VHL綜合征CT及MRI診斷并文獻復習（附2例報告）

高梅梅，葉建軍，成滿平，牛娟琴

（蘭州軍區蘭州總醫院影像診斷中心，甘肅蘭州730050）

VHL綜合征CT及MRI診斷并文獻復習（附2例報告）

高梅梅，葉建軍，成滿平，牛娟琴

（蘭州軍區蘭州總醫院影像診斷中心，甘肅蘭州730050）

目的：探討von Hippel-Lindau（VHL）綜合征的臨床及影像學特征，提高對VHL綜合征的認識并減少漏診及誤診。方法：回顧性分析經CT及MRI診斷的2例VHL綜合征的臨床及影像學資料，并復習相關文獻，總結其影像學診斷依據。結果：2例病例均有中樞神經系統血管母細胞瘤，1例伴發腎癌及多囊胰，另1例伴發雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤。結論：基因診斷確診前，CT及MRI全面檢查是診斷VHL綜合征的主要手段，MRI在診斷中樞神經系統血管母細胞瘤方面具有優勢。

Hippel-Lindau病；遺傳性疾病，先天性；磁共振成像；體層攝影術，X線計算機

von Hippel-Lindau（VHL）綜合征為罕見的家族性常染色體顯性遺傳性疾病，涉及多系統及多臟器，常常良惡性腫瘤及囊腫共存，臨床表現復雜，診斷困難。本文報道2例VHL綜合征患者較為完整的臨床及CT和MRI資料，并結合文獻復習，以提高對VHL綜合征認識及診斷能力。

1 病例

1.1 病例1

男，23歲，4月前無明顯誘因出現右手指尖麻木，無其它不適。1月前體檢發現左腎占位性病變入院，無腰痛、血尿、消瘦等癥狀。

外院行腹部CT提示：①多囊胰腺；②左腎下極占位性病變，大小約2.5 cm×2.8 cm。患者自發病以來一般情況可，血尿糞常規未見明顯異常，血壓124/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。家族中無傳染病及遺傳病史。

上腹部超聲：多囊胰腺，左腎占位性病變。

頭顱、頸部MRI：延髓及頸髓上段（C3椎體以上）囊性占位并右側小腦半球及頸髓明顯強化結節，考慮為血管母細胞瘤伴延頸、髓脊髓空洞。

結合腹部MRI影像所見多囊胰腺，左腎下極透明細胞瘤，綜合考慮為VHL綜合征。眼眶MRI掃描未發現明顯異常，建議繼續觀察。見圖1a～1p。

術后病理診斷：（延髓及頸部脊髓內）血管母細胞瘤；（左腎）透明細胞癌，核分級2級。符合VHL綜合征。EGFR基因檢查未檢出基因突變。

1.2 病例2

女，15歲，未婚，因“雙上肢無力伴步態不穩8月余”入院。患者家屬代訴，入院前8月無明顯誘因出現雙上肢無力，行走時步態不穩，偶有頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，無四肢麻木，無大小便失禁。頭顱及頸椎MRI：頸髓占位性病變，多考慮脊髓血管母細胞瘤。在此期間患者雙上肢無力加重，且出現雙上肢肌肉萎縮，遂來我院就診并以“脊髓血管病變”入院。患者在此期間血尿糞未見異常，一般情況可，血壓100/70 mmHg。家族中無傳染病及遺傳病史。

頭顱、頸部MRI檢查：C5～C7椎體水平脊髓內占位伴廣泛的脊髓空洞，考慮血管母細胞瘤可能性大。小腦扁桃體與延髓間灶狀異常強化灶，同源考慮血管母細胞瘤。

頭頸部CTA檢查：約平C5～C7平面椎管內異常血管團影，周圍見多發迂曲血管影伴行，考慮血管母細胞瘤（供血動脈為脊髓動脈及其分支，引流靜脈最終匯入左側乙狀竇）。

圖1 a～1m病例1。圖1a～1e：延髓及頸髓上段囊性占位伴脊髓空洞，T1WI增強掃描示右側小腦半球及頸髓明顯強化結節。圖1f～1i：T1-vibe序列同反相位及T2WI序列提示多囊胰腺。圖1j～1m：T2WI序列及三期動態增強掃描（圖1k～1m）提示左腎下極占位性病變，考慮透明細胞癌。Figure 1a～1m.Case 1.Figure 1a～1e:A cystic lesion with syringomyelia in medulla oblongata and cervical spinal segment.On T1WI enhancement scanning,obvious enhancing nodules in the right cerebellar hemisphere and cervical spinal.Figure 1f～1i:On T1-vibe with reverse phase and T2WI,polycystic pancreas.Figure 1j～1m:On T2WI and three phase dynamic enhanced scan(Figure 1k～1m),space-occupying lesions in inferior pole of left kidney,clear cell carcinoma was considered.

