二甲雙胍臨床應用專家共識（2016年版）

母義明 紀立農 寧光 李光偉 單忠艷 李焱 孫子林 李延兵 趙家軍 王衛慶 朱大龍 洪天配 童南偉 周智廣 鄒大進 劉超 李強 郭立新 彭永德 陳璐璐 肖新華 余學鋒 王佑民 姬秋和 李啟富 李春霖 李全民 時立新 李益明 石勇銓 翟所迪 趙志剛 楊婉花 紀立偉 趙榮生 吳久鴻

二甲雙胍臨床應用專家共識（2016年版）

母義明 紀立農 寧光 李光偉 單忠艷 李焱 孫子林 李延兵 趙家軍 王衛慶 朱大龍 洪天配 童南偉 周智廣 鄒大進 劉超 李強 郭立新 彭永德 陳璐璐 肖新華 余學鋒 王佑民 姬秋和 李啟富 李春霖 李全民 時立新 李益明 石勇銓 翟所迪 趙志剛 楊婉花 紀立偉 趙榮生 吳久鴻

【編者按】來自中國的多位專家于2014年發布了第一版《二甲雙胍臨床應用專家共識》，該共識已成為臨床醫生正確認識、合理使用二甲雙胍的重要學術參考文獻。鑒于近兩年出現了一些針對二甲雙胍的新證據，如2016年發表的中國最新二甲雙胍聯合二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑臨床研究顯示，無論單藥還是聯合治療，二甲雙胍均能有效降低HbA1c；2015年ADA／EASD立場聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全2型糖尿病患者的限制；歐洲版說明書已刪除慢性心力衰竭的禁忌證；2015年的中國研究則顯示，短期胰島素強化治療后，以二甲雙胍為基礎的口服降糖藥治療具有能有效改善胰島素抵抗（IR）、更好地控制體重及成本-效益比更佳等優勢。因此，多位內分泌臨床專家、藥學專家于2016年對2014年版的共識進行了更新。

二甲雙胍應用于臨床已有50多年的歷史，是目前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球使用量迅速增加的經典口服降糖藥物。二甲雙胍有良好的單藥／聯合治療的療效和安全性證據、良好的衛生經濟學效益證據，以及心血管并發癥預防等方面明確的臨床證據。因此，該藥已經成為全球控制糖尿病的核心藥物。二甲雙胍在我國已經有20多年的臨床應用經驗。1995年，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準二甲雙胍用于治療2型糖尿病（T2DM）。2004年，歐盟正式批準二甲雙胍用于治療10歲及以上T2DM患兒。國內外主要糖尿病指南均建議，無論對于超重還是體重正常的T2DM患者，除非存在禁忌證或無法耐受，否則都應從一開始就使用二甲雙胍治療，且聯合治療的方案中都應包括二甲雙胍，這體現了該藥在糖尿病治療中的重要地位。

自2014年版《二甲雙胍臨床應用專家共識》發布以來，該共識已成為臨床醫生正確認識、合理使用二甲雙胍的重要學術參考文獻。近兩年，針對二甲雙胍的研究涌現出了一些新的臨床證據。為此，內分泌臨床專家、藥學專家對2014年版《二甲雙胍臨床應用專家共識》進行更新。推薦意見、循證醫學證據分級、常見縮略語見表1～3。

臨床地位與使用時機

二甲雙胍被推薦為治療T2DM的一線首選和全程用藥

二甲雙胍有可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用能有效降低T2DM患者的空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG），可使HbA1c下降1.0%～2.0%（去除安慰劑效應后），可使中國新診斷T2DM患者的HbA1c降低1.8%（可能含安慰劑效應），且不受體重影響。在相似的基線HbA1c條件下，最佳有效劑量（2000mg/d）的二甲雙胍的降糖療效強于其他口服降糖藥。數據分析顯示，二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血糖改善（Ⅰ級）。與以其他口服降糖藥物作為一線藥物治療的患者相比，以二甲雙胍作為一線治療的患者加用第二種口服降糖藥或需要聯合胰島素治療的時間最晚，今后需調整治療方案的可能性也最低。二甲雙胍聯合胰島素可進一步降低

