注射用重組人尿激酶原治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效和安全性及影響因素分析

姚朱華，陳灣灣，曹明英，李永斌，高雪梅，王 靜，尹浩曄

·論著·

·療效比較研究·

注射用重組人尿激酶原治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效和安全性及影響因素分析

姚朱華，陳灣灣，曹明英，李永斌，高雪梅，王 靜，尹浩曄

目的 分析注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)治療急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的療效、安全性及出血的影響因素。方法 選取2013年5月—2015年3月天津市人民醫院心臟重癥監護室(CCU)病房收治的經rhPro-UK靜脈溶栓治療且符合納入與排除標準的STEMI患者87例為研究對象。根據全球急性冠脈綜合征(ACS)注冊研究(GRACE)評分，將患者分為低危組(GRACE評分<109分，45例)、中危組(GRACE評分109～140分，29例)、高危組(GRACE評分>140分，13例)；根據心肌梗死溶栓試驗(TIMI)危險評分，將患者分為低危組(TIMI危險評分0～3分，49例)、中危組(TIMI危險評分4～6分，24例)和高危組(TIMI危險評分≥7分，14例)。觀察并比較不同發病至靜脈溶栓治療時間患者靜脈溶栓治療后30、60、90、120 min的冠狀動脈再通率，比較各組出血發生率及主要不良心血管事件(MACE)發生率。出血的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。繪制GRACE評分、TIMI危險評分預測出血及MACE的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計算ROC曲線下面積(AUC)。GRACE評分、TIMI危險評分預測出血及MACE的擬合優度比較采用H-L檢驗。結果 靜脈溶栓治療后30、60、90、120 min總冠狀動脈再通率分別為21.8%(19/87)、51.7%(45/87)、65.5%(57/87)、77.0%(67/87)。隨著發病至靜脈溶栓治療時間的延長，靜脈溶栓治療后不同時間冠狀動脈再通率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。輕度出血10例(11.5%)；MACE發生情況：梗死后心絞痛12例(13.8%)、心律失常8例(9.2%)、再發心肌梗死7例(8.0%)、心力衰竭5例(5.7%)、死亡3例(3.4%)。GRACE評分中危組、高危組出血、MACE發生率均高于GRACE評分低危組，GRACE評分高危組出血、MACE發生率均高于GRACE評分中危組(P<0.05)。TIMI危險評分中危組、高危組出血、MACE發生率均高于TIMI危險評分低危組，TIMI危險評分高危組出血、MACE發生率均高于TIMI危險評分中危組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，女性、高齡(≥70歲)、白細胞計數(WBC)≥4×109/L、血紅蛋白(Hb)<110 g/L、血肌酐(Scr)≥133 μmol/L、使用低分子肝素(UFH)+血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)是出血的影響因素(P<0.05)。GRACE評分、TIMI危險評分預測出血及MACE的AUC分別為0.875〔95%CI(0.776，0.974)〕、0.867〔95%CI(0.684，0.934)〕，其對出血及MACE均有預測價值(其與AUC=0.5相比的P值分別為0.030、<0.001)。TIMI危險評分預測出血及MACE的擬合優度(R2=0.775)與GRACE評分預測出血及MACE的擬合優度(R2=0.698)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 對于不能及時施行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的STEMI患者，可考慮優先應用rhPro-UK進行靜脈溶栓治療，其冠狀動脈再通率高，安全性好，不增加出血及MACE發生風險，值得臨床進一步推廣應用。高齡女性患者，尤其合并WBC升高、貧血、腎功能不全及聯合使用UFH、GPI時，其出血及MACE發生風險增大。

心肌梗死；注射用重組人尿激酶原；療效比較研究；溶栓；GRACE；心肌梗死溶栓試驗危險評分

姚朱華，陳灣灣，曹明英，等.注射用重組人尿激酶原治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效和安全性及影響因素分析[J].中國全科醫學，2016，19(9)：1061-1066.[www.chinagp.net]

