游離睪酮指數對多囊卵巢綜合征不孕患者IVF-ET治療妊娠結局的預測價值

林秀峰，伍暢，鄭湘瓊，柯玩娜，杜靜，廖月嬋，吳日然

(中山市博愛醫院生殖中心，中山　528400)

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游離睪酮指數對多囊卵巢綜合征不孕患者IVF-ET治療妊娠結局的預測價值

林秀峰，伍暢，鄭湘瓊，柯玩娜，杜靜，廖月嬋，吳日然

(中山市博愛醫院生殖中心，中山528400)

【摘要】目的探討游離睪酮指數(FAI)對多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕患者接受IVF-ET治療妊娠結局的預測價值。方法回顧性分析2013年1～12月在我院生殖中心接受IVF-ET助孕治療的PCOS患者138例的臨床資料，根據FAI分為兩組：A組94例，FAI<3.08；B組44例，FAI≥3.08。比較兩組患者的一般資料、基礎性激素水平、促排情況、妊娠結局及妊娠并發癥發生情況等。結果兩組患者的年齡、基礎FSH、Gn用量(支)、Gn使用時間(d)、獲卵數、卵裂率、OHSS發生率、生化妊娠率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間早期流產率、妊娠期糖尿病發生率及妊娠期高血壓疾病發生率比較，差異亦無統計學意義(P>0.05)，但B組(FAI≥3.08組)有上升趨勢。B組的基礎LH[(7.83±4.66)U/L]、空腹胰島素(INS)[(9.25±6.18)mU/L]、抗苗勒管激素(AMH)[(7.81±3.55)ng/ml]、優質胚胎率(42.90%)及臨床妊娠率(36.36%)與A組比較[分別為(5.98±3.19)U/L、(6.48±3.51)mU/L、(6.78±3.62)ng/ml、48.60%及55.32%]，差異有統計學意義(P均<0.05)。結論PCOS不孕患者行IVF-ET助孕治療過程中血清FAI越低其妊娠結局可能越好。

【關鍵詞】多囊卵巢綜合征；游離睪酮指數；性激素結合球蛋白；妊娠結局

(JReprodMed2016，25(2)：135-138)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種復雜、多樣的內分泌紊亂疾病，它以高雄激素血癥、高胰島素血癥及胰島素抵抗為重要特征，是無排卵性不孕的主要原因。PCOS伴高雄激素血癥的發生率約占70%[1]。隨著輔助生育技術的發展和廣泛應用，治療后獲得妊娠的PCOS患者比例逐漸增加，但臨床上發現這些患者的助孕結局并不理想，其早期自然流產率仍然較高。本研究主要探討游離睪酮指數(FAI)對接受IVF治療的PCOS患者妊娠結局的預測價值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2013年1～12月因男性因素在我院生殖醫學中心行IVF-ET助孕治療的PCOS患者138例。PCOS診斷標準參照美國生殖醫學學會(ASRM)鹿特丹工作組修正的診斷標準[2]，具備以下3條中的2條，就可診斷為PCOS：(1)無排卵或稀發排卵；(2)高雄激素的臨床表現，如多毛、痤瘡和(或)存在生化依據；(3)超聲表現為多囊卵巢：一側或兩側卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡12個以上，和(或)卵巢體積大于10 ml。

排除標準：(1)合并產生高雄激素的其他內分泌疾病，如庫興氏綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等；(2)高泌乳素血癥[2]；(3)糖尿病、甲狀腺病史、子宮內膜異位癥(腺肌癥)[4]。

根據FAI不同[3]分為兩組：A組FAI<3.08，n=94例；B組FAI≥3.08，n=44例。均行口服避孕藥物(OC)復方醋酸環丙孕酮(達英-35)或復方去氧孕烯(媽富隆)預處理3個周期。

二、研究方法

1. 激素測定：所有患者均于月經周期2～4 d(閉經者日期不限)，空腹采集肘靜脈血10 ml，檢測黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、總睪酮(T)、催乳素 (PRL)、性激素結合球蛋白(SHBG)、空腹血糖(GLU)、空腹胰島素(INS)、抗苗勒管激素(AMH)。激素測定采用全自動電化學發光免疫分析儀Elecsys2010(購自德國Luo公司)進行檢測，批內批間差別<2.8%和<4.3%。AMH采用酶聯免疫法進行檢測(試劑盒購自廣州康潤生物科技公司)。計算公式：FAI=(T×100)/SHBG，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=GLU×INS/22.5。

2. 促排卵方案：長方案于前一月經周期的黃體中期或口服避孕藥周期的月經第20～22 d，給予長效曲普瑞林(達菲林，益普生，法國)1.0～1.3 mg進行垂體降調節，月經第3天或卵巢功能達到降調節水平后開始使用促性腺激素(Gn，默克雪蘭諾，瑞士)促排，當主導卵泡中至少有3個>18 mm時，于當日晚上9點注射HCG(珠海麗珠)6 000～10 000 U，36 h后行穿刺取卵術，在取卵72 h后行胚胎移植。移植后每日應用黃體酮(廣州白云山)60 mg肌肉注射進行黃體支持。

