關于GnRH拮抗劑最佳用法的文獻綜述

Alan B Copperman，Claudio Benadiva

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·國外特訊·

關于GnRH拮抗劑最佳用法的文獻綜述

Alan B Copperman，Claudio Benadiva

【摘要】自1999年以來，促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑開始在市場上銷售。在體外受精或卵胞漿內單精子注射治療過程中，GnRH拮抗劑可用于控制性卵巢刺激時預防黃體生成素(LH)早熟峰。越來越多的研究指出，GnRH拮抗劑安全有效，適用人群廣泛。在這里，我們對近年來關于GnRH拮抗劑的應用研究進行了文獻復習，并進一步對這種藥物的最佳用法提出指南意見。涉及的人群包括：接受控制性卵巢刺激一線治療的患者、低反應者以及多囊卵巢綜合征婦女。GnRH拮抗劑治療療程短，注射頻次少，不會對輔助生殖造成不良反應，因而是GnRH激動劑長方案治療以外的又一有效手段。此外，使用GnRH拮抗劑可以減少促性腺激素的用量，因而患者依從性顯著提高。

【關鍵詞】GnRH拮抗劑；GnRH激動劑；IVF；卵巢刺激；OHSS

研究背景

早在20世紀60年代，促性腺激素就開始用于卵巢刺激時促進多卵泡發育。在近30多年來，促性腺激素被廣泛用于婦女體外受精(IVF)的治療。注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)后，早發的黃體生成素(LH)峰可能會在主導卵泡直徑尚未達到17 mm時促進排卵。而促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物與促性腺激素合用，可以預防LH峰的出現。在接受刺激性IVF治療過程中，沒有給予GnRH類似物的患者，約有20%將出現LH峰[1-2]。用GnRH類似物可以有效防止LH峰的出現，提高獲得卵母細胞和胚胎的數量，便于更好的選擇，進而提高妊娠率[3]。

自20世紀80年代早期以來，GnRH激動劑在卵巢刺激中的應用顯著提高了IVF的成功率[4]。GnRH激動劑通過誘導垂體脫敏，使促性腺激素短期內過量釋放，之后抑制促性腺激素的釋放，從而減少了早熟LH峰的形成[5-6]。最近，高效、低不良反應的GnRH拮抗劑已經被用于IVF，并成為一種抑制早熟LH峰的替代方案。與GnRH激動劑的作用機制不同，強效GnRH拮抗劑通過競爭性地阻斷垂體前葉GnRH受體，引起促性腺激素的即時、快速抑制，因而阻斷內源性GnRH所誘導的垂體細胞分泌LH和卵泡刺激素(FSH)。另外，GnRH拮抗劑對促性腺激素的抑制作用也可以被迅速逆轉[7-9]。這些藥理機制解釋了GnRH拮抗劑用于IVF中抑制早熟LH峰的原因[5]。GnRH拮抗劑皮下注射制劑，如荷蘭N.V. Organon 公司的加尼瑞克ganirelix (Orgalutran)和瑞士Serono International S.A.公司的西曲瑞克cetrorelix (Cetrotide)，均已被批準用于臨床IVF的治療[10-11]。自1999年以來，GnRH拮抗劑已經開始被用于IVF過程中控制性卵巢刺激時預防LH早熟峰。臨床上，從月經周期第2或第3天開始，給予患者尿FSH或重組人FSH或輔以尿液中提取的人絕經期促性腺激素(urinary-derived human menopausal gonadotropin，HMG)聯合應用。GnRH拮抗劑自卵泡成熟晚期，卵巢刺激后的第5或第6天開始給予。促性腺激素的劑量可以依據患者的個體反應進行調整。兩種促性腺激素均可以每日給藥，直到超聲檢測提示2～3個卵泡的直徑達到或超過17 mm，此時給予HCG，促進卵母細胞成熟(圖1)。我們針對GnRH拮抗劑用于IVF中卵巢刺激的治療展開文獻綜述，并對GnRH拮抗劑的最佳用法提供指南意見。

GnRH拮抗劑治療方案的潛在優勢

與GnRH激動劑相比，GnRH拮抗劑具有眾多理論上的優勢[12-13]，比如注射藥物作用時間短，無血管舒縮癥狀，早期意外妊娠的危險性低，避免卵巢囊腫的形成，每個療程中促性腺激素的用量少，患者依從性高[9，14]。關于GnRH拮抗劑的成本效果，目前的研究還存在著爭議。Badrawi等[15]的一項臨床隨機試驗比較了單個療程和單次妊娠中使用GnRH激動劑或拮抗劑的耗費，結果發現使用GnRH激動劑價格更為低廉。然而，Kamath等[16]的另一項觀察研究表明，兩個方案費用相近。

