1型糖尿病胰島素治療的中國特色

中華醫學會糖尿病學分會

1型糖尿病胰島素治療的中國特色

中華醫學會糖尿病學分會

【編者按】盡管我國屬于1型糖尿病（T1DM）發病率較低的國家，但由于人口基數巨大，患病人數不容小覷。現有數據顯示，我國1型糖尿病人群面臨著急慢性并發癥發生率高、血糖達標率低和壽命低的嚴峻形勢。規范胰島素治療是改善1型糖尿病治療現狀的重要手段，為此中華醫學會糖尿病學分會專門結合中國國情發布了《中國1型糖尿病胰島素治療指南》。

中國T1DM患者生存狀況令人擔憂

血糖達標率低

2003年北京地區兒童青少年糖尿病控制管理狀況調查研究顯示，平均年齡12歲的T1DM患者平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為9.8%，在西太平洋地區各國家和地區排名中位列第9，血糖控制不良者占64.2%。2004年上海地區兒童青少年糖尿病血糖控制調查發現，15歲以前發病患者平均HbA1c為8.9%。來自廣東省T1DM轉化醫學研究2011年的數據顯示，年齡中位數29.6歲的T1DM患者平均HbA1c為8.6%。2013年北京地區T1DM兒童血糖控制管理狀況研究顯示，18歲以下患者平均HbAlc為8.5%，血糖控制達標率僅15.0%。2013年重慶、武漢、成都地區的T1DM兒童青少年生存質量調查及分析發現，12歲以上青少年HbA1c＞7.5%者占39.3%。我國上述調查觀察的患者數量較少，雖然不能完全反映實際情況，但已顯示與2009年美國“SEARCH for Diabetes in Youth”研究調查中20歲以下T1DM患者HbA1c達標率為44.4%、平均HbA1c水平為8.18%相比，有一定差距。

急慢性并發癥發生率高

2002年美國一項T1DM急性并發癥調查研究顯示，T1DM患者糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的發生率為8/100次人年，嚴重低血糖事件的發生率為19/100次人年。美國Joslin糖尿病中心“50年獎章”項目隨訪的351例50年以上病程的T1DM患者中有超過40%的患者未合并糖尿病相關并發癥。而廣東省T1DM轉化醫學研究的調查顯示，T1DM患者的DKA發生率達26.4次/100人年。另一項針對西太平洋地區T1DM患者的流行病學調查研究也表明，中國大陸地區T1DM患者的低血糖事件發生率高達38.8次/100人年，且微血管并發癥發生率位于各地區前列。

患者壽命短

美國Joslin糖尿病中心“50年獎章”項目在1997至2007年間共招募到443例病程長于50年的T1DM患者，而2012年由中華醫學會糖尿病學分會啟動的“呵護生命，攜手同行”T1DM患者關愛項目招募的病程30年以上的T1DM患者僅為105例。

中國T1DM胰島素治療方案與國外差異

中國3C研究發現，國際倡導的“基礎+餐時”胰島素強化治療方案在我國應用率低，接受調查的764例T1DM患者，僅34.7%使用每日注射4次的基礎+餐時胰島素治療方案，而有45.0%采用每日2針的胰島素治療方案，且使用每日2次注射方案者以兒童、青少年居多。廣東省T1DM轉化醫學研究對1270例入組患者的分析顯示，僅有12.5%的患者使用胰島素泵治療，34.3%的患者使用每日注射4次的基礎加餐時胰素治療方案。西太平洋地區T1DM流行病學調查顯示，我國胰島素治療以每日2次方案者居多（占67.9%），持續皮下胰島素輸注（CSII）使用率較低（4.7%），與西方國家相比有顯著差距。

規范中國T1DM胰島素治療的必要性

規范我國T1DM胰島素治療，有利于患者達到良好的血糖控制，減少血糖波動，降低低血糖和糖尿病并發癥的風險，提高患者生活質量、延長壽命。本指南根據中國T1DM特點，參考國際主流指南、大型臨床研究結果，對胰島素類型和胰島素治療方案的選擇、胰島素劑量的確定和調整策略、血糖監測和評估的方法等方面做出相應的規范和指導。