HbA1c，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風險。另外，二甲雙胍具有心血管保護作用。二甲雙胍的長期治療與新診斷T2DM患者及已經發生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病發生風險下降相關（Ⅰ級）。二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖發生率低，其胃腸道反應多為一過性，不導致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風險。與其他降糖藥物相比，二甲雙胍具有良好的成本-效益比（Ⅰ級）。如無禁忌證，二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物和聯合治療方案中的基礎治療藥物，且應一直保留在糖尿病治療方案中。

表1 主要推薦意見證據級別

A-強力推薦，證據肯定，能改善健康結局，利大于弊；B-推薦，有較好證據，能改善健康結局，利大于弊；C-不作為常規推薦，有證據能改善健康結局，但無法明確風險獲益比；D-不推薦，證據不足或對健康結局弊大于利。

表2 循證醫學證據的分級

表3 常見縮略語

二甲雙胍是否只是超重/肥胖T2DM患者的首選用藥

回顧性和前瞻性臨床研究結果均顯示，二甲雙胍在正常體重/超重/肥胖T2DM患者中的療效相當（Ⅰ級）。因此，體重不是能否使用二甲雙胍治療的決定因素。無論對于超重/肥胖或體重正常的患者，國內外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療T2DM的首選用藥。

二甲雙胍能否預防糖尿病

二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發生的藥物，能有效地降低糖尿病前期人群發生T2DM的風險，且具有良好的耐受性和長期的有效性。但在我國預防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應證。

DPP是一項糖尿病預防計劃的隨機對照研究，該研究結果顯示，強化生活方式干預和二甲雙胍（850mg，2次/d）治療，3年內T2DM的發生率分別降低58%和31%（Ⅰ級）。DPP隨訪研究顯示，以安慰劑為對照，二甲雙胍可降低IGT人群糖尿病發生率約13%（Ⅰ級）。DPP/ DPPOS結果顯示，與強化生活方式干預相比，二甲雙胍能減少糖尿病前期發展為糖尿病的發生率，減少患者體重增加，且10年內花費更低（Ⅰ級）。印度IDPP研究顯示，二甲雙胍單獨或與強化生活方式干預聯合應用均能降低糖尿病的發生風險，分別為26.4%和28.2%（Ⅱ級）。2012年IDF全球T2DM指南推薦，預防糖尿病最好起始生活方式干預；對于IFG、年齡＜60歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預。建議糖尿病前期人群應起始生活方式干預，對生活方式不能有效控制血糖的患者，給予二甲雙胍可有效預防糖尿病。接受二甲雙胍干預的患者應限于有預防糖尿病意愿、有很好的治療依從性并有條件按照醫囑定期接受糖代謝評估的糖尿病前期個體。

作用機制

二甲雙胍改善高血糖主要機制包括：（1）作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；（2）作用于外周組織（肌肉、脂肪），改善肌肉糖原合成，降低FFA，提高IS，增加對葡萄糖的攝取和利用；（3）作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，提高GLP-1水平。

劑量與臨床療效

二甲雙胍的最小、最大及最佳使用劑量

臨床研究顯示，在500～2000mg/d的劑量范圍內，二甲雙胍的降糖效果與劑量呈正相關。500mg/d二甲雙胍可降低HbA1c 0.6%（減去安慰劑效應后，以下同），2000mg/d可降低HbA1c 2.0%，且與1000mg或1500mg比較，胃腸道反應差異無統計學意義。UKPDS研究中，二甲雙胍強化治療劑量中位數達到2550mg/d，緩釋劑型推薦最大用量為2000mg/d，普通片推薦成人可用的最大劑量為2550mg/d。綜上所述，二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500mg/d，成人可用的最大劑量為2550mg/d，最佳有效劑量為2000mg/d。