近年來，研究結果表明，在卵母細胞捐贈方面，GnRH拮抗劑和激動劑的效果接近[17]。考慮到使用GnRH拮抗劑的便利性，卵母細胞供體更愿意選擇使用GnRH拮抗劑。隨著近五年來研究資料的增加，GnRH拮抗劑用于防止卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的相關指南[18]也迫切需要更新。資料顯示，GnRH拮抗劑和激動劑可以促進卵母細胞最終成熟，尤其是當兩者聯用時，可以緩解OHSS，并有望防止OHSS的形成[19]。

GnRH拮抗劑治療方案的潛在缺陷

與GnRH激動劑相比，GnRH拮抗劑治療方案的潛在缺陷在于使用GnRH拮抗劑時，周期相對固定；此外，一些早期研究指出GnRH拮抗劑可能會使每個周期中妊娠率略微下降[20-21]。服用口服避孕藥，可能可以增加GnRH拮抗劑治療方案的靈活性[20]。預先給予患者口服避孕藥，可以調整周期。停止服用口服避孕藥后的5 d內，可以進行刺激[22]。下面我們將繼續討論口服避孕藥與GnRH拮抗劑聯用的治療手段，并總結GnRH拮抗劑治療方案對妊娠結局的影響。

GnRH拮抗劑治療方案對妊娠結局的影響

早期的一些隨機對照試驗表明，與GnRH激動劑治療相比，GnRH拮抗劑治療將導致較低的妊娠率。盡管如此，Kolibianakis等[23]的薈萃分析以及TurKaspa等[24]的綜述論文顯示，兩種方法對于活胎出生率的影響并無顯著差異[23](表1)。

圖1　Ganirelix治療方案原理圖

表1接受IVF治療患者中應用GnRH類似物療效的薈萃分析(活胎出生率OR值)

GnRH拮抗劑GnRH激動劑事件 總數 事件 總數權重Oddsratio(95%CI)

續表

注：改寫自Kolibianakis 2006[23]and Al-Inany 2011[45];GnRH=促性腺激素釋放激素；IVF=體外受精.

在對刺激反應正常的人群中，接受GnRH拮抗劑治療的患者比GnRH激動劑長方案治療的患者OHSS發生率顯著降低，而活胎出生率沒有顯著差異[45]。對于預后不良的患者來說，GnRH拮抗劑較激動劑療效更佳[52-53]。Franco 等[54]的一項薈萃分析納入了6項臨床試驗，這些試驗比較了卵巢反應不良的患者在接受IVF或卵胞漿內單精子注射(ICSI)治療時運用GnRH拮抗劑和激動劑療法的區別。研究發現，GnRH拮抗劑或激動劑治療在周期取消率、成熟卵母細胞的數量、每次周期、每次采卵以及每次胚胎植入的臨床妊娠率等方面沒有顯著差別。在一項Cochrane 綜述研究中，Al-Inany等[45]指出，GnRH拮抗劑或激動劑治療不會產生顯著性差異。

在卵母細胞捐贈[55]和胚胎植入[56]周期，用GnRH拮抗劑替代GnRH激動劑，對妊娠率和著床率沒有明顯影響。與不作任何干預相比，宮腔內人工受精周期使用促性腺激素可以提高妊娠率[57]。在一項前瞻性隨機試驗中，Prapas等[58]提出，卵泡期給予接受卵母細胞捐贈的患者GnRH拮抗劑，不會損害患者的子宮內膜容受性。

GnRH拮抗劑在不同治療情況中的最佳用法一線治療

大量薈萃分析和臨床研究證實，對 IVF過程中接受控制性卵巢刺激的婦女給予GnRH拮抗劑，是一種有效的治療方案。Kolibianakis等[23]的一項系統綜述研究和薈萃分析表明，活胎出生的可能性與患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH類似物的種類并不相關[OR0.86，95%CI(0.72，1.02)]。在最近的一項系統綜述研究中，Al-Inany等[45]也提出GnRH拮抗劑或激動劑治療方案對活胎出生率沒有顯著改變[OR0.86，95%CI(0.69，1.08)]。