胰島素類型

按制劑來源分類

分為動物胰島素、人胰島素、人胰島素類似物。

按作用時間分類

1.胰島素

短效胰島素，也稱常規胰島素；中效胰島素，如中性魚精蛋白胰島素。長效胰島素，如魚精蛋白鋅胰島素。

2.胰島素類似物

速效胰島素類似物，包括賴脯胰島素、門冬胰島素和谷賴胰島素。長效胰島

素類似物，目前國內有甘精胰島素和地特胰島素。

常規胰島素是目前廣泛使用的靜脈輸注胰島素劑型，速效胰島素類似物可靜脈輸注，但評估和注意事項較多，未被廣泛推薦。中效胰島素、長效胰島素及其類似物只能用于皮下注射，不能用于靜脈輸注（表1）。

T1DM胰島素治療原則

1.T1DM患者因自身胰島素分泌絕對缺乏，完全或部分需要外源性胰島素替代以維持體內糖代謝平衡和生存。

2.T1DM患者胰島功能差，需要通過外源性胰島素以模擬生理性胰島素分泌方式進行胰島素補充，基礎加餐時胰島素治療是T1DM首選胰島素治療方案。

3.應用基礎加餐時胰島素替代治療，盡可能避免低血糖的前提下使血糖達標，能夠降低T1DM遠期并發癥發生率。

4.建議胰島素治療方案應個體化，方案的制定需兼顧胰島功能狀態、血糖控制目標、血糖波動幅度與低血糖發生風險。

5.基礎加餐時胰島素替代治療方法包括每日多次胰島素注射（multiple daily injection，MDI）和持續皮下胰島素輸注（CSII）。

T1DM胰島素治療方案

MDI

基礎胰島素可通過中效胰島素、長效胰島素或長效胰島素類似物給予，餐時胰島素可通過短效胰島素、或速效胰島素類似物給予（表2）。與中效胰島素相比，長效胰島素類似物空腹血糖控制更好，夜間低血糖發生風險更低。

CSII

（1）采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，持續皮下胰島素輸注短效胰島素或速效胰島素類似物提供基礎和餐時胰島素，可模擬生理性胰島素分泌模式。

（2）中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物及預混胰島素不能用于持續皮下胰島素輸注。

（3）速效胰島素類似物吸收快、起效迅速，在持續皮下胰島素輸注中更具優勢。

（4）胰島素泵使用適應證：①MDI方案血糖控制不理想者；②頻發低血糖和/或發生無癥狀低血糖者；③妊娠糖尿病患者；④對胰島素極度敏感者（胰島素泵比皮下注射更精確）；⑤既往發生過黎明現象者（此類患者可通過提高基礎胰島素量來對抗清晨高血糖）；⑥因神經病變、腎病、視網膜病變等糖尿病并發癥或根據病情需要加強血糖管理者；⑦實施MDI方案的患者有意愿且有良好的自我管理能力者，包括頻繁的自我血糖監測、碳水化合物計算、胰島素劑量調整。

胰島素初始劑量

1.MDI方案

（1）初始MDI方案：①體重在成年理想體重正負20%以內的T1DM，若無特殊情況每日胰島素需要總量0.4～0.8U/kg，每日總量也可以最小劑量12～18U起始；兒童根據年齡、體重及血糖情況酌情處理。②每日胰島素基礎量=全天胰島素總量×（40%～60%），長效胰島素一般1次注射，中效胰島素可每日1次或每日2次注射。③每日餐時量一般按餐時總量的35%、30%、35%分配在早中晚餐前。