圖1 n，1o病例1。鏡下：瘤組織由大量空泡狀大間質細胞和豐富的毛細血管網組成。病理診斷：血管母細胞瘤。圖1p病例1。鏡下：癌組織呈腺泡狀排列，細胞類圓形，胞漿透亮，核小圓形，居中，間質血管豐富。病理診斷：腎透明細胞癌。Figure 1n,1o.Case 1.Microscope:The tumor tissue is composed of a large number of vacuolated mesenchymal cells and rich capillary network.Pathological diagnosis:Hemangioblastoma.Figure 1p.Case 1.Microscope:The cancer tissue is in a alveolar arrangement,cell circular,cytoplasm translucent,nuclear small circle,centered,rich interstitial blood vessels.Pathological diagnosis:Renal clear cell carcinoma.

CT上腹部檢查：雙側腎上腺內軟組織腫塊，嗜鉻細胞瘤？建議CT增強進一步明確。

患者頭頸部MRI及CT提示小腦及脊髓血管母細胞瘤，腹部CT提示雙側腎上腺占位（嗜鉻細胞瘤？），綜合考慮VHL綜合征，因患者未手術治療出院，故未取得手術病理診斷結果。見圖2a～2l。

1.3 檢查方法

2例磁共振檢查均采用西門子Verio 3.0T磁共振設備，頭頸部聯合線圈、腹部聯合相控陣線圈。檢查前訓練患者平穩呼吸，并用腹帶適當加壓減少呼吸運動偽影。2例均行頸部MRI平掃加增強掃描，常規MRI平掃包括，矢狀位T2WI（TR 4 210 ms，TE 104 ms，矩陣448×336，視野（FOV）28×33.2，層厚3 mm，層間距3 mm）、T1WI（TR 608 ms，TE 11 ms，矩陣256×256，視野（FOV）28×33.2，層厚3 mm，層間距3 mm）、橫斷位T2WI（TR 4 070 ms，TE 105 ms，矩陣240×320，視野（FOV）22×26.1，層厚4 mm，層間距3 mm），增強掃描經肘靜脈注射對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），劑量0.2 mmol/kg，流速3.0 mL/min。上腹部平掃采用冠狀位T2-hast（TR 1300ms，TE 92ms，矩陣224×320，視野（FOV）35×41.5，層厚4 mm，層間距3 mm），橫斷面T2-hast（TR 1 600 ms，TE 91 ms，矩陣320×168，視野（FOV）33×39.1，層厚6 mm，層間距3 mm）以及正反相位（TR 4.46 ms，TE 1.41/ 2.51 ms，矩陣320×169，視野（FOV）35×41.5，層厚3 mm，層間距3 mm），腎臟三期動態增強掃描采用Vibe序列，掃描參數：TR 3.05 ms，TE 1.12 ms，矩陣346×384，視野（FOV）40×47.4，層厚1.2 mm，層間距2 mm。

病例2頭頸部CTA采用東芝AQUILION ONE 320排動態容積CT機，層厚1mm，層間距1mm，采用非離子型對比劑（碘佛醇），320 mgI/mL，劑量0.8 mL/kg體質量，注射流速5.5 mL/s，應用對比劑自動追蹤技術，ROI：196 HU。腎臟平掃采用東芝Toshiba Aquilion 16排螺旋CT機，掃描層厚3 mm，層間距3 mm。

圖2 a～2l病例2。圖2a～2f：C5～C7椎體水平脊髓內占位伴廣泛的脊髓空洞，病灶呈長T1短T2信號改變，瘤內并可見較多流空血管影。圖2d～2f：增強掃描病灶呈不規則明顯強化。圖2e：小腦扁桃體與延髓間異常強化灶，同源考慮為血管母細胞瘤。圖2g～2j：CTA示C5～C7平面脊髓內異常血管團，周圍見多發迂曲血管影考慮血管母細胞瘤（供血動脈為脊髓動脈及其分支，引流靜脈最終匯入左側乙狀竇）。圖2k，2l：雙側腎上腺占位，多考慮嗜硌細胞瘤。Figure 2a～2l.Case 2.Figure 2a～2f:The spinal space occupying lesion with a wide range of syringomyelia in C5～C7levels.Lesion has long T1short T2signal change,and many flow void blood vessels within the tumor.Enhanced scan(Figure 2d～2f):Lesions show irregular enhancement,abnormal enhanced lesion between the amygdala and medulla oblongata(Figure 2e),considered as hemangioblastoma.Figure 2g～2j: Abnormal vascular mass in C5～C7plane of cervical spinal cord on CTA,surrounded by multiple circuitous vessels,considered as angioblastoma (supply artery for spinal cord artery and its branches,the venous drainage into the left sigmoid sinus).Figure 2k,2l:Bilateral adrenal lesions, considered as pheochromocytoma.