Johnston-MacAnanny等[59]的一項回顧性研究，針對接受第一輪IVF并預后良好患者，比較了GnRH拮抗劑和激動劑的療效。結果顯示，不管是臨床妊娠率、持續妊娠率或是著床率，在755名接受GnRH激動劑治療且反應良好的患者和378名接受GnRH拮抗劑且反應良好的患者之間沒有顯著區別。Borm等[8]在730名接受卵巢刺激并給予rFSH的患者中，分析了加尼瑞克對于治療的有效性和安全性。全部患者按2比1的比例隨機分組，分別給予兩組患者0.25 mg加尼瑞克和0.25 mg布舍瑞林(在這項非劣效性試驗中，對照組患者采用鼻腔內布舍瑞林和rFSH長方案治療)。研究發現，與布舍瑞林處理組相比，加尼瑞克治療組的療程明顯縮短(5 d vs. 26 d)。研究人員進一步比較了給予患者HCG日患者卵泡的數量和大小，發現與布舍瑞林組相比，加尼瑞克組患者卵泡的數量較少(10.7 vs. 11.8)，雌二醇峰值濃度較低(1 190 vs. 1 700 pg/ml)。加尼瑞克治療組患者具有較高的受精率(62.1%)，提示本組患者卵母細胞質量很高。此外，加尼瑞克治療組患者的高質量胚胎數與對照組接近(3.3 vs. 3.5)。盡管對照組與加尼瑞克治療組相比，治療結局(即每次嘗試的持續妊娠率)略好(25.7%)，但加尼瑞克的治療結局也令人滿意(20.3%)。有意思的是，對于那些曾經在研究點接受過加尼瑞克治療的患者(10人)來說，每次嘗試的持續妊娠率非常接近(加尼瑞克組24.2%；布舍瑞林組23.6%)，提示在這項研究中得到的略低的妊娠率可能是由于缺乏拮抗劑治療經驗造成的。就安全性來說，研究表明，加尼瑞克是安全并且易為患者所接受的。與布舍瑞林組相比，加尼瑞克組患者OHSS發生率降低了一半(2.4% vs. 5.9%)。因此，這項研究充分說明對于IVF/ICSI中接受控制性超排卵的患者，給予加尼瑞克是一項安全、短效和簡便的治療手段，將帶來良好的臨床結局。

二線治療(針對反應不良者的治療)

對預后不良或者對于卵巢刺激反應不良的患者來說，GnRH拮抗劑也具有良好的療效。Kolibianakis等[23]的一項系統性綜述和薈萃分析表明，反應不良的患者中，活胎出生的可能性與患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH類似物的種類并不相關[OR1.34，95%CI(0.70，2.59)]。在最近的一項系統綜述研究中，Al-Inany等人[45]也提出GnRH拮抗劑或激動劑治療方案對反應不良患者的臨床妊娠率沒有顯著改變[OR0.71，95%CI(0.49,1.02)]。

Schmidt等[43]的研究結果指出，GnRH拮抗劑與傳統的微劑量GnRH激動劑療效相當。在這項前瞻性隨機試驗中，研究人員在卵巢反應不良患者中對加尼瑞克和微劑量GnRH激動劑的效果作了比較，發現兩者在胚胎質量、著床率、持續妊娠率方面效果相當。對于卵巢反應不良患者來說，微劑量GnRH激動劑治療方案已被證實可以提高臨床妊娠率和持續妊娠率。在上述研究中，作者認為考慮到加尼瑞克治療所需的注射次數少，療程短，費用少，且便利，因而可能更受患者青睞。在一項早期的綜述研究中，Copperman等[60]也注意到了，對于卵巢反應不良的患者運用GnRH拮抗劑以抑制LH早熟峰，效果接近或優于微劑量療法，此外GnRH拮抗劑的治療效果比運用醋酸亮丙瑞林降調長方案更佳。

在一項非隨機對照的回顧性研究中，Shapiro等[12]研究了GnRH拮抗劑對204名預后不良患者的作用(含正常IVF預后患者的165個周期以及預后不良患者的60個周期)。總體上看，每個周期的妊娠率和每次胚胎移植的妊娠率分別為33.3%和42.1%，周期取消率為21%。與正常預后患者相比(40%和45%)，預后不良患者每次嘗試或每次移植的妊娠率分別為8.3%和15%。盡管這項回顧性分析表明GnRH拮抗劑可以作為激動劑治療的備選方案用于一般相應治療的人群，GnRH拮抗劑應用于IVF預后不良的患者可能會引起不良結局。

一項最新的薈萃分析中，Pu等[61]比較了GnRH拮抗劑和激動劑對反應不良患者的治療效果，結果顯示，GnRH拮抗劑可以縮短刺激時間，但是獲卵數、周期取消率和臨床妊娠率在兩組患者間沒有明顯差異。