二甲雙胍使用時的劑量調整

劑量調整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時服用500mg/d或＜1000mg/d，1～2周后加量至最大有效劑量2000mg/d或最大耐受劑量。二甲雙胍可在進餐時或餐后立即服用，緩釋劑型1次/d，晚餐時或餐后立即服用。考慮藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡化的劑量方案，建議起始500mg，2次/d，如無明顯胃腸道不良反應，隨后可逐步增加至1000mg，2次/d。二甲雙胍的血漿半衰期為5.1h，但其同時分布于紅細胞儲藏室，使得全血消除半衰期達17.6h。二甲雙胍1000mg，2次/d，可維持24h有效血藥濃度。可根據患者狀況個體化治療，通常劑量1500～2000mg/d，分2～3次服用。注意老年人群及肝腎功能不全的患者需調整劑量，具體方法詳見“二甲雙胍在特殊人群的使用”。

二甲雙胍的劑型

目前，國內外主要有單一成分的二甲雙胍普通片（250mg/片、500mg/片或850mg/片）、二甲雙胍緩釋片或膠囊（500mg/片或500mg/膠囊）、二甲雙胍腸溶片或膠囊（250mg/片或250mg/膠囊）、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥，如磺脲類藥物或DPP-4抑制劑組成的復方制劑。

不同劑型二甲雙胍療效的區別

1.各種劑型的主要區別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同，普通片劑在胃內崩解釋放；腸溶片從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內溶出、釋放。

2.普通片劑在胃內的溶出速度較快，腸溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達峰時間、表觀半衰期等參數存在一定的差異，多劑量給藥后的達穩時間也不一致。

3.緩釋片/膠囊和腸溶片/膠囊相對于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應，提高患者的用藥依從性。

4.合格的藥物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型間應具有生物等效性。

5.不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的臨床研究證實。

二甲雙胍單藥治療的降糖療效

一項隨機、雙盲、平行對照研究結果顯示，在減去安慰劑效應后，二甲雙胍單藥治療29周可降低FPG 3.2mmol/L、PPG 4.0mmol/L、HbA1c 1.8%（Ⅰ級）。在中國人群開展的安慰劑對照的臨床研究中，1000mg/d或1700mg/d二甲雙胍單藥治療可使HbA1c分別降低0.7%和1.0%（去除安慰劑效應后）（Ⅰ級）。一項前瞻性、隨機對照研究顯示，在新診斷的曾經接受短期胰島素治療后的T2DM患者中，以二甲雙胍（2000mg/d）為基礎的口服降糖藥物組療效與甘精胰島素組的降糖療效相當（Ⅰ級）。在中國人群中的研究顯示，2000mg/d二甲雙胍的療效與1000mg/d二甲雙胍聯合DPP-4抑制劑的療效相當（Ⅰ級）。一項前瞻性、隨機對照研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍（1500mg/d）的降糖療效和阿卡波糖（300mg/d）相當。

二甲雙胍聯合磺脲類藥物的療效

二甲雙胍可改善IR，減少肝糖輸出；磺脲類藥物可促進胰島素分泌，兩類藥物聯合，作用機制互補，具有更全面針對T2DM病理生理缺陷的特點。一項隨機、雙盲、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯合格列本脲治療組比單用二甲雙胍或單用格列本脲組能更好地控制FPG和HbA1c（Ⅰ級）。磺脲類藥物血糖控制不佳的患者治療18周后，格列吡嗪／二甲雙胍復合制劑治療組的血糖達標率（HbA1c＜7.0%）為36.3%，分別是單用二甲雙胍治療組（8.9%）和單用格列吡嗪治療組（9.9%）的4.1和3.7倍，同時復合制劑治療組FPG水平控制更好（Ⅰ級）。在中國T2DM患者中開展的一項隨機、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯合格列喹酮治療組的HbA1c降低幅度（1.7%）高于二甲雙胍聯合阿卡波糖治療組（0.9%），且兩組低血糖、體重增加比較，差異無統計學意義（Ⅰ級）。另有隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究顯示，與相同劑量的格列本脲相比，在二甲雙胍的基礎上聯合含有格列本脲的中藥固定復方制劑降糖效果相當，但低血糖發生的風險減低（Ⅰ級）。