2 討論

2.1 VHL綜合征簡介

VHL綜合征，又稱希佩爾·林道綜合征，是一種罕見的家族性常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，其致病基因位于3號染色體短臂（3p25-26）[1]，正常情況下VHL基因是腫瘤抑制基因，VHL基因缺失或突變導致不能合成正常的VHL蛋白，造成血管內皮生長因子（VEGF）表達升高從而發生富含血管的血管母細胞瘤[2]。父母攜帶VHL突變基因其子女有50%的機率從雙親那遺傳一條有缺陷的VHL基因，當位于易感器官的另一條野生型VHL基因也發生突變時，雙等位基因失活則導致腫瘤的發生，符合Knudson提出的腫瘤“二次打擊”學說。4%～15%的VHL綜合征為偶發性，無明確的家族遺傳史，這種現象可以用發生重新突變、非外顯率或鑲嵌現象等機制來解釋[3]。反過來子代患病，其父母也不一定發病，即基因被遺傳但不表達[4]，本組2例病例家族中均無遺傳病及傳染病史，屬偶發型。

德國眼科醫生von Hippel于1904年首次報告了2例有家族遺傳病史的視網膜血管母細胞瘤，之后瑞典眼科醫生Lindau等在1927年指出，小腦和視網膜血管瘤僅為中樞神經系統血管瘤的一部分，并具有遺傳性，還可同時累及腎臟和胰腺，該疾病由此用二人姓氏命名。其后又有學者發現此類患者還可伴有嗜鉻細胞瘤等。1964年，Melmon等首次將中樞神經系統血管母細胞瘤合并腎臟或胰腺囊腫、嗜鉻細胞瘤、腎癌以及囊腺瘤等綜合性疾病正式命名為von Hippel-Lindau綜合征，簡稱VHL綜合征。該病發病率約1/3.6萬，65歲之前外顯率超過90%[5]，平均發病年齡為26.3～30.9歲，如未及時治療，自然死亡年齡多在50歲以前，最常見的死亡原因為小腦血管母細胞瘤的并發癥及腎臟惡性腫瘤轉移[6]。

2.2 臨床診斷分型

20世紀90年代以來,臨床診斷本病多采用Maher等提出的標準：①多發性視網膜血管母細胞瘤或小腦血管母細胞瘤。②單發的視網膜或小腦血管母細胞瘤，但有明確的家族史。③若無血管母細胞瘤家族史，但伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤或腎臟、胰腺、附睪囊腫（或腫瘤）者。而對于臨床表現不典型者，需進行VHL基因檢測。也就是說對于有視網膜或中樞神經系統血管母細胞瘤家族史者，僅有一個血管母細胞瘤或內臟病變，即可做出VHL的診斷，而對于沒有明確家族史的孤立病例，需要兩個或多個血管母細胞瘤，或一個血管母細胞瘤合并一個或多個內臟病變即可確診[7]。

美國國家癌癥研究所將VHL綜合征分為3種類型，在視網膜和中樞神經系統血管母細胞瘤基礎上，根據有無嗜鉻細胞瘤及胰腺、腎臟囊腫及腫瘤而分型，見表1。

表1 VHL綜合征分型

根據以上診斷及分型特點，本組2例病例均有中樞神經系統多發血管母細胞瘤及內臟病變，符合VHL綜合征臨床診斷標準。病例1小腦及頸髓多發血管母細胞瘤、多囊胰腺、左腎透明細胞癌，屬Ⅰ型；病例2小腦及頸髓血管母細胞瘤、雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤，屬Ⅱ型。

2.3 VHL綜合征各器官病變特點

VHL綜合征表現為多器官多發腫瘤癥候群，基本病變包括視網膜及中樞神經系統血管母細胞瘤、內臟腫瘤和囊腫等，其中家族性血管母細胞瘤是VHL綜合征的標志。臨床表現多樣，受累器官可同時或先后發病，間隔時間可長達數年或數十年。

視網膜血管母細胞瘤是VHL最常見且最早發生的病變，發生率約為45%～59%，多發（66%），雙側（50%），如未及時治療可導致出血，進而視網膜脫落甚至失明，臨床診斷主要依靠眼底檢查[1-2]。