對于經歷過多次失敗嘗試的患者來說，一個有效的備選方案將有望改善治療結局。近年來多個中心的研究表明，對卵巢刺激反應不良患者而言，黃體期雌二醇貼劑聯合GnRH拮抗劑(LPG)是一個備選方案。在這個方案中，患者需要在上次月經周期的黃體期使用雌二醇經皮貼劑以及GnRH拮抗劑，并在卵泡期給予患者大劑量促性腺激素，輔以GnRH拮抗劑治療。Dragistic等[62]于2005年首次報道了這套治療方案，指出該方法可以提高反應不良者的卵巢反應，促進卵泡發育均一，提高獲卵數、胚胎轉移數以及妊娠率。Weitzman等[63]開展了為期1年的回顧性研究，研究對象為曾經接受過LPG治療(45人)或微劑量激動劑治療(76人)但有失敗周期經歷的患者。研究發現，兩類患者包括持續妊娠率在內所有的臨床結局均相當，由此推論LPG方案不遜于微劑量激動劑方案。該研究團隊后續的前瞻性隨機對照試驗中，進一步證實了這一猜想[64]。

用藥劑量

單次用藥

醋酸西曲瑞克(Cetrorelix acetate)是經美國食品及藥物管理局批準應用于臨床的GnRH拮抗劑。臨床試驗表明，3 mg醋酸西曲瑞克單劑用藥或每天0.25 mg多次給藥，均能起到較好的效果，且用藥安全[65-66]。在一項前瞻性隨機試驗中，Vlaisvljevic等[67]比較了GnRH拮抗劑醋酸西曲瑞克和GnRH激動劑戈舍瑞林(Goserelin)的療效，發現3 mg醋酸西曲瑞克與戈舍瑞林效果相當。盡管如此，目前臨床上多采用多次給藥，而很少給予患者單劑醋酸西曲瑞克。

多次用藥

目前臨床上唯一的一種多劑量給藥方案為給予患者加尼瑞克。該方案中，患者在接受卵巢刺激第6或第7天開始，或者自主導卵泡直徑達14～15 mm起，每日服用0.25 mg加尼瑞克，直到給予HCG，方可結束給藥[68]。一項多中心雙盲隨機研究首次分析了加尼瑞克的給藥劑量范圍[69]。研究對象為333名接受卵巢刺激和rFSH的婦女，研究人員設定了6組不同的加尼瑞克給藥劑量(0.0652、0.125、0.25、0.5、1.0和2.0 mg/0.5 ml)，旨在明確用于抑制LH早熟峰的加尼瑞克的最低有效劑量。在這項研究中，患者每天接受加尼瑞克皮下注射，在首次注射5 d前，給予患者150 U rFSH。調查結果顯示，用于抑制LH峰的加尼瑞克的最低有效劑量為0.25 mg/d，在該劑量加尼瑞克的治療下，患者臨床結局良好，每次嘗試或每次移植的持續妊娠率分別為34%和37%。在后續的多項臨床試驗中，研究人員證實了0.25 mg/d加尼瑞克用于抑制LH峰的安全性和有效性[8，27-28]。

北美加尼瑞克研究小組納入了313名接受控制性超排卵和IVF/ICSI的患者，研究了GnRH拮抗劑對她們的療效[27]。這些患者接受控制性超排卵與rFSH治療。其中部分患者給予了一個周期的加尼瑞克，另一部分患者采用醋酸亮丙瑞林長方案治療[27]。自患者接受rFSH治療的第6天起，給予患者0.25 mg/d加尼瑞克，加尼瑞克給藥持續到給予患者HCG當天結束。加尼瑞克組和醋酸亮丙瑞林組患者每次嘗試的平均獲卵數分別為11.6個和14.1個，受精率為62.4%和61.9%，著床率為21.1%和26.1%，臨床妊娠率為35.4%和38.4%，持續妊娠率為30.8%和36.4%。此外，與醋酸亮丙瑞林組相比，加尼瑞克組患者的中、重度注射區反應更小(中度反應：11.9% vs. 24.4%；重度反應：0.6% vs. 1.1%)。

歐洲和中東Orgalutran研究小組比較了加尼瑞克和GnRH激動劑曲普瑞林(triptorelin)的療效[28]。在該研究中，給予部分患者0.25 mg加尼瑞克，給藥時間自rFSH給藥第6天起直至HCG日；另一部分患者則作為對照組，給予0.1 mg曲普瑞林長方案治療。研究結果顯示，與GnRH激動劑相比，加尼瑞克療程短，療效相當。加尼瑞克給藥療程比曲普瑞林短17 d(9 d vs. 26 d)，所需的rFSH總量比曲普瑞林少450 IU(1 350 vs. 1 800 IU)。兩組患者高質量胚胎數接近，受精率相同(均為22.9%)，持續妊娠率相近(加尼瑞克31.0%；曲普瑞林33.9%)。此外，加尼瑞克局部反應較曲普瑞林小，加尼瑞克組患者中出現一處皮膚局部反應的比例是曲普瑞林組的一半(11.9% vs. 24.1%)