（2）CSII方案改換MDI方案：①1天胰島素總量（U）=現用胰島素劑量總和（U）（部分患者每日胰島素總劑量需要增加10%～20%）。②3次餐前短效或速效胰島素加睡前1次中效胰島素治療方案：早餐前胰島素劑量=CSII早餐前大劑量+早餐前至午餐前的基礎輸注率總和，中餐前胰島素劑量=CSII中餐前大劑量+中餐前至晚餐前的基礎輸注率總和，晚餐前胰島素劑量=CSII晚餐前大劑量+晚餐前至睡前的基礎輸注率總和，睡前中效胰島素劑量=睡前至次日早餐前的基礎輸注率總和。③3次餐前短效或速效胰島素加睡前1次長效胰島素類似物治療方案：早餐前胰島素劑量=CSII早餐前大劑量，中餐前胰島素劑量=CSII中餐前大劑量，晚餐前胰島素劑量=CSII晚餐前大劑量，睡前長效胰島素類似物劑量大約相當于CSII全天基礎輸注率總和。④3次餐前短效或速效胰島素，早餐前及睡前各加1次中效胰島素治療方案：早餐前胰島素劑量=CSII早餐前大劑量，早餐前中效胰島素劑量=CSII早餐前至晚餐前胰島素的基礎輸注率總和，中餐前胰島素劑量=CSII中餐前大劑量，晚餐前胰島素劑量=CSII晚餐前大劑量+晚餐前至睡前的基礎輸注率總和，睡前中效胰島素劑量=睡前至次日早餐前的基礎輸注率總和。

表2 1型糖尿病每日多次胰島素注射方案

2.CSII方案

（1）初始CSII方案的患者1天胰島素總量（U）=體重（kg）×（0.4～0.5）U/kg。

（2）由MDI轉換為CSII方案：MDI方案的患者1天胰島素總量（U）=用泵前胰島素用量（U）×（70%～100%）。

（3）每日基礎量=全天胰島素總量×（60%～40%），T1DM常規分為6或更多個時間段，以盡量減少或避免低血糖事件，或根據血糖情況分段設置基礎輸注率。

（4）餐時追加量=全天胰島素總量×（40%～60%），根據早中晚三餐比例一般按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配，之后根據血糖監測結果調整。

特殊情況下的胰島素治療

T1DM自然病程中胰島功能衰竭速度存在個體差異，胰島素治療根據患者胰島功能的衰竭程度和對胰島素的敏感性差異，遵循個體化原則。

T1DM蜜月期

（1）初診T1DM患者經胰島素規范治療后可出現受損的胰島功能部分緩解期，可短期停用胰島素，或每日使用很少量胰島素治療，其血糖水平也能維持在接近正常或正常的范圍內，此階段稱為T1DM蜜月期。在此階段根據血糖監測情況，可每日≤3次小劑量胰島素（包括預混胰島素）注射，但應以維持血糖達標為準。

（2）T1DM蜜月期仍應進行血糖監測，對于出現血糖波動大、血糖不易控制，需頻繁調整胰島素用量者建議及時評估患者胰島功能并及時改用胰島素強化治療方案。

脆性糖尿病階段

（1）脆性糖尿病階段是指由于胰島β細胞功能完全衰竭，出現血糖巨幅波動，高血糖與低血糖同日內交替出現，頻發不可預知的嚴重低血糖；可發生酮癥酸中毒；糖尿病急慢性并發癥的發生率及糖尿病相關的死亡率均較高。一定病程后T1DM可進入脆性糖尿病階段，少數進展迅速的T1DM在確診時即可進入脆性糖尿病階段。

（2）脆性糖尿病階段的胰島素治療，建議使用CSII方案，或速效胰島素類似物聯合長效胰島素類似物方案。聯合應用非促泌劑類的口服藥可能有助于減輕血糖波動，但尚缺少臨床證據。

兒童青少年T1DM

（1）兒童青少年T1DM可采用短效胰島素、中效胰島素或長效胰島素進行方案組合，近年來也有部分胰島素類似物被中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于兒童和青少年糖尿病的治療，包括門冬胰島素（2歲以上）、賴脯胰島素（12歲以上）、地特胰島素（6歲以上）和甘精胰島素（6～18歲適應證獲批過程中）。

（2）因特殊情況無法堅持基礎加餐時胰島素治療方案的兒童青少年患者，如短期使用預混胰島素治療，必須加強血糖監測、及時根據血糖情況重新調整胰島素治療方案，避免長期血糖不達標帶來的各種急、慢性并發癥。

（3）青春期患者為維持正常生長發育，應保證足夠能量攝入，此時可適當增加胰島素用量。

（4）進入青春期后，體內性激素、生長激素等胰島素拮抗激素分泌增多，胰島素需要量增加；血糖水平較青春期前明顯升高且波動較大，需要加強血糖監測，適時調整胰島素治療方案。