二甲雙胍聯合TZDs的療效

二甲雙胍聯合噻唑烷二酮類（TZDs）能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和IR，但聯合治療藥物的不良反應（體重增加、升高LDL-C）高于單用二甲雙胍；羅格列酮／二甲雙胍的復合制劑與單用二甲雙胍比較，復合制劑降低HbA1c和FPG更顯著。故IR嚴重的患者可考慮二甲雙胍聯合TZDs藥物的治療方案（Ⅰ級）。

二甲雙胍聯合格列奈類藥物的療效

格列奈類藥物屬于餐時促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯用具有協同作用。在新診斷的血糖水平較高（HbA1c水平接近11.0%）的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲雙胍聯合比單用瑞格列奈能更有效降低HbA1c，而低血糖發生風險卻未增加。那格列奈聯用二甲雙胍與格列齊特聯用二甲雙胍的降糖強度相似，但低血糖發生的風險更小（Ⅰ級）。故在二甲雙胍聯合磺脲類藥物且低血糖發生風險較高時，可考慮選用二甲雙胍聯合格列奈類藥物。在二甲雙胍的基礎上加用米格列奈，可進一步降低HbA1c、FPG和PPG，并提高達標率，而不良事件的發生率比較，差異無統計學意義。

二甲雙胍聯合α-糖苷酶抑制劑的療效

二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑聯合，可兼顧FPG和PPG。超重的T2DM患者在二甲雙胍療效不佳時，加用阿卡波糖能更好控制HbA1c、FPG 和體重。二甲雙胍和磺脲類聯用的降糖療效優于二甲雙胍和阿卡波糖聯用（Ⅰ級）。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應，聯合應用有可能增加胃腸不適。

二甲雙胍聯合DPP-4抑制劑的療效

二甲雙胍與DPP-4抑制劑的聯合治療，可針對T2DM不同的病理生理缺陷，發揮機制互補、協同增效的降糖作用。一項隨機、雙盲、對照研究顯示，二甲雙胍

單藥控制不佳的T2DM患者加用DPP-4抑制劑可有效改善血糖水平，且耐受性良好（Ⅰ級）。中國多中心、前瞻性、隨機、對照研究顯示，1000mg二甲雙胍聯合維格列汀與二甲雙胍2000mg單藥療效和安全性相當；在新診斷T2DM患者中，1700mg/d二甲雙胍單藥治療的降糖療效非劣于1700mg二甲雙胍聯合西格列汀治療（Ⅰ級）。建議遵循《中國2型糖尿病防治指南》的治療原則，新診斷T2DM患者首選二甲雙胍，可耐受的情況下加至最佳有效劑量（2000mg/d）；不達標的患者，可以聯合DPP-4抑制劑。

二甲雙胍聯合GLP-1受體激動劑的療效

目前，中國臨床應用的GLP-1受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。在二甲雙胍治療基礎上加用GLP-1受體激動劑，可進一步降低FPG和HbA1c，提高血糖達標率，改善胰島β細胞功能，改善IR，降低體重和收縮壓（SBP），且不增加嚴重低血糖發生的風險（Ⅰ級）。在我國T2DM人群中開展的隨機分組、對照性研究顯示，利拉魯肽聯合二甲雙胍與格列美脲聯合二甲雙胍降糖療效相當，前者使體重和血壓降低，低血糖發生風險減少。患者對利拉魯肽聯合二甲雙胍治療所導致的不良反應的耐受性更差。