一項前瞻性隨機試驗中，Wilcox等[70]納入了185位接受輔助生殖治療的患者。研究比較了單次西曲瑞克給藥(3 mg)和每日加尼瑞克給藥(0.25 mg)的區別。結果表明，兩組治療均有效，療效接近，IVF/ICSI治療結局(包括妊娠率)無顯著差異。患者中無人出現LH早熟峰。西曲瑞克亦可多次給藥(0.25 mg/d)。Hsieh等[71]的報道指出，西曲瑞克抑制垂體的最低有效劑量是0.25 mg，多次給予該劑量的西曲瑞克，可以達到與單次給藥相當的妊娠率。Olivennes等[65]的研究表明，給予患者0.25 mg/d西曲瑞克，這種給藥方案與單劑西曲瑞克(3 mg)的安全性和有效性相當。此外，與布舍瑞林給藥方案相比，0.25 mg/d西曲瑞克多次給藥的安全性和有效性也非常接近[21]。

靈活給藥與固定給藥

靈活給藥方案旨在減少拮抗劑注射次數以及刺激時程。目前，推薦自卵巢刺激的第5或第6天開始，施行固定給藥方案[72-73]；而靈活給藥方案則可以在卵泡直徑達到14 mm以上開始[74-76]。研究表明，采用靈活給藥方法給予患者GnRH拮抗劑(個體化給藥)，臨床治療結局更佳[77]。按靈活給藥法給予患者加尼瑞克，其安全性和有效性已經在多個臨床試驗中得到了驗證。然而，也有一些研究顯示，與固定給藥方案相比，靈活給藥方案并無明顯優勢[78-80]。

盡管如此，有研究表明，靈活給藥可以提高卵巢刺激的治療結局。一項前瞻性隨機單中心研究比較了固定多次拮抗劑給藥和靈活加尼瑞克給藥方案的區別[75]。研究結果顯示，靈活給藥方案中，GnRH拮抗劑用藥起始時間可以依患者情況調整，這種方案與傳統的固定給藥方案相比，獲卵數較高，rFSH用量少，療效更好。然而，妊娠率組間差異不大。

Al-Inany等[81]對4項隨機對照試驗進行了薈萃分析，結果提示，與固定起始給藥時間相比，依據卵泡大小確定GnRH拮抗劑的給藥時間具有一定優越性。盡管兩組患者妊娠率并無顯著差異，靈活給藥方案中rFSH用量明顯減少。

以GnRH激動劑觸發排卵

單次注射HCG或GnRH激動劑均可誘發排卵。運用GnRH激動劑促進卵母細胞最終成熟，能夠減少OHSS的發生[22]。作為HCG的另一個有效備選方案，GnRH激動劑可以使垂體持續釋放LH(和FSH)，從而有效誘導卵母細胞成熟，促進排卵。與HCG相比，使用GnRH激動劑可能的優勢在于它可以同時誘導形成FSH峰，這與生理周期種FSH峰的形成極為相似[82]。然而，用GnRH激動劑觸發排卵，可能會使內源性LH峰持續時間較短，導致黃體形成缺陷，黃體不足[83-84]。與使用HCG促排卵時的營養黃體相比，使用GnRH激動劑觸發排卵后出現黃體溶解的結局，在高反應人群中可以完全去除OHSS的發生風險，避免周期取消[82，85]。常規的黃體支持并不足以補充GnRH激動劑誘發的黃體不足，因而使用GnRH激動劑觸發排卵的患者可能出現低妊娠率，高流產率的情況[86]。為了達到理想的妊娠率，建議采用如下黃體支持策略，比如單次注射低劑量的HCG、重復注射HCG、反向添加重組LH，或者給患者更強的雌二醇和孕酮補充[82，87-89]。

Engmann等[87]在66名OHSS高危患者中開展了一項臨床隨機試驗，檢測上述方案的有效性。在這項研究中，研究者將接受卵巢刺激的患者隨機分為兩組。一組患者在接受加尼瑞克治療的同時給予GnRH激動劑以觸發排卵；對照組患者在接受避孕藥和GnRH激動劑雙重抑制垂體后，使用HCG觸發排卵。結果顯示，31%的對照組患者出現OHSS，而加尼瑞克治療組患者無一人出現OHSS。此外，加尼瑞克治療組和對照組患者著床率(36.0% vs. 31.0%)、臨床妊娠率(56.7% vs. 51.7%)和持續妊娠率(53.3% vs. 48.3%)均無顯著差異。因此，研究者認為對于OHSS高危患者而言，在采用GnRH拮抗劑的同時，在黃體期和妊娠早期給予雌二醇和孕酮補給，并以GnRH激動劑觸發排卵，可能是一個理想的方案。

