1%）。同時行大網膜切除或部分切除34例（75.6%），腹膜后淋巴結清掃13例（28.9%），闌尾切除7例（15.6%）。術后分期根據FIGO（2013年版）標準進行臨床分期，其中FIGO Ⅰ～Ⅱ期28例，FIGO Ⅲ～Ⅳ期17例。

1.1.4 初次術后腫瘤進展前化療情況 45例患者術后含鉑化療平均療程數為（3.42±1.93）個（0～7個療程），其中6例未行輔助治療。39例患者接受化療，其中32例接受BEP（博來霉素+依托泊苷+順鉑）方案化療，2例行BVP（博來霉素+長春新堿+順鉑）方案化療，1例行BVP+BEP方案化療，1例行腹腔FP（5-氟尿嘧啶+順鉑）化療+TP（紫杉醇+順鉑）+BEP，1例行CAP（環磷酰胺+多柔比星+順鉑）方案化療，1例行PVAC（順鉑+長春新堿+放線菌素D+環磷酰胺）方案化療，1例為腹腔順鉑化療。

1.1.5 無疾病進展生存情況 無疾病進展生存（progression-free survival，PFS）定義為初次手術至腫瘤進展的間隔時間，若患者失訪，則PFS為末次隨訪無病生存的時間。本研究中位PFS為21個月（0.5～121個月），共13例患者出現腫瘤進展，其中12個月以內腫瘤進展的有12例。

1.2 疾病進展的標準

初次治療后的病例出現影像學或血清學復發：①影像學復發：采用RECIST1.1標準[9]，以最小病灶直徑綜合為參考（包括基線下病灶直徑總和，假如其為最小值），所有目標病灶直徑總和至少增加20%。另外除了直徑總和相對增加20%，其總和的絕對值還必須增加至少5 mm（注：出現一個或更多的新病灶也可認為是病情進展）；②血清學復發：采用Bac等[10]根據大量臨床研究制定的腫瘤標志物療效評價標準，腫瘤標志物水平（血清AFP）增高超過40%或者從正常到超過正常，并重復檢測確認。

1.3 評價指標

1.3.1 疾病是否進展 初次治療后患者行影像學檢查及血清學檢查作為基線，患者定期復查影像學及血清學指標，每次復查的影像學及血清學指標與基線作對比，依據疾病進展的標準評價是否進展，記錄時間點。

1.3.2 PFS 根據疾病是否進展記錄的時間點，得出PFS，即初次手術至腫瘤進展的間隔時間。若患者失訪，則PFS為末次隨訪無病生存的時間。

1.4 統計學分析

應用SPSS19.0統計學軟件進行分析。單變量以Kaplan-Meier 法進行分析，對數秩檢驗（log-rank test）比較其差異。多變量采用Cox 風險比例回歸模型進行多元線性回歸分析，對發病年齡、生育史、術后殘余腫瘤、病理類型、FIGO 分期、術后含鉑化療療程數等因素進行分析，發現并評價腫瘤進展指標，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響卵巢內胚竇瘤進展的單因素分析

2.1.1 發病年齡對卵巢內胚竇瘤進展的影響 本研究中病例的發病年齡為11～52歲，中位年齡23歲。為了便于研究，本研究將所有病例以5歲為一年齡段分為9組，第一組：年齡11～15歲，共10例，平均年齡（13.00±1.70）歲，腫瘤進展病例4例（40.0%）；第二組：年齡16～20歲，共8例，平均年齡（18.38±1.19）歲，腫瘤進展病例2例（25.0%）；第三組：年齡21～25歲，共9例，平均年齡（23.20±1.79）歲，腫瘤進展病例5例（55.6%）；第四組：年齡26～30歲，共4例，平均年齡（27.50±1.29）歲，腫瘤進展病例1例（25.0%）；第五組：年齡31～35歲，共6例，平均年齡（33.20±1.60）歲，腫瘤進展病例1例（16.7%）；第六組：年齡36～40歲，共4例，平均年齡（37.80±0.96）歲，無腫瘤進展病例；第七組：年齡41～45歲，共2例，平均年齡（41.50±0.71）歲，無腫瘤進展病例；第八組：年齡45～50歲，1例，48歲，無腫瘤進展病例；第九組：年齡51～55歲，1例，52歲，無腫瘤進展病例。χ2=1.36，P>0.05。見表1。