二甲雙胍聯合胰島素的療效

二甲雙胍可以增強肝臟和肌肉組織的胰島素敏感性（IS），口服降糖藥聯合治療血糖控制不佳的T2DM患者啟動胰島素治療后應保留二甲雙胍。與胰島素單藥治療相比，二甲雙胍聯合胰島素可進一步降低HbA1c，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風險，聯合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風險下降相關（Ⅰ級）。HOME研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，該研究對接受胰島素治療的T2DM患者隨訪4.3年。結果顯示，較單純胰島素治療，二甲雙胍聯合胰島素治療能提高降糖療效，降低胰島素用量（胰島素日劑量平均減少19.63U），且體重增加更少。對該研究的次級終點的分析顯示，二甲雙胍的治療與大血管事件相對風險降低40%相關（Ⅰ級）。一項隨機、對照研究納入96例磺脲類繼發性失效的T2DM患者，治療1年后，睡前胰島素＋二甲雙胍組體重無明顯變化，而其他組均有所增加；且與其他組相比，睡前胰島素＋二甲雙胍組HbA1c降幅最大、每日胰島素用量最少、低血糖的發生率最低。一項回顧性隊列研究采用傾向匹配法分組分析發現，與胰島素單藥治療組相比，二甲雙胍聯合胰島素治療組的死亡率降低。

新診斷T2DM患者胰島素短期強化治療的后續治療

對于有明顯高血糖臨床癥狀的新診斷T2DM患者可實施短期胰島素治療。在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據病情調整治療方案，如改用口服降糖藥物或醫學營養和運動治療。一項中國的研究將經短期胰島素強化治療后的T2DM患者隨機分為甘精胰島素治療組和以二甲雙胍為基礎的口服降糖藥治療組，治療24周的結果顯示，兩組降糖療效相當，且以二甲雙胍為基礎的口服降糖藥治療方案簡單易行、依從性好，較好地控制體重，成本-效益比更佳。因此，建議接受胰島素短期治療的新診斷T2DM患者可在高血糖癥狀得到改善后可考慮改成以二甲雙胍為起始的口服降糖藥物治療方案。

二甲雙胍是否應盡早足量使用以維持更長的達標時間

500～2000mg/d劑量，二甲雙胍療效呈現劑量依賴效應，且相比其他降糖藥物，二甲雙胍具有更好的成本-效益比。ADOPT研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍（2000mg/d）單藥治療可以在4年內使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下（Ⅰ級）。在一項長達104周的對照臨床研究中，與西格列汀（100mg/d）單藥治療相比，二甲雙胍（2000mg/d）單藥治療使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下的時間增加了約24周（Ⅰ級）。因此，在患者可以耐受的情況下，使用單藥最佳劑量（2000mg/d）的二甲雙胍治療不但可使血糖控制盡早達標，且可使血糖得到更長時間的良好控制。如果出現可以耐受的不良反應時，可適當減量；如果不能耐受，建議盡早更換為其他降糖藥。

二甲雙胍可否用于胰島素治療的T1DM患者

T1DM患者可在胰島素治療基礎上加用二甲雙胍，尤其適用于胰島素劑量較大、體重增加明顯的患者；但糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、糖尿病高血糖高滲綜合征（HHS）、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。臨床研究發現，二甲雙胍不僅能減少胰島素用量，還可進一步降低血脂水平（與降低血糖無關），尤其是LDL-C水平。對于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯合二甲雙胍，可降低胰島素用量10%，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。薈萃分析結果顯示，二甲雙胍能降低T1DM患者的日常胰島素劑量、體重及血脂水平，且不增加低血糖及DKA的發生風險。

二甲雙胍的減重效果

二甲雙胍具有減輕體重的作用，其減輕體重的機制可能包括抑制食欲，減少熱量攝入；改善高胰島素血癥，降低基礎胰島素和負荷后胰島素水平；增加瘦素敏感性。一項前瞻性、開放標簽研究表明，新診斷T2DM患者經二甲雙胍單藥治療16周，正常（BMI 18.5～23.9kg/m2）、超重（BMI 24.0～27.9kg/ m2）、肥胖（BMI ≥28.0kg/m2）患者的體重分別下降（可能包含部分安慰劑效應）1.47、2.81、2.92kg，患者不同基線BMI水平不會造成二甲雙胍單藥對血糖控制的差異（Ⅰ級）。在中國T2DM人群中開展的另外一項研究結果提示，接受二甲雙胍（最大劑量1500mg/ d）治療48周后，體重降低1.88kg（可能包含部分安慰劑效應）。磺脲類、格列酮類和胰島素治療伴有體重增加，聯用二甲雙胍可減輕上述藥物對體重增加的影響；HOME研究顯示，與單用胰島素組相比，二甲雙胍聯合胰島素治療組體重少增加2.28～3.85kg（Ⅰ級）。由于不同研究的入組人群及試驗方法存在一定的差異，其結果可能有所不同。薈萃分析顯示，體重降幅最大的常用口服降糖藥為二甲雙胍，可使體重降低1.1kg。