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急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)起病急、病死率高，是嚴重危害人類生命健康的急危重癥冠心病[1]。早期血運重建治療、及時開通梗死部位冠狀動脈是決定患者近、遠期預后的關鍵因素[2]。STEMI發病12 h內、持續ST段抬高或新發生左束支傳導阻滯者，早期藥物或機械性再灌注治療獲益明確(Ⅰ，A)[1]。雖然急診經皮冠狀動脈介入治療(PPCI)已成為STEMI的首選治療方案，但各種原因使就診至冠狀動脈開通時間延長致獲益降低時，靜脈溶栓治療仍然是較好的選擇，可明顯改善患者預后[3]。注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，出血不良反應少，近年來國內外對該藥的臨床報道較少[4-7]。本研究旨在觀察rhPro-UK治療STEMI的療效及安全性，分析出血的影響因素，并探討全球急性冠脈綜合征(ACS)注冊研究(GRACE)評分[8]和心肌梗死溶栓試驗(TIMI)危險評分[8-9]對出血及主要不良心血管事件(MACE)的預測價值，為早期篩檢出高危患者，積極進行有效治療以改善預后提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)依據2013版美國心臟病學會基金會/美國心臟協會(ACCF/AHA)頒布的最新STEMI診治指南[10]，符合靜脈溶栓治療標準：①STEMI癥狀出現12 h內，心電圖相鄰2個胸前導聯ST段抬高≥0.2 mV，或肢體導聯ST段抬高≥0.1 mV，或新出現的完全性左束支傳導阻滯；②STEMI發病12～24 h，仍有進行性缺血性胸痛及心電圖仍有ST段抬高；③發病≤3 h且不能及時進行介入治療；④具備24 h內PPCI條件，但預計就診至球囊擴張時間(D2B)超過90 min；⑤無靜脈溶栓治療禁忌證；(2)患者家屬知情同意并簽字。排除標準：(1)有腦出血史、6個月內有缺血性腦卒中，懷疑主動脈夾層；(2)2 周內發生活動性出血，手術外傷史；(3)伴隨嚴重肝腎功能損害、活動性消化性潰瘍病史或血液病史。

1.2 研究對象及分組 選取2013年5月—2015年3月天津市人民醫院心臟重癥監護室(CCU)病房收治的經rhPro-UK靜脈溶栓治療且符合納入與排除標準的STEMI患者87例為研究對象。其中男75例，女12例；年齡25～77歲，平均年齡(58.1±10.6)歲；梗死部位：前壁心肌梗死19例，前間壁心肌梗死3例，廣泛前壁心肌梗死16例，廣泛前壁及高側壁心肌梗死4例，下壁心肌梗死23例，下壁及正后壁、右心室心肌梗死22例；發病距靜脈溶栓治療時間<3 h 24例，3～6 h 55例，6～12 h 8例；吸煙史(每天吸煙≥1支，連續≥1年或長期吸煙但戒煙短于半年者定義為吸煙)55例，高血壓病史31例，糖尿病病史18例，陳舊性心肌梗死病史10例，高脂血癥病史7例。根據GRACE評分[8]，將患者分為低危組(GRACE評分<109分，45例)、中危組(GRACE評分109～140分，29例)、高危組(GRACE評分>140分，13例)；根據TIMI危險評分[8-9]，將患者分為低危組(TIMI危險評分0～3分，49例)、中危組(TIMI危險評分4～6分，24例)和高危組(TIMI危險評分≥7分，14例)。本研究經天津市人民醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方案 所有患者入院后即給予吸氧、心電血壓監護及指脈氧監護，按照個體化治療原則常規使用硝酸酯類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑類、他汀類藥物等治療。靜脈溶栓治療前給予負荷量阿司匹林300 mg嚼服，氯吡格雷300 mg口服；靜脈溶栓治療后給予阿司匹林100 mg/d口服，氯吡格雷75 mg/d口服。靜脈溶栓治療前常規化驗血常規〔白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)〕、腎功能〔血肌酐(Scr)〕。給藥方法：首先取rhPro-UK(由上海天士力藥業有限公司提供，商品名普佑克)20 mg溶于10 ml 0.9%氯化鈉溶液中，3 min靜脈推注完畢；再取rhPro-UK 30 mg溶于90 ml 0.9%氯化鈉溶液中，30 min靜脈滴注完畢。注射rhPro-UK前，按照60 U/kg靜脈注射肝素，后以500～750 U/h維持，監測活化部分凝血活酶時間(APTT)不超過參考值(50～75 s)的1.5～2.0倍；靜脈滴注肝素維持時間至少48 h，而后改為皮下注射低分子肝素(UFH)0.4 ml，1次/12 h，持續5 d后停用。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)替羅非班的應用由術者根據患者具體情況決定。