最近的一項研究，回顧了GnRH激動劑觸發排卵聯合密集黃體支持這種方案成功的預測因素[90]。結果顯示，治療成功最重要的預測因素包括觸發當日血清LH值以及雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml。在接受GnRH激動劑觸發排卵后，雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml的患者臨床妊娠率較雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者高(53.6% vs. 38.1%)[90]。該研究團隊后續報道指出，與單用GnRH激動劑相比，GnRH激動劑聯合小劑量HCG(1 000 U)用以促進卵母細胞最終成熟，可以提高著床率、臨床妊娠率和活胎出生率，而對雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者來說，OHSS發生率并沒有明顯提高[91]。

Griesinger等[92]開展了一項前瞻性觀察概念性驗證研究，將GnRH激動劑觸發排出的所有雙原核期的受精卵冷凍貯藏。研究結果表明，患者的持續妊娠率為36.8%[95%CI(19.1，59.0)]，此外患者中無一人出現嚴重的OHSS[92]。

反向添加LH方案

與GnRH激動劑給藥方案相比，使用GnRH拮抗劑具有很多優勢，比如給藥療程短，注射次數少，促性腺激素用量少等，因而是一種更易為人接受的用藥方案。然而，使用GnRH拮抗劑可能會引起較低的妊娠率和著床率。

之前的研究結果顯示，造成低著床率的原因可能是由于GnRH拮抗劑每日給藥劑量高(0.5、1或2 mg/d)，引起卵巢刺激后血清LH水平在卵泡期急劇下降[93-94]。給患者補充內源性重組人LH(rLH)可能可以對抗大劑量GnRH拮抗劑引起的LH耗竭。在一項隨機對照試驗中，Garcia-Velasco等[95]納入了60位患者，并設計了一套全新給藥方案。在這項試驗中，研究者用大劑量GnRH拮抗劑抑制垂體，并反向添加rLH用以糾正著床率低的情況。GnRH拮抗劑(2 mg/d)聯合375 IU rLH自卵巢刺激第6天開始給藥，直至HCG給藥當天結束。對照組患者接受常規劑量的GnRH拮抗劑(0.25 mg/d)治療。兩組患者給藥的第3至6天均出現LH水平波動。對照組(低劑量組)的LH波動持續到第8天以及HCG日，約30%的患者在HCG日表現出LH水平低于1 U/L。實驗組(高劑量組)LH水平保持平穩直至第8天以及HCG日，沒有出現LH峰。兩組患者臨床結局無顯著差異。反向添加LH(375 U/d)的策略似乎可以改善高劑量GnRH拮抗劑對著床率的不良影響。

最近，Bosch等[96]開展了一項隨機對照試驗，在不同年齡段患者(380名≤35歲的患者和340名36～39歲的患者)中，評價了反向添加LH對卵巢刺激聯合GnRH拮抗劑治療結果的影響。研究發現，反向添加rLH顯著提高了大齡人群的著床率，并提升了每個周期的持續妊娠率(持續妊娠率與對照組沒有顯著性差異)。值得注意的是，rLH對36歲以下人群的治療沒有明顯優勢。

聯用或不用避孕藥

在IVF治療中，患者接受GnRH拮抗劑周期治療之前，用口服避孕藥預處理，可以幫助調整卵巢刺激和獲卵時間。在一項隨機對照試驗中，Rombauts等[97]納入了IVF治療的婦女，這些患者接受rFSH卵巢刺激并采用加尼瑞克治療方案，旨在討論口服避孕藥對卵巢反應的影響。對照組接受不定期加尼瑞克和GnRH激動劑(那法瑞林)長方案治療。研究結果表明，在三組患者中，獲卵數和高質量胚胎數基本相近。其他隨機對照試驗也進一步支持口服避孕藥定期治療方案的有效性，成功率相同[98-99]。然而，研究也指出，預先給予患者口服避孕藥可能會延遲卵巢刺激的開始時間[100]。最新的Cochrane回顧性研究，分析了10個采用預服口服避孕藥方案的隨機對照試驗。研究結果顯示，GnRH拮抗劑方案和GnRH激動劑方案治療的持續妊娠率無顯著性差異[45]。