3. 優質胚胎評分標準[5]：第3天(D3)卵裂球數目達到7～9個細胞，形態評級為Ⅰ級或Ⅱ級胚胎。Ⅰ級：卵裂球等大，碎片很少(≤5%)，胞質均勻透明；Ⅱ級：卵裂球不完全等大，有少量碎片(6%～20%)，胞質均勻透明或存在少量空泡。

4. 妊娠結局的歸類：移植胚胎后14 d血HCG≥25 U/L者診斷為生化妊娠，移植胚胎后4～5周B超顯示宮內孕囊或手術后病理證實為絨毛組織者為臨床妊娠；早期流產為臨床妊娠12周前的自然流產。

5. 觀察指標：年齡、不育年限、體重指數(BMI)、FAI、T、SHBG、LH、FSH、Gn用量(支)、Gn使用時間(d)、獲卵數、受精率、卵裂率、著床率、優質胚胎率、生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病的發生率。比較兩組的妊娠情況。

6. 妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病診斷標準參照人民衛生出版社《婦產科學》(第8版)教材標準。

三、統計學分析

結果

一、兩組患者一般情況比較

兩組的年齡、BMI、基礎FSH、GLU、平均Gn支數及平均用藥天數、獲卵數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；基礎LH、INS、HOMA-IR、AMH比較，差異有統計學意義(P<0.05)(表 1)。

表1　兩組患者一般情況比較(x-±s)

注：與A組比較，*P<0.05

二、兩組助孕結局比較

兩組的受精率、卵裂率、OHSS發生率、生化妊娠率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。A組的著床率、優質胚胎率、臨床妊娠率較B組顯著增高(P<0.05)(表2)。

表2　兩組助孕結局比較 [n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05

三、兩組早期流產率及妊娠期并發癥發生情況比較

對兩組有臨床妊娠的患者進行比較發現，B組的早期流產率、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病發生率都高于A組，表現出上升的趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3　兩組早期流產率及妊娠期并發癥發生情況比較[n(%)]

討論

高雄激素血癥是PCOS最常見的臨床表現，也是診斷PCOS的重要標準之一。其高雄激素的特點是雄激素產生增加，效能增強，雄激素的運輸載體SHBG減少，導致游離雄激素增多，這使得PCOS患者具有生物活性的雄激素水平升高。此外血清高LH水平、高胰島素血癥也促進高雄激血癥的發生。本研究提示，FAI≥3.08組(B組)基礎LH、HOMA-IR及AMH水平顯著高于FAI<3.08組(A組)。根據熊冬梅等[6]的研究提示，高LH/FSH比例與胰島素抵抗在PCOS患者中可能是相互獨立存在的引起高雄激素血癥的原因。此外也有研究提示，高濃度的T促進AMH的分泌，可能是T間接導致卵泡發育障礙的原因之一[7-8]。

有研究顯示，雄激素水平過高會導致顆粒細胞的凋亡率升高，顆粒細胞凋亡率過高會影響到卵母細胞的質量，進而影響卵母細胞的發育潛能[9]。本研究中，根據不同的FAI水平進行分組，兩組PCOS患者的年齡、獲卵數、受精率、卵裂率比較差異無統計學意義，但優質胚胎率FAI≥3.08組低于FAI<3.08組，且差異有統計學意義，提示FAI升高可能影響卵巢內環境，繼而影響卵母細胞質量，導致最終胚胎質量的下降。與文獻報道[9]類似。

本研究結果顯示當FAI<3.08時，PCOS不孕患者臨床妊娠率高于FAI≥3.08組，差異有統計學意義，而早期流產率則有低于FAI≥3.08組趨勢。這可能與PCOS患者體內高水平的雄激素改變子宮內膜形態與內膜容受性相關細胞因子的表達，最終導致子宮內膜容受性下降有關[10]。Gonzalez[11]等研究顯示高雄激素水平對胰島素在子宮內膜間質細胞中的代謝產生不利影響。Mokhtar等[12]采用動物模型進行研究顯示，T能降低種植期子宮內膜上的胞飲突數量及粘附分子水平，進而影響囊胚的著床。還有研究提示雄激素受體在分泌期子宮內膜腺上皮上高表達，降低整合素及內膜容受性分子標記同源框基因A10(HOXA10)的表達，雄激素還與子宮內膜上的雌激素受體結合，影響內膜增生及黃體期分泌，阻礙子宮內膜的生長，從而影響胚胎著床甚至導致流產[13]。