特殊人群用藥

心力衰竭是否是二甲雙胍的絕對禁忌證

需要藥物治療的充血性心力衰竭（CHF）是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。而且多項研究顯示，二甲雙胍的治療可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發生風險的減少有關，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關。2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩定的CHF患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍

《2013年IDF老年糖尿病指南》和《中國老年糖尿病診療措施專家共識》都推薦二甲雙胍為一線首選用藥，并沒有限制二甲雙胍的具體使用年齡。老年糖尿病患者合理應用二甲雙胍可以達到良好的降糖效果，且較少的低血糖風險對老年患者也有一定益處，但需要定期監測腎功能（3～6個月檢查1次）。80歲以上患者［eGFR＜45ml/（min·1.73m2）除外］如掌握好適應證，從小劑量起始，在合理監測條件下，應用二甲雙胍仍然可取得良好效果。因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要定期監測腎功能。老年患者的eGFR 45～59ml/（min·1.73m2）者，應該減少劑量；如eGFR＜45ml/（min·1.73m2），則不能使用。適合我國慢性腎臟疾病（CKD）患者的eGFR評估公式為：eGFR＝175×Scr-1.234（mg/dl）×年齡-0.179（女性×0.79）。

二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病患者

無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預，不達標者以二甲雙胍為起始治療藥物。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/ d，不推薦用于10歲以下的患兒。

GDM患者能否使用二甲雙胍

雖然國際多個學術組織推薦二甲雙胍可用于GDM患者，但基于目前國內證據缺乏，暫不推薦（Ⅴ級）。二甲雙胍在美國食品藥品監督管理局（FDA）妊娠期用藥分級中為B類藥物。2013年，《糖尿病和妊娠：美國內分泌學會臨床實踐指南》建議，在妊娠前3個月內醫學營養治療血糖控制不佳，以及拒絕和不適合使用胰島素和格列本脲的GDM患者可使用二甲雙胍治療。2015年，NICE《妊娠糖尿病及其并發癥的管理指南》建議，飲食和運動1～2周血糖未達標的GDM患者，可使用二甲雙胍治療。但我國藥監部門尚未批準二甲雙胍用于妊娠婦女。對于有糖尿病病史的產婦，二甲雙胍干預可以有效減緩10年隨訪期中糖尿病的發展。二甲雙胍可降低PCOS患者妊娠早期的流產率和GDM的發生率，在控制孕婦體重和治療IR方面有優勢。在有效控制血糖的前提下，二甲雙胍較胰島素更有益于產婦健康。一項前瞻性隨機對照臨床試驗結果顯示，二甲雙胍或二甲雙胍聯用胰島素治療GDM在體重、先兆子癇、新生兒死亡率等方面優于胰島素單藥治療。

肝功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應注意的問題

二甲雙胍不經過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應避免使用二甲雙胍。血清轉氨酶輕度升高的患者使用時應密切監測肝功能。

腎功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應注意的問題

二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區。建議根據患者eGFR水平調整二甲雙胍劑量。eGFR≥60ml/（min·1.73m2）無需調整劑量，eGFR 45～59ml/（min·1.73m2）減量，eGFR＜45ml/（min·1.73m2）禁用（Ⅴ 級）。2015年，ADA／EASD立場聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM患者的限制，僅在eGFR＜30ml/（min·1.73m2）患者中禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累積觀察性數據顯示，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml/（min·1.73m2）的患者依然安全。同時建議，如果二甲雙胍用于這個eGFR范圍內的患者，應減少藥物劑量并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。