1.4 觀察指標

1.4.1 冠狀動脈再通情況 依據2015年中華醫學會心血管病學分會制定的STEMI診療指南[1]，臨床判定冠狀動脈再通標準：(1)靜脈溶栓治療后2 h內抬高的ST段下降≥50%；(2)2 h內胸痛癥狀明顯緩解；(3)輸入溶栓劑后2～3 h內出現再灌注性心律失常；(4)肌鈣蛋白T(TNT)峰值提前至發病12 h內，肌酸激酶同工酶(CK-MB)酶峰提前14 h內。具備上述4項中2項及以上者考慮為冠狀動脈再通，但同時具備(2)與(3)2項不能判定為冠狀動脈再通。冠狀動脈造影(CAG)評價：靜脈溶栓治療開始后24 h內行CAG，梗死相關動脈(IRA)的TIMI血流≥2級/3級判定為冠狀動脈再通[1]。若IRA未達到TIMI血流2級/3級或患者仍有明顯胸痛癥狀，可進行補救性經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。記錄不同發病至靜脈溶栓治療時間(<3 h、3～<6 h、6～12 h)患者靜脈溶栓治療后30、60、90、120 min的冠狀動脈再通率。

1.4.2 出血及MACE發生情況 出血包括輕、中、重度出血，根據全面應用多策略開通阻塞冠脈試驗出血分級(GUSTO)標準[11]，輕度出血不需要輸血，也無血流動力學受損，包括皮下出血小血腫、穿刺部位滲血及黏膜出血等；中度出血需要輸血，但未引起需要干預的血流動力學異常；重度出血(威脅生命)為顱內出血或出血導致血流動力學異常需要干預。MACE包括心力衰竭、再發心肌梗死、梗死后心絞痛、惡性心律失常、心源性休克、心源性猝死等。

本研究創新點：

無論靜脈溶栓治療或經皮冠狀動脈介入治療(PCI)，實現早期快速血運重建至關重要。對于錯過直接PCI時機的尤其是那些位于沒有條件開展直接PCI地區的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，進行靜脈溶栓治療是一種可行的治療策略。注射用重組人尿激酶原(rhPro-UK)為尿激酶的前體，類屬第二代溶栓藥物。該藥是具有纖維蛋白選擇性的溶栓劑，可優先激活血栓纖維蛋白表面的纖溶酶原，而不激活血液中游離的纖溶酶原，從而避免產生全身性出血、細胞毒性以及凝血系統過敏等嚴重不良反應。近年來其憑借著起效快、再通率高、出血少等優勢而受到關注，但國內外的相關報道尚少。因此，本研究旨在觀察新型溶栓藥物rhPro-UK的有效性及安全性，創新性結合出血風險評分評估STEMI患者的近期預后，以期為臨床應用及優化STEMI治療策略提供科學依據。