然而，Griesinger等[101]對6項隨機對照試驗進行了薈萃分析，共納入了1 343位接受IVF和GnRH拮抗劑治療方案。這些患者預先給予了口服避孕藥，藥物停用2～5 d后給予患者促性腺激素刺激，研究發現這種方案下持續妊娠的可能性顯著下降。這種口服避孕藥對IVF治療的負面影響，可能是因為薈萃分析[101]納入的部分隨機對照試驗中，有些方案的卵巢刺激是自末次口服避孕藥給藥后2～3 d開始，而不是5 d后開始的。

關于GnRH拮抗劑治療方案中預先給予口服避孕藥的策略，還需要更多的研究資料進一步證實其可行性和有效性。

預先給予或不給雌激素

在GnRH拮抗劑治療方案中，卵泡早期預先給予患者雌激素也是抑制促性腺激素的方案之一。運用該方法，可以在IVF治療過程中，調節卵巢刺激時間和獲卵時間。Guivarch-Levêque等[102]對接受IVF/ICSI的患者開展了一項大規模的前瞻性試驗，結果證實了預先給予患者雌激素的安全性。預先給予患者雌激素，需要患者具有較高的FSH水平，此外，卵巢刺激時程也相對較長[103-104]。盡管如此，預先給予患者雌激素不會影響IVF/ICSI的治療效果[103]。

GnRH拮抗劑減少OHSS的發生

OHSS是可以預防的，實施以證據為基礎的預防策略可幫助臨床醫生減少OHSS的發生。正如我們前面所說的，不管是運用GnRH拮抗劑，或是在GnRH拮抗劑治療方案中同時運用GnRH激動劑觸發卵母細胞最終成熟，都可以防止OHSS的發生，且后者對OHSS的預防作用更為有效。

一旦血清雌二醇水平顯著升高或是急劇提升，則提示患者有可能會發生OHSS。考慮到GnRH拮抗劑可以下調雌二醇水平，使用GnRH拮抗劑方案，應該可以減少OHSS的發病率[105]。Gustofson等[105]指出，對于卵巢高反應的患者給予加尼瑞克治療聯合GnRH激動劑預給藥，可以顯著減少循環血中的雌二醇水平，提高妊娠率，而對卵母細胞成熟、受精率、胚胎質量沒有明顯不良影響。盡管這些患者是OHSS的高危人群，在這項研究中，僅兩例患者發生嚴重OHSS。Lainas等[106]的一項隨機對照試驗進一步支持了OHSS高危患者給予GnRH拮抗劑的治療方案。在這項研究中，研究人員在220名多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中，比較了GnRH拮抗劑靈活給藥方案和GnRH激動劑降調長方案的效果，發現兩方案中，患者妊娠率相近，而GnRH拮抗劑治療可以明顯減少OHSS的發生。

關于GnRH拮抗劑可以減少OHSS發生率，這在2006年(27項隨機對照試驗)[107]和2011年(29項隨機對照試驗)[45]的Cochrane回顧性研究中得到了證實。這些系統的回顧性研究比較了GnRH拮抗劑(加尼瑞克或西曲瑞克)和GnRH激動劑長方案的作用，發現GnRH拮抗劑治療方案可顯著減少嚴重OHSS的發生率[27項隨機對照試驗：RR0.61，95%CI(0.42，0.89)，P=0.01[107]；29項隨機對照試驗：OR0.43，95%CI(0.33，0.57)[45]]。此外，Coasting療法或周期取消方法，都可以防止OHSS的發生，因而在上述研究中，激動劑治療組更為頻繁地使用這些干預措施[27項隨機對照試驗：OR0.44，95%CI(0.21，0.93)，P=0.03[107]；29項隨機對照試驗：OR0.50，95%CI(0.33，0.76)，P=0.001[45]]。Xiao等[108]的一項薈萃分析中，納入了7個隨機對照試驗。研究結果顯示，與GnRH激動劑方案相比，PCOS患者使用GnRH拮抗劑可以有效防止OHSS的發生[OR0.36，95%CI(0.25，0.52)]。

此外，運用GnRH激動劑促進卵母細胞的最終成熟，也可以降低OHSS的風險。這一內容已在上文中進行了闡述。

Lainas等[109]報道了運用GnRH拮抗劑對早發性OHSS進行三級預防的新方法。在患者出現早發性OHSS后，再給予患者0.25 mg/d GnRH拮抗劑，持續治療一周，并將所有胚胎冷凍貯藏。通過這種方法，患者無一人出現早發性OHSS病情的惡化，且無患者需要住院。