趙楠楠等[14]的研究提示具有高雄激素血癥的PCOS患者胎盤局部雄激素水平升高，高雄激素血癥在妊娠期可通過影響胎盤和胚胎發育引起各種不良妊娠結局，并發先兆子癇和妊娠期糖尿病。PCOS患者妊娠前已存在胰島素抵抗，妊娠后胎盤合成的各種激素都具有拮抗胰島素的功能，進一步加劇胰島素抵抗，最終可導致胰島β細胞功能受損，發展為妊娠期糖尿病。有研究提示高胰島素血癥可促進血管平滑肌細胞增生，導致血管腔狹窄、血管阻力增加及血管內皮功能障礙，最終導致妊娠期高血壓疾病的發生[15]。本研究結果顯示，PCOS患者常見的妊娠并發癥妊娠期糖尿病以及妊娠期高血壓疾病的發生率，FAI≥3.08組有高于FAI<3.08組的趨勢，但差異無統計學意義，這可能與樣本量較小有關，后期需要增加樣本量進行進一步的研究探討。

綜上所述，PCOS不孕患者行IVF-ET助孕治療時，血清FAI越低其妊娠結局可能越好，提示較低的FAI值對PCOS患者IVF助孕妊娠結局可能是保護因素。FAI對PCOS患者助孕結局的預測作用及其具體的作用機理值得更深入地研究探討。

【參考文獻】

[1]Fauser BC，Tarlatzis BC，Rebar RW，et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS)：the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group [J]. Fertil Steril，2012，97：28-38.

[2]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) [J]. Hum Reprod，2004，19：41-47.

[3]林秀峰，吳日然，杜靜，等. 游離睪酮指數對診斷多囊卵巢綜合征高雄激素血癥不孕患者的價值 [J]. 中山大學學報(醫學科學版)，2010，31：391-396.

[4]李書衛，許琳，陳曼玲，等. 胰島素抵抗PCOS患者妊娠結局的影響 [J]. 中國婦幼保健，2012，27：1960-1962.

[5]莊廣倫 主編. 現代輔助生育技術[M]. 北京：人民衛生出版社，2005：240-253.

[6]熊冬梅，谷霞，許良智，等. 多囊卵巢綜合征患者高雄激素的相關性研究 [J]. 實用醫院臨床雜志，2013，10：56-58.

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[11]Gonzalez D，Thackeray H，LewisPD，et al. Loss of WT1 expression in the endometrium of infertile PCOS patients：a hyperandrogenic effect? [J]. Clin Endocrinol Metab，2012，97：957-966.

[12]Mokhtar HM，Giribabu N，Muniandy S，et al. Testosterone decreases the expression of endometrial pinopode and L-selectin ligand (MECA-79) in adult female rats during uterine receptivity period [J]. Int J Clin Exp Pathol，2014，7：1967-1976.

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[14]趙楠楠，崔毓桂，劉嘉茵. 多囊卵巢綜合征患者妊娠期血清、胎盤局部雄激素水平的檢測及評價 [J]. 生殖醫學雜志，2014，23：229-232.

[15]王子蓮，王冬昱. 多囊卵巢綜合征患者孕期風險和預防措施 [J]. 中國實用婦科與產科雜志，2013，29：870-874.

[編輯：辛玲]

Predictive value of free testosterone index on pregnancy outcome in PCOS women undergoing IVF

LINXiu-feng，WUChang，ZHENGXiang-qiong，KEWan-na，DUJing，LIAOYue-chan，WURi-ran

ReproductiveMedicalCenter，BoAiHosipitalofZhongshan，Zhongshan528400

【Abstract】

Objective： To study the predictive value of free testosterone index on the pregnancy outcome in polycystic ovary syndrome (PCOS) women undergoing IVF.

Methods： The data of 138 PCOS women undergone IVF treatment in our reproductive center from January 2013 to December 2013 were retrospectively analyzed. The patients were divided into two groups according to free testosterone index (FAI) value：group A with FAI value<3.08 (n=94)，and group B with FAI value≥3.08 (n=44). The general condition，basic reproductive hormone levels，induced ovulation，IVF outcome，and pregnancy complications were compared between the two groups.

Results： The patients’ age，basal FSH，amount and duration of gonadotropin (Gn) used，number of oocytes retrieved，cleavage rate，incidence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)，and biochemical pregnancy rate were not significantly different between the two groups (P>0.05). The early abortion rate，gestational diabetes incidence，and gestational hypertension incidence were slightly increased in the group B，but they were not significant different (P>0.05). The basic LH levels [(7.83±4.66)U/L vs.(5.98±3.19)U/L ]，fasting insulin [(9.25±6.18)mU/L vs.(6.48±3.51)mU/L]，anti-Mullerian hormone(AMH)[(7.81±3.55)ng/ml vs. (6.78±3.62)ng/ml]，high quality embryos rate(42.90% vs. 48.60%)and clinical pregnancy rate(36.36% vs. 55.32%)in group B were significantly different with those in group A(P<0.05).

Conclusions： The lower free testosterone index value may be a good predictor for a better pregnancy outcome in PCOS women undergoing IVF.

Key words：Polycystic ovary syndrome；Free androgen index；Sex hormone binding globulin；Pregnancy outcomes

【作者簡介】林秀峰，女，漢，廣東中山人，碩士，副主任醫師，生殖醫學專業.

【基金項目】廣東省醫學科研基金資助項目(No.A2013876)

【收稿日期】2015-07-18；【修回日期】2015-09-03

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.2.006