2 結果

2.1 冠狀動脈再通情況 未行CAG者19例，根據臨床判定標準，冠狀動脈再通13例，冠狀動脈未通6例；余68例均于溶栓后3～24 h行CAG，證實冠狀動脈再通54例(TIMI血流3級49例，TIMI血流2級5例)，冠狀動脈未通14例，其中行補救性PCI 13例，建議行冠狀動脈旁路移植術1例。靜脈溶栓治療后30、60、90、120 min總冠狀動脈再通率分別為21.8%(19/87)、51.7%(45/87)、65.5%(57/87)、77.0%(67/87)。隨著發病至靜脈溶栓治療時間的延長，靜脈溶栓治療后不同時間冠狀動脈再通率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 出血、MACE發生情況 輕度出血10例(11.5%)，包括消化道出血4例、泌尿道出血3例、牙齦出血2例、鼻出血1例，無顱內出血等嚴重并發癥發生。MACE發生情況：梗死后心絞痛12例(13.8%)、心律失常8例(9.2%)、再發心肌梗死7例(8.0%)、心力衰竭5例(5.7%)、死亡3例(3.4%)。死亡患者中1例梗死面積較大，冠狀動脈未通，死于心臟破裂，考慮與溶栓藥物rhPro-UK無直接關系，1例經臨床判定冠狀動脈再通，另外1例經CAG證實冠狀動脈再通，此2例均死于心源性休克。GRACE評分各組出血、MACE發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中GRACE評分中危組、高危組出血、MACE發生率均高于GRACE評分低危組，GRACE評分高危組出血、MACE發生率均高于GRACE評分中危組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。TIMI危險評分各組出血、MACE發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中TIMI危險評分中危組、高危組出血、MACE發生率均高于TIMI危險評分低危組，TIMI危險評分高危組出血、MACE發生率均高于TIMI危險評分中危組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 出血影響因素的多因素Logistic回歸分析 以出血為因變量(是=1，否=0)，性別、高齡(≥70歲[12])、吸煙史、糖尿病史、WBC、Hb、Scr、是否使用UFH、是否使用UFH+GPI為自變量(見表4)，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，女性、高齡(≥70歲)、WBC≥4×109/L、Hb<110 g/L、Scr≥133 μmol/L、使用UFH+GPI是出血的影響因素(P<0.05，見表5)。

表1 不同發病至靜脈溶栓治療時間STEMI患者冠狀動脈再通率比較〔n(%)〕

Table 1 Comparison of coronaryrecanalization rate among STEMI patients with different timedurations from onset to thrombolytic therapy

發病至靜脈溶栓治療時間(h)例數靜脈溶栓治療后30min靜脈溶栓治療后60min靜脈溶栓治療后90min靜脈溶栓治療后120min<3248(333)15(625)18(750)20(833)3～<65510(182)27(491)35(636)43(782)6～1281(125)3(375)4(500)4(500)χ2趨勢值2449189018632600P值0118016901720107

表2 GRACE評分各組患者出血發生率及MACE發生率比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of incidence rates of bleeding and MACE among the three GRACE score groups

組別例數出血MACE低危組451(22)11(244)中危組293(103)a13(448)a高危組136(462)ab11(846)abχ2值1982038640P值0004<0001

注：與低危組比較，aP<0.05；與中危組比較，bP<0.05；MACE=主要不良心血管事件

表3 TIMI危險評分各組患者出血發生率及MACE發生率比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of incidence rates of bleeding and MACE among the three TIMI risk score groups

注：與低危組比較，aP<0.05；與中危組比較，bP<0.05

本研究背景：

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)最有效的治療措施是第一時間內使冠狀動脈血流得到恢復，也就是通常所說的再灌注治療。再灌注治療包括藥物治療(靜脈溶栓治療)和經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。不管采取何種方法，其有效性均依賴于治療時間。靜脈溶栓治療具有快速、簡便、經濟、易操作等特點，應用很普遍，特別是新型溶栓藥物的應用顯著提高了溶栓的開通率和安全性。但是，靜脈溶栓治療也存在難以避免的缺陷：出血并發癥增加，再通率相對較低和再閉塞率較高。臨床資料顯示，只有29%～54%的靜脈溶栓治療患者冠狀動脈血流能夠達到心肌梗死溶栓試驗(TIMI)3級，能否保證持續而有效的冠狀動脈血流灌注仍是選擇靜脈溶栓治療作為再灌注治療的最大障礙，因此選擇有效的溶栓藥物至關重要。