患者造影或全身麻醉術前停用二甲雙胍的時間，以及再行啟用的時間

腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應在醫生的指導下停用48～72h，復查腎功能正常后可繼續用藥；而對于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術前48h應當暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72h，復查腎功能結果正常后可繼續用藥（Ⅴ級）。

安全性

二甲雙胍的禁忌證

1.中度（3b級）和嚴重腎衰竭或腎功能不全［Ccr＜45ml/min或eGFR＜45ml/（min·1.73m2）］；

2.可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死、休克；

3.嚴重感染和外傷、外科大手術、臨床有低血壓等；

4.已知對鹽酸二甲雙胍過敏者；

5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的DKA（DKA需要用胰島素治療）；

6.酗酒者；

7.接受血管內注射碘化造影劑者，可以暫時停用本品；

8.維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

二甲雙胍的常見不良反應

常見不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應的發生往往見于藥物治療的早期，大多數患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應發生的有效方法。

二甲雙胍的胃腸道反應與劑量的相關性，以及處理措施

二甲雙胍引起的胃腸道反應多出現在治療的早期（絕大多數發生于前10周），多數患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究顯示，二甲雙胍（1000mg/d）起始治療，其胃腸道反應發生率為24%，增至2500mg/d時胃腸道反應發生率與1000mg/d比較，差異無統計學意義（Ⅰ級）。國內報道二甲雙胍的胃腸道反應發生率為15%，且二甲雙胍的胃腸道反應與患者的體重、二甲雙胍劑量沒有明顯的相關性。如果增加二甲雙胍劑量后發生嚴重胃腸道反應，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀。

二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響

已有多項交叉橫斷面試驗及隨機對照研究顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。其機制可能是：（1）小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長，競爭性抑制維生素B12的吸收；（2）維生素B12內因子水平的變化及鈷胺素內吞受體的相互作用；（3）二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內因子復合物鈣依賴性吸收（這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉）。一項研究結果顯示，雖然二甲雙胍可導致血清維生素B12水平降低，但可改善細胞內維生素B12代謝。二甲雙胍治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見，如發生應排除維生素B12缺乏。建議長期使用二甲雙胍治療的患者應適當補充維生素B12。不建議服用二甲雙胍的患者常規監測維生素B12的水平。

二甲雙胍是否損傷肝腎

二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒有損害。有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護作用。二甲雙胍通過胃腸道吸收進行血液循環，幾乎不與血漿白蛋白結合，不經過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙胍無肝毒性，肝功能正常者，接受推薦劑量范圍內用藥，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應謹慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。

二甲雙胍與乳酸酸中毒

目前，尚無確切的證據支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關，肝、腎功能正常者長期應用并不增加乳酸酸中毒風險。COSMIC研究是一項隨機、開放標簽、活性對照、平行分組研究，結果顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發生率與其他降糖治療比較，差異無統計學意義（Ⅰ級）。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險，且二甲雙胍發生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。因為二甲雙胍直接以原形經腎臟排泄，所以有腎功能損害時易發生二甲雙胍與乳酸在體內蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風險。建議腎功能受損［eGFR＜45ml/（min·1.73m2）］和低氧血癥患者應避免使用二甲雙胍。

二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關注

1.建議密切監測血糖并調整二甲雙胍和／或相互作用的藥物劑量：使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經腎小管排泌的陽離子藥物，會影響腎功能或二甲雙胍分布。

2.需密切監測血糖：同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初兩周要密切監測血糖，氯磺丙脲在體內有較長滯留，易發生低血糖。