T1DM合并妊娠

（1）T1DM合并妊娠可采用短效胰島素、中效胰島素或長效胰島素進行方案組合，或使用胰島泵治療。目前經CFDA批準可用于妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠患者的胰島素類似物制劑是門冬胰島素和地特胰島素。

（2）T1DM女性患者無論在妊娠前、妊娠期及產后都應保證充足的營養和良好的血糖控制。

（3）妊娠時胎盤分泌的孕激素、雌激素有拮抗胰島素作用，胎盤分泌的胰島素酶使血液中胰島素水平和活性降低，妊娠中后期胰島素需要量，尤其是日間胰島素需要量增加。隨著胎盤娩出，拮抗胰島素的激素及破壞胰島素的酶急劇減少或消失，分娩后患者胰島素的需要量快速減少，一般分娩后2～3d胰島素可減量至原量的1/3～1/2。

其他特殊情況

（1）T1DM超重或肥胖者存在胰島素抵抗，胰島素需要量增加，必要時可聯合二甲雙胍（10歲以下兒童禁用）。

（2）T1DM合并感染和處于應激狀態時，胰島素需要量增加。

（3）T1DM患者禁食時，仍然需要基礎胰島素補充，之后根據進食和血糖逐漸恢復并調整餐時胰島素。

（4）腎功能衰竭者根據血糖監測結果適當減少胰島素用量。

影響胰島素作用的因素

影響胰島素作用的常見因素

若患者血糖控制不理想，應考慮下列因素的可能：（1）注射方法和注射部位是否正確；（2）自我血糖監測是否規范；（3）自我管理意識和技巧；（4）生活方式尤其是飲食和運動不規律；（5）心理與社會心理困境；（6）其他可能的原因，如胃輕癱等。

影響胰島素作用的其他因素

（1）拮抗胰島素作用的因素 ①糖皮質激素、促腎上腺皮質激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺素、腎上腺素、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉等可升高血糖濃度，合用時應調整胰島素用量；②某些鈣通道阻滯劑如可樂定、丹那唑、生長激素、肝素、H2受體拮抗劑、嗎啡等藥物可改變糖代謝，使血糖升高，因此與上述藥物合用時，胰島素應適當加量；③吸煙可通過釋放兒茶酚胺而拮抗胰島素的降糖作用，還能減少皮膚對胰島素的吸收，因此吸煙的T1DM患者突然戒煙時應適當減少胰島素用量。

（2）協同胰島素作用的因素 ①雄激素、單胺氧化酶或抑制劑可增強胰島素的降糖作用；②抗凝血藥物、水楊酸鹽、磺胺類藥及抗腫瘤藥物甲氨蝶呤等可與胰島素競爭結合血漿蛋白，從而使血液中游離胰島素水平增高；③中等量至大量的乙醇可增強胰島素引起的低血糖作用，引起嚴重、持續的低血糖，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發生；④奎尼丁、氯喹、奎寧等可延緩胰島素的降解，使血中胰島素濃度升高從而加強其降糖作用；⑤血管緊張素轉化酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰、茶堿、甲苯咪唑可通過不同方式直接或間接影響致血糖降低，胰島素同上述藥物合用時應適當減量；⑥奧曲肽可抑制生長激素、胰高血糖素及胰島素的分泌，并使胃排空延遲及胃腸道蠕動減緩，引起食物吸收延遲，從而降低餐后高血糖，在開始使用奧曲肽時，胰島素應適量減量，以后再根據血糖調整。

T1DM血糖監測與評估

T1DM血糖監測方法

血糖監測對反映降糖治療的效果及指導治療方案的調整有重要的意義。血糖監測方法包括應用血糖儀進行的自我血糖監測（SMBG）、動態血糖監測（CGM）和HbA1c的測定。其中SMBG是血糖監測的基本形式。