警惕和預防出血并發癥、最大限度改善療效和減少臨床事件是急性冠脈綜合征(ACS)抗栓治療的重點。加強出血事件的預測及出血風險分層評估，是減少和預防出血并發癥的關鍵。目前臨床預測出血事件常用方法是全球ACS注冊研究(GRACE)評分、TIMI危險評分、梗死相關動脈開通策略(GUSTO)法和CRUSADE積分法等。國內外研究結果表明，近期病死率及主要不良心血管事件(MACE)發生率隨著GRACE評分、TIMI危險評分的增加而增加，但對于STEMI患者的近期預后尤其是出血風險的評估是否有更好的預測價值尚缺乏研究。

表4 出血影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表

Table 4 Assignment table of multivariate Logistic regression analysis about influencing factors for bleeding

變量賦值性別男=0，女=1高齡(≥70歲)否=0，是=1吸煙史無=0，有=1糖尿病病史無=0，有=1WBC≥4×109/L否=0，是=1Hb<110g/L否=0，是=1Scr≥133μmol/L否=0，是=1使用UFH否=0，是=1使用UFH+GPI否=0，是=1

注：WBC=白細胞計數，Hb=血紅蛋白，Scr=血肌酐，UFH=低分子肝素，GPI=血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

2.4 GRACE評分、TIMI危險評分對出血及MACE的預測價值 GRACE評分、TIMI危險評分預測出血及MACE的AUC分別為0.875〔95%CI(0.776，0.974)〕、0.867〔95%CI(0.684，0.934)〕(見圖1)，GRACE評分、TIMI危險評分對出血及MACE均有預測價值(其與AUC=0.5相比的P值分別為0.030、<0.001)。H-L檢驗結果顯示，TIMI危險評分預測出血及MACE的擬合優度(R2=0.775)與GRACE評分預測出血及MACE的擬合優度(R2=0.698)比較，差異無統計學意義(χ2=6.424，P=0.452)。

表5 出血影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 5 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for bleeding

變量回歸系數Waldχ2值P值OR值95%CI女性0831405200422312(1953，2624)高齡(≥70歲)0150864400251056(1126，1234)吸煙史0733155201656324(1050，27121)糖尿病病史0822182203300467(0048，6623)WBC≥4×109/L0091782000101101(1077，1125)Hb<110g/L0654732400382180(1610，2336)Scr≥133μmol/L0094793300481099(1062，1133)使用UFH0743186100540672(0544，1420)使用UFH+GPI0582624400150891(1043，1782)

注：GRACE=全球急性冠脈綜合征注冊研究，TIMI=心肌梗死溶栓試驗

圖1 GRACE評分、TIMI危險評分預測出血及MACE的ROC曲線

Figure 1 ROC curve of GRACE score and TIMI risk score predicting bleeding and MACE

3 討論

急性心肌梗死是心血管疾病中最危急的疾病類型，盡早有效和持續地開放IRA是降低近期嚴重MACE風險并改善晚期預后的關鍵[13]。雖然PPCI仍是目前治療STEMI的首選方案，但各種原因導致的D2B延遲在很大程度上降低了PPCI的優勢，而靜脈溶栓治療可以補償D2B的延遲，為患者贏得早期持續再灌注的時間[13-14]。盡早實現再灌注可以保護梗死心肌周圍正常心肌的功能，從而最大限度地限制和縮小梗死面積，降低病死率，改善患者預后和提高生活質量[1,8,13]。Sinnaeve等[15]研究結果表明，對于發病3 h內而未能在1 h內接受PPCI的STEMI患者，靜脈溶栓治療與PPCI的1年死亡率相當。而選擇理想的靜脈溶栓藥物尤其重要。rhPro-UK又稱單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，為尿激酶的前體，其優先激活血栓纖維蛋白表面的纖溶酶原，而不激活血液中游離的纖溶酶原，從而可避免產生全身性的出血、細胞毒性以及凝血系統過敏等嚴重不良反應，近年來因其起效快、冠狀動脈再通率高、出血少等優勢而受到關注[4-7]。本研究結果顯示，rhPro-UK靜脈溶栓治療2 h總冠狀動脈再通率為77.0%，且發病至靜脈溶栓治療時間<3 h的冠狀動脈再通率可達83.3%，隨著發病至靜脈溶栓治療時間的延長，冠狀動脈再通率無差異，考慮與本研究樣本例數較少有關，導致結果存在偏倚。輕度出血發生率11.5%，與文獻報道基本相符[4-7]，無顱內出血發生，MACE發生率低[4-8]，進一步說明了rhPro-UK的療效以及安全性，值得臨床推廣應用。