新生兒結局

采用GnRH拮抗劑治療方案與激動劑治療方案，就長期臨床結局來看，沒有明顯差異。一項歷史隊列研究[110]收集了產科與新生兒科的數據，結果顯示839名接受加尼瑞克治療的孕婦，生產了969個活體嬰兒；對照組753名接受GnRH激動劑(布舍瑞林)的患者，產出963個活體嬰兒。兩組患者在母體特征、受精方法、妊娠和分娩并發癥中沒有明顯差異。GnRH激動劑治療組患者中多次妊娠患者的比例較加尼瑞克治療組多(31.9% vs.18.7%；P<0.0001)。兩組患者妊娠16周后的流產率相近。在加尼瑞克治療組和GnRH激動劑治療組中，胎兒在妊娠26周后出現嚴重先天畸形的比例分別為5.0%和5.4%[OR0.94，95%CI(0.62， 1.42)]。

Boerrigter等[111]開展了一項匯集分析，跟蹤調查了加尼瑞克研發過程中臨床2期和3期試驗的結果。340例持續妊娠和432例新生兒的數據資料顯示，在接受GnRH拮抗劑和GnRH激動劑治療的兩組患者中，妊娠16周后的流產率無顯著差異，妊娠過程和分娩過程中出現自然并發癥的比例也沒有明顯差別[111]。此外，母體接受加尼瑞克或GnRH激動劑治療對新生兒生理特征無明顯影響，新生兒總體平均體重為單胎3200克，雙胞胎2 300克，三胞胎1 800～1 900克。接受加尼瑞克治療和GnRH激動劑治療組患者中，胎兒出現先天畸形的比例分別是7.5%(32/424)和5.5%(10/181)。

總結

本文回顧了關于GnRH拮抗劑治療的相關科學文獻，重點討論了近期發表的研究數據。GnRH拮抗劑是除GnRH激動劑治療之外的另一可行方案。多次給藥方案可有效抑制LH早熟峰的出現。與GnRH激動劑長方案治療相比，GnRH拮抗劑方案具有如下優勢：使用時程短、吸收快、其作用可被快速逆轉、所需給藥頻次少、促性腺激素用量小，因而患者依從性更好，治療費用更少。早期幾項隨機對照試驗中提及GnRH拮抗劑可能導致低妊娠率，這可能是由于GnRH拮抗劑治療方案需要進一步優化，因而早期的結論已被后來的薈萃分析研究結果糾正。GnRH拮抗劑可以運用于接受控制性卵巢刺激的婦女，用以抑制LH早熟峰的形成，其禁忌證是患者對GnRH拮抗劑過敏或是妊娠婦女[112]。GnRH拮抗劑安全有效，適用人群廣泛(表2)，也可以用于接受一線控制性卵巢刺激的患者[8]、預后不良的患者[12]以及服用口服避孕藥調整月經周期的患者[97]。GnRH拮抗劑靈活給藥方案有望治療PCOS[114]。加尼瑞克治療方案可能也適用于一些特殊人群，比如對其他控制性超排卵方案無反應的患者(含接受GnRH激動劑治療的患者)[113]，或者另一個極端，即OHSS高危人群[93，105]。GnRH拮抗劑治療方案不會對輔助生殖技術的臨床結局產生不良影響。GnRH拮抗劑治療方案可以通過GnRH激動劑促進卵母細胞最終成熟，防止OHSS出現，因而該方案可以用于捐卵者的卵巢刺激過程[17]。

表2GnRH拮抗劑治療方案的適用人群

GnRH拮抗劑治療方案的適用人群接受一線卵巢刺激治療的患者[8,59]對其他控制性卵巢刺激方案無反應的患者,含已接受促性腺激素釋放激素激動劑治療的患者[113]預后不良的患者[12]捐卵者[17]卵巢過度刺激綜合征高危患者[93,105]多囊卵巢綜合征患者[114]服用口服避孕藥調整月經周期的患者[97]

總之，GnRH拮抗劑治療方案是有效、操作簡便、靈活的方法。因而在輔助生殖技術卵巢刺激時，采用GnRH拮抗劑治療方案可以抑制LH早熟峰的出現，成為替代GnRH激動劑治療的又一選擇。

(田秦杰 審校)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.020

版權聲明：Reproductive Biology and Endocrinology由Biomed Central(Open Access)出版。文章Optimal usage of the GnRH antagonists： a review of the literature.ReproductiveBiologyandEndocrinology2013，11：20英文原文版權歸Biomed Central所有。經Biomed Central允許翻譯并刊登于《生殖醫學雜志》2016年25卷1期。

原文的中文翻譯及中文版發表費用由默沙東中國公司提供支持。