1.SMBG

（1）血糖達標者每天監測4次血糖（早餐前、中餐前、晚餐前、睡前）。

（2）治療開始階段或出現以下情形時可增加SMBG頻率至7次/d或以上（包括進餐前后、睡前、運動前后、發生低血糖時）：血糖控制不達標；強烈的血糖控制意愿而HbA1c未達標者；低血糖事件發生頻率增加或對低血糖癥狀的感知降低；應激狀態；備孕、孕期和哺乳期；處于特殊生活狀態（如長時間駕駛、從事高危活動或外出旅游等）。

2.HbA1c監測

血糖控制良好的情況下，成人T1DM患者每3～6個月、兒童和青少年T1DM患者每3個月檢測1次HbA1c。

3.CGM監測

（1）CGM監測是SMBG有益的補充，推薦有條件的患者血糖波動較大時進行CGM監測。

（2）存在以下情況的T1DM患者強烈推薦采用CGM監測方案：①新生兒、嬰幼兒、學齡前兒童、妊娠期血糖波動較大時；②有嚴重并發癥或正在接受可能導致血糖波動的治療者；③現階段有無感知的低血糖、夜間低血糖、較高頻率的低血糖事件（每周2次以上），嚴重影響生活者。

T1DM血糖評估方法

1.HbA1c達標

（1）綜合考慮每日活動量、良好血糖控制的意愿、發生并發癥的可能性、合并癥、低血糖發生頻率和低血糖史等因素，為每個T1DM患者制定個體化的糖化目標。一般成人T1DM合理的HbA1c控制目標是＜7.0%。無低血糖、病程較短、預期壽命較長和無明顯心腦血管并發癥者建議目標更嚴格（＜6.5%）。

（2）年齡＜18歲的青少年患者HbA1c目標為＜7.5%。

（3）其他特殊人群或情況下，血糖達標目標遵從個體化原則：老年患者如無并發癥且預期壽命長者，HbA1c目標為＜7.5%；合并輕中度并發癥者HbA1c目標為＜8.0%；合并嚴重并發癥、一般情況差者HbA1c目標為＜8.5%。

2.低血糖

（1）低血糖指有典型低血糖癥狀且血糖≤3.9mmol/L，典型癥狀：冷汗、饑餓、頭痛、惡心、眩暈、心悸、震顫、虛弱，嚴重者可有腦功能受損癥狀。

（2）無癥狀性低血糖指不伴有典型低血糖癥狀但血糖≤3.9mmol/L的低血糖事件；癥狀性低血糖指有低血糖癥狀但沒有血糖監測值（但推測其癥狀由血糖≤3.9mmol/L引起）的低血糖事件；相對低血糖指患者自覺有低血糖的典型癥狀，并自認為發生了低血糖但血糖＞3.9mmol/L的低血糖事件；嚴重低血糖指患者不能自救，需要他人幫助、需要緊急救治的低血糖事件。

（3）有低血糖風險的患者在每次就診時應該詢問癥狀性和無癥狀性低血糖，對于無癥狀低血糖或出現過一次或多次嚴重低血糖的患者，應該重新評估其治療方案。

（4）如患者有無癥狀低血糖或嚴重低血糖事件，應該放寬血糖控制目標，嚴格避免近期再次發生無癥狀性低血糖或嚴重低血糖事件的風險。

3.血糖波動

（1）日內血糖波動的評估指標包括平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖水平的標準差（SDBG）、血糖波動于某一范圍的時間百分比、曲線下面積或頻數分布、最大血糖波動幅度（LAGE）、M-值。

（2）日間血糖波動的評估指標包括空腹血糖變異系數（FPG-CV）和日間血糖平均絕對差（MODD）。

（3）餐后血糖波動的評估指標包括平均進餐波動指數（MIME）和餐后血糖的時間與曲線下面積增值（IAUC）。

（選登自《中華糖尿病雜志》）

注：推薦級別分類：1類，基于高水平證據（如隨機對照臨床試驗）提出的建議，專家組一致同意；2A類，基于低水平證據提出的建議，專家組一致同意；2B類，基于低水平證據提出的建議，專家組基本同意，且無明顯分歧；3類，基于任何水平證據提出的建議，專家組意見存在明顯的分歧。除非特別指明，本指南對所有建議均要求至少達成2A類共識。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.11.003