3.二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。

4.樹脂類藥物，如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會減少其吸收。

對心血管系統的影響

二甲雙胍是否具有心血管保護作用

二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR，降低基礎和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用。前瞻性糖尿病研究UKPDS結果顯示，使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風險相對下降35%、心肌梗死風險下降39%（Ⅰ級）；UKPDS 10年隨訪顯示，使用二甲雙胍治療帶來的大血管并發癥及死亡風險的獲益具有延續效應，且其降低死亡和心肌梗死的作用優于磺脲類和胰島素（Ⅰ級）。REACH研究是一項全球、多中心、隨機、雙盲研究，結果提示二甲雙胍治療2年，全因死亡相對風險下降24%。HOME研究結果提示，二甲雙胍聯合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風險。意大利多中心隊列研究將納入的T2DM患者（平均67歲）按年齡及eGFR分層，結果提示，與其他降糖藥物治療相比，二甲雙胍組心血管事件發生風險降低。SPREAD是一項在中國進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，結果顯示，對于有冠心病病史的T2DM患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發生風險降低46%（Ⅰ級）。

二甲雙胍的心血管保護作用機制

二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風險因素而達到心血管保護作用。心血管疾病的風險因素包括血脂異常、IR、肥胖、高血壓、NAFLD等。控制風險因素是心血管保護的重要方式之一。二甲雙胍目前已經被證實可以降低血糖、改善NAFLD和IR（尤其是肝臟和肌肉）、減輕體重、改善血脂（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDl-C改變不明顯）和抗凝等。此外，二甲雙胍可以直接改善血管內皮細胞功能，增加血流量。

降糖外作用

二甲雙胍在改善血脂方面的作用

二甲雙胍能改善脂肪的合成與代謝。多項研究顯示，二甲雙胍可降低T2DM患者血漿TG、LDl-C及TC水平，但對HDL-C改變不明顯。

二甲雙胍在治療NAFLD方面的作用

中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組頒布《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》提出，除非存在明顯的肝損害（如血清轉氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用二甲雙胍（Ⅴ級）。有14項臨床研究評價了二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學、血清酶學和IR等指標的改善情況。所有研究均顯示，HOMA-IR明顯改善，13項研究顯示血清酶學（ALT、AST）明顯下降，5項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著改善。

二甲雙胍在治療PCOS方面的作用

國內外應用二甲雙胍治療PCOS已有10余年的歷史。美國內分泌學會推薦，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，生活方式干預（一線治療）失敗或月經不規則且無法應用避孕藥（二線治療）的情況下的一種治療藥物。AACE／ACE PCOS臨床診治指南中推薦二甲雙胍可作為青少年女性PCOS單藥或聯合避孕藥和抗雄激素藥治療的一線用藥。在偏瘦的青少年女性中，最低日劑量控制在850mg可有效改善PCOS癥狀；在超重和肥胖的青少年女性中，二甲雙胍日治療劑量常需要增至1500～2500mg（Ⅴ級）。同時，該指南中提到，二甲雙胍可減輕絕經前PCOS婦女的MS相關癥狀。循證醫學證據表明，二甲雙胍可降低血漿胰島素水平、增加IS、降低雄激素水平、提高雌二醇（E2）水平，改善PCOS患者的多毛癥，使月經規律、誘導排卵。同時，二甲雙胍用于PCOS患者除改善IR和高血糖癥等代謝狀況外，還被證明可改善PCOS患者的排卵、受孕及生產存活率。PCOS患者可從500mg/d開始，每周加量500mg，直到2000mg/ d（分2次餐時或餐后服用），維持數月，直至排卵，恢復月經，待發現懷孕時停藥。國外也有用到2500mg/d，安全性依然良好。目前，我國藥監部門未批準二甲雙胍用于治療PCOS。

二甲雙胍是否具有抗腫瘤作用

糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌等的風險因素。多項研究顯示，二甲雙胍可激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的發生和發展。英國一項大型病例對照研究顯示，二甲雙胍治療與癌癥的發生風險下降具有相關性，并觀察到隨著使用時間的延長和使用次數的增加，二甲雙胍的保護效應具有逐漸增強的趨勢。多項薈萃分析結果顯示，二甲雙胍治療與肺癌、前列腺癌、直腸癌等癌癥風險降低相關。

（選登自《中國糖尿病雜志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.11.002