2.1.2 生育史對卵巢內胚竇瘤進展的影響 45例患者中31例無生育史，其中腫瘤進展病例10例（32.3%）；14例患者有生育史，其中腫瘤進展病例3例（21.4%）。χ2=0.072，P>0.05 （表1）。

2.1.3 術后殘余腫瘤對卵巢內胚竇瘤進展的影響 根據病歷資料記錄術后殘留灶信息，35例術后無殘余腫瘤，其中6例腫瘤進展（17.1%）；10例有殘余腫瘤，其中7例（70.0%）腫瘤進展。χ2=12.53，P<0.01（表1，封三圖2）。

2.1.4 病理類型對卵巢內胚竇瘤進展的影響 45例患者病理類型中36例為單純內胚竇瘤，其中9例（25.0%）腫瘤進展；9例為以內胚竇瘤為主的混合性生殖細胞腫瘤（其中合并無性細胞瘤2例，合并胚胎性癌2例，合并成熟畸胎瘤5例），其中4例（44.4%）腫瘤進展。χ2=2.38，P>0.05（表1）。

2.1.5 FIGO分期對卵巢內胚竇瘤進展的影響 根據FIGO（2013年版）標準進行臨床分期，其中FIGO Ⅰ～Ⅱ期28例，腫瘤進展4例（14.3%）；FIGO Ⅲ～Ⅳ期17例，腫瘤進展9例（52.9%）。χ2=6.07，P<0.05（表1，封三圖3）。

2.1.6 術后含鉑化療療程數對卵巢內胚竇瘤進展的影響 45例患者中12例患者術后含鉑化療療程數<3個，其中腫瘤進展7例（58.3%）；33例患者術后含鉑化療療程數≥3個，其中腫瘤進展6例（18.2%）。χ2=15.17，P<0.01（表1，封三圖4）。

2.2 影響卵巢內胚竇瘤進展的多因素分析

應用Cox 風險比例回歸模型進行多元線性回歸分析，對所有卵巢內胚竇瘤患者的發病年齡、生育史、術后殘余腫瘤、病理類型、FIGO分期、術后含鉑化療療程數等因素進行分析，結果發現：術后含鉑化療療程數及病理類型對該病進展的影響顯著，相對危險度（relative risk，RR）分別為RR=8.993[95%CI（confidence interval）：2.695～30.004]，P<0.01；RR=0.252（95%CI：0.068～0.924），P<0.05（表2）。

3 討論

卵巢生殖細胞腫瘤是較為女性少見的惡性腫瘤，每年發生率約為0.5/10萬[11]，內胚竇瘤（endodermal sinus tumor，EST）又稱卵黃囊瘤（yolk sac tumor，YST），屬于惡性生殖細胞腫瘤的一種，好發于兒童的性腺。少數可發生于性腺以外如縱隔、松果體、骶尾部、陰道及后腹膜區。在有效的化療方案出臺之前幾乎100%的患者因腫瘤進展而死亡。自從VAC、BEP 和BVP方案的先后推出，大大減少了該腫瘤的復發，提高了預后。如今，根治性或保留生育功能手術加上術后輔以BEP方案化療已經成為了卵巢內胚竇瘤標準的治療方案[12]。

與卵巢YST預后相關的許多因素的已被報道。Solheim O[13]、Elashry R[14]等發現術后行含鉑方案化療影響該病的預后。Yang ZJ[15，16]等認為術后殘留腫瘤大小是影響卵巢內胚竇瘤預后的因素，術后殘留腫瘤越小，預后越好。Frazier AL[17]、Neeyalavira V[18]、Chen CA[19]、Zhang R[20]認為分期是影響預后的重要因素，分期越早，預后越好。有趣的是，Zhang R等[20]發現AFP>10，000 ng/mL的卵巢生殖細胞腫瘤患者的預后明顯差于AFP≤10，000 kU/L的患者，而Elashry R等[14]認為AFP并不影響卵巢內胚竇瘤患者預后。Solheim O等[13]報道年齡大于50歲該病患者預后明顯差于年齡不超過50歲的患者，Bilici A[21]也認為年齡是影響預后的因素，但是，Chen CA等[19]，Neeyalavira V等[18]并不認為年齡是影響預后的因素。Frazier AL等[17]報道純型YST患者的預后比其他類型更好，不過，Chen CA等[19]，Elashry R[14]，Zhang R等[20]卻發現組織學類型并不是影響預后的因素。另外，Stang A等[22]還發現性別種族與該病預后有關，Solheim O[23]等報道社會經濟因素也與該病預后存在一定的關聯。遺憾的是，雖然那么多關于該病預后相關的因素被提出，但是一直以來仍沒有準確的定論。