出血是靜脈溶栓治療的主要并發癥，并且與臨床預后顯著相關[11,16]。2007年美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)和歐洲心臟病學會(ESC)指南[17]更新中均加進了出血的相關內容，對出血風險的預測和危險分層評估有重要指導作用。目前用于出血危險評估的評分方法有TIMI危險評分、梗死相關動脈開通策略(GUSTO)法和CRUSADE積分法[11]。GUSTO法是對出血程度的分級評估，而CRUSADE積分法入選的均為急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者，其對于STEMI患者是否具有同樣的預測價值尚有待進一步的臨床研究[11,15]。GRACE評分和TIMI危險評分是目前臨床上應用較多的兩種評分系統，主要用于ACS患者的近、遠期預后評估，國內外文獻已有較多論述，隨著GRACE評分、TIMI危險評分的增加，患者近期病死率及MACE發生率也相應增加[18-19]。而針對STEMI患者的近期預后是否有更好的預測價值尚缺乏研究，尤其是對出血風險的評估。本研究結果顯示，女性、高齡(≥70歲)、WBC≥4×109/L、Hb<110 g/L、Scr≥133 μmol/L、使用UFH+GPI是出血的影響因素。GRACE評分、TIMI危險評分對出血及MACE均有預測價值，GRACE評分中危組、高危組出血、MACE發生率均高于GRACE評分低危組，GRACE評分高危組出血、MACE發生率均高于GRACE評分中危組，TIMI危險評分中危組、高危組出血、MACE發生率均高于TIMI危險評分低危組，TIMI危險評分高危組出血、MACE發生率均高于TIMI危險評分中危組，說明隨著危險分層的增加，STEMI患者出血、MACE發生率亦增加。而TIMI危險評分預測出血及MACE的擬合優度與GRACE評分預測出血及MACE的擬合優度無差異，與相關文獻報道一致[20]。

血栓和抗血栓治療一直是心血管領域的難點和熱點問題，抗血栓治療中，臨床凈獲益是平衡缺血與出血中應該考慮的重點，應該在了解指南、循證證據、做好出血風險評估的基礎上，識別出血高危患者，為患者提供個體化治療方案，使患者臨床獲益最大化。由于本研究入選的樣本量有限，僅初步探討了GRACE評分及TIMI危險評分對出血及MACE的預測價值，至于對遠期預后的預測及評估價值尚需大樣本、多中心的前瞻性臨床研究加以驗證。

綜上所述，對于不能及時施行PCI的STEMI患者，可考慮優先應用rhPro-UK進行靜脈溶栓治療，其冠狀動脈再通率高，安全性好，不增加出血及MACE發生風險，值得臨床進一步推廣應用，尤其對于不具備PPCI條件的基層醫院來說更具有推廣價值。高齡女性患者，尤其合并WBC升高、貧血、腎功能不全及聯合使用UFH、GPI時，其出血及MACE發生風險增大。故在抗凝治療之前就應進行出血及MACE發生風險評估，根據危險分層調整最佳的抗凝治療方案，使患者獲益達到最大化。

作者貢獻：姚朱華進行試驗設計，陳灣灣進行試驗實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；曹明英、李永斌、高雪梅、王靜進行試驗評估、資料收集；尹浩曄進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Efficacy and Safety of Injection of Recombinant Human Prourokinase in the Treatment of Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction and Influencing Factors

YAOZhu-hua,CHENWan-wan,CAOMing-ying,etal.DepartmentofCardiology,TianjinPeople′sHospital,Tianjin300121,China

Objective To observe the clinical efficacy and safety of rhPro-UK in the treatment of ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI) and analyze the risk factors for in-hospital bleeding.Methods A total of 87 patients with STEMI after thrombolytic therapy with rhPro-UK in CCU of Tianjin People′s Hospital from May 2013 to March 2015 who accorded with the inclusion and exclusion criteria were enrolled.According to the score of the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE),we divided the patients into GRACE low-risk group (GRACE<109,45 cases),GRACE mid-risk group (GRACE 109～140,29 cases) and GRACE high-risk group (GRACE>140,13 cases).According to Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) risk score,we divided the patients into TIMI low-risk group (TIMI 0～3,49 cases),TIMI mid-risk group (TIMI 4～6,24 cases) and TIMI high-risk group (TIMI≥7,14 cases).30, 60, 90, 120 min after thrombolytic therapy, the coronary recanalization rates were observed and compared among patients with different time from onset to thrombolytic therapy.The incidence of bleeding and major adverse cardiac events (MACE) were compared among each group.Influencing factors for bleeding were investigated by multivariate Logistic regression analysis.ROC curves of GRACE score and TIMI risk score predicting bleeding and MACE was made,and AUC values were calculated.H-L test was conducted to compare the goodness of fit between GRACE score and TIMI risk score in the prediction of bleeding and MACE.Results The total coronary recanalization rates were 21.8% (19/87),51.7% (45/87),65.5% (57/87) and 77.0% (67/87) 30 min,60 min,90 min and 120 min after thrombolytic therapy.With the time extending from onset to thrombolytic therapy, there were no significant differences among the coronary recanalization rates of different time after thrombolytic therapy (P>0.05).The incidence of minor bleeding was 11.5%(10 cases).There were 12 cases of post-infarction angina (13.8%),8 cases of arrhythmia (9.2%),7 cases of recurrent myocardial infarction (8.0%),5 cases of heart failure (5.7%) and 3 cases of death (3.4%).The incidence rates of bleeding and MACE of mid-risk groups and high-risk groups of GRACE score and TIMI risk score were higher than those of low-risk groups of GRACE score and TIMI risk score respectively,the incidence rates of bleeding and MACE of high-risk groups of GRACE score and TIMI risk score were higher than those of the mid-risk groups of GRACE score and TIMI risk score respectively (P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that female,age(≥70 years old),WBC≥4×109/L,Hb<110 g/L,Scr≥133 μmol/L and use of UFH+GPI were independent risk factors for in-hospital bleeding(P<0.05).The AUC of predicting bleeding and MACE was 0.875〔95%CI(0.776,0.974)〕 for GRACE score and 0.867〔95%CI(0.684,0.934)〕 for TIMI risk score,which showed the two indicators both had predictive value for bleeding and MACE (the P values were 0.030 and <0.001 compared with AUC=0.5).H-L test results showed that the goodness of fit of TIMI risk score (R2=0.775) was not significantly different from that of GRACE score (R2=0.698)(P>0.05).Conclusion For STEMI patients who cannot take percutaneous coronary intervention (PCI) timely,thrombolytic therapy rhPro-UK can be applied for it brings high coronary recanalization rate and better safety and causes no increase in the incidence of bleeding and MACE,so thrombolytic therapy rhPro-UK is worth further application in clinical practice.Female STEMI patients with higher age have greater risk of bleeding and MACE,especially for patients complicated with increased WBC,anemia,renal insufficiency and using both UFH and GPI.

Myocardial infarction;Recombinanthuman prourokinase for injection;Comparative effectiveness research;Thrombolysis;GRACE;TIMI risk score

300121 天津市人民醫院心內科(姚朱華，曹明英，李永斌，高雪梅，王靜，尹浩曄)；天津醫科大學研究生院(陳灣灣)

姚朱華，300121 天津市人民醫院心內科；E-mail：tjyzhpci@163.com

R 542.22

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.09.016

2015-07-17；

2015-11-13)