至今為止，國內外報道卵巢內胚竇瘤預后的指標大多為生存時間，本研究中觀察的指標為患者初次手術后腫瘤無疾病進展時間（PFS），在國內外的研究中幾乎沒有這樣的報道，不僅如此，本研究還首次將生育史作為評價患者腫瘤進展的因素。遺憾的是，本研究未能找到生育史對該病進展有顯著影響的證據。

在單因素分析中，本研究發現腫瘤FIGO分期是卵巢內胚竇瘤患者腫瘤進展的獨立影響因素。分期較早（FIGO Ⅰ～Ⅱ期）患者的PFS明顯高于分期較晚（FIGOⅢ～Ⅳ期）的患者，可能是由于早期內胚竇瘤患者腫瘤細胞擴散的范圍較晚期患者小，其生物學活性與晚期內胚竇瘤相比，具有較小的侵襲性及易轉移性，故具有較少的腫瘤進展率。但這一觀點需要進一步證實。此外，我們還發現術后無殘余腫瘤患者的PFS明顯高于術后存在殘余腫瘤患者的PFS。說明盡可能完全切除腫瘤對卵巢內胚竇瘤患者極為重要，當腫塊廣泛轉移不能完全切除時，也需要盡最大可能減少腫瘤的殘余。最后，本研究還發現術后含鉑化療療程數<3個患者的PFS明顯低于術后含鉑化療療程≥3個的患者，這一結果也說明卵巢內胚竇瘤患者需要行合理的規范的足量的含鉑化療，與Solheim O等[23]、Elashry R等[14]報道的結果在一定程度上具有一致性。在其他單因素分析中，無論是發病年齡還是病理類型都不是影響患者腫瘤進展的獨立因素。

在多因素分析中，我們發現術后含鉑化療療程數顯著影響腫瘤進展，術后行少于3次含鉑化療甚至不化療的卵巢內胚竇瘤患者的疾病進展風險是行3次以上含鉑化療患者的近9倍。可見術后規范合理的含鉑化療是極其重要的。然而，腫瘤FIGO分期及術后殘余腫瘤對腫瘤進展的影響并不顯著。筆者認為，這可能與隨著規范合理的含鉑化療的使用，在一定程度上可以彌補因分期較晚、術后有殘余腫瘤這些因素造成的PFS縮短有關。這也啟示我們，FIGO分期及術后殘余腫瘤雖然能影響卵巢內胚竇瘤的腫瘤進展，但是只要初次術后進行合理的規范的含鉑化療，即使分期較晚、術后有殘余腫瘤，仍可以取得較為滿意的效果。此外，我們還發現病理類型對該病進展的影響顯著。單純型卵巢內胚竇瘤患者的疾病進展風險僅約為混合型患者的1/4，這可能與以下因素有關：①混合型內胚竇瘤含有兩種以上腫瘤成分，腫瘤的生物學行為可能比單純型內胚竇瘤更顯惡性；②由于多種腫瘤成分的存在，相對單純型內胚竇瘤，混合型內胚竇瘤對化療不敏感的可能性增加，導致其具有更高的疾病進展風險。不過有趣的是，在單因素分析中，我們并沒能發現病理類型對該病進展有顯著影響，可能與樣本數量不足，有限的樣本數量可能造成一定的誤差有關，所以，我們認為病理類型有可能對該病進展有顯著影響。

總的來說，本研究雖然探討了影響卵巢內胚竇瘤患者腫瘤進展的因素，但是由于卵巢內胚竇瘤發病率較少，收集的樣本數量有限，某些結論仍需要大樣本的研究進一步驗證。

綜上所述，發病年齡、生育史不影響該病的進展，FIGO分期、術后殘余腫瘤、術后含鉑化療療程數是影響該病進展的獨立因素，然而只有術后含鉑化療療程數對該病進展的影響顯著，FIGO分期、術后殘余腫瘤對該病進展的影響作用有限。另外，病理類型可能對該病進展有顯著影響。

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（收稿日期：2015-05-25）