其次是中樞神經系統血管母細胞瘤，發生率約為31%～60%，最常見的部位為小腦（65%），其次為延髓（20%）、脊髓（15%）和視網膜[8]，亦可發生于大腦半球、腦脊膜、脊神經根（包括馬尾）等，可多部位同時發病，最常見的聯合病變部位為小腦和脊髓。本組2例血管母細胞瘤均發生在小腦及頸髓，增強掃描呈明顯強化的實性結節，與散發的血管母細胞瘤大囊小結節表現不同，具早發、多發、預后差的特點，且均伴發脊髓空洞癥，病例2頸髓瘤體內及周圍可見流空血管影。由于5%～38%的中樞神經系統血管母細胞瘤有VHL綜合征，而48%～72%的VHL綜合征伴發中樞神經系統血管母細胞瘤，發現血管母細胞瘤時應注意對其他器官進行篩查，以排除VHL綜合征[9]。

VHL綜合征患者發生胰腺病變（35%～70%）主要表現為單發或多發囊腫、囊腺瘤及神經內分泌腫瘤[10]，其中以胰腺囊性病變最常見，呈多發、甚至布滿整個胰腺，大小及數量不等，多數呈良性；本組病例1可見多囊胰腺，肝臟及腎臟未見囊性病灶，和散發病例所伴有的多囊肝、多囊腎有所不同。

腎臟疾病的發生一般晚于腦和眼底，平均發病年齡39歲，主要為囊腫（59%～63%）和腎癌（24%～45%），兩種病變常混合存在[6]，腎癌出現較遲，常呈雙側多發性，多為透明細胞癌，進展緩慢，較晚轉移[11]，本組病例1患有單側透明細胞癌。對于VHL綜合征，腎囊腫是一種腎癌的前期病變，亦可合并腎臟其它疾病，如腎血管瘤、腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等。

嗜鉻細胞瘤在VHL綜合征中發生率為10%～20%[12]，多數位于腎上腺內，少數發生于腹主動脈旁、腎門、腸系膜根部等，常由于發生高血壓危象而引起臨床重視[7]，可以是VHL綜合征的唯一表現，組織學上與單發的嗜鉻細胞瘤鑒別困難，需綜合影像學鑒別，約5%的VHL綜合征患者死于嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓[13]。本組病例2患雙側嗜鉻細胞瘤，但無高血壓表現，推斷其為無功能性嗜鉻細胞瘤。

VHL綜合征亦可引起其它器官病變，如附睪（或子宮闊韌帶）囊腺瘤、肝臟囊腫、紅細胞增多癥及血紅蛋白增高癥，發生率為9%～49%，多無明顯臨床癥狀，一般預后良好。

2.4 影像學診斷價值

VHL綜合征相關性血管網織細胞瘤又稱血管母細胞瘤，影像學特點：以實性小結節型及腫塊型為主，常多發，MRI平掃實性部分T1WI呈等低信號、T2WI以等高信號為主，增強掃描顯著強化；囊結節型MRI平掃壁結節呈T1WI等稍低信號、T2WI稍高信號，囊液呈長T1長T2信號，增強掃描壁結節明顯強化，囊液不強化；部分腫瘤內或瘤周見低信號留空影[14]。脊髓血管母細胞瘤常多發或合并顱內血管母細胞瘤，腫瘤壁結節強化明顯，瘤周或瘤內流空血管影及繼發性脊髓空洞癥對其具診斷意義。對于實性的較小瘤體CT增強掃描觀察有限，如本組病例2小腦扁桃體及延髓間瘤結節CT增強掃描未明確顯示，而MRI增強掃描則清晰顯示，對比劑增強MRI T1WI脂肪飽和成像技術可多方位顯示腫瘤及壁結節，MRI具有良好的組織分辨力且沒有輻射損傷，在中樞神經系統病變診斷中更具優勢。

胰腺單純囊腫通常多發、散在分布于胰腺實質內，CT及MRI增強掃描均無強化；漿液性囊腺瘤則表現為數目較多、小而成簇的囊性病灶，子囊直徑多小于2 cm，囊腔之間散在星狀纖維瘢痕，偶有鈣化，CT及MRI增強掃描腫瘤實體部分及纖維瘢痕強化[10]；伴發于VHL綜合征的胰腺神經內分泌腫瘤多為無功能性且血供豐富[15]，故于CT、MRI增強檢查時顯著強化。

VHL綜合征伴發腎囊腫為雙側或多發，CT表現為無強化的薄壁液性低密度灶，MRI上則呈無強化的長T1長T2信號囊性病灶；囊性腎癌表現為腫瘤囊壁及其內間隔不規則增厚，增強掃描見囊壁及間隔呈“快進快出”明顯強化，囊性部分不強化[16]；腎細胞癌通常表現為實質性腫物或有壁結節、厚壁的復雜囊性病變，CT平掃顯示病灶內密度混雜，增強掃描動脈期即明顯強化；嗜鉻細胞瘤平掃呈低密度，較大時中心出現液化壞死區，出血及鈣化呈高密度，增強掃描時腫瘤實體部分明顯強化，MRI則表現為T1WI低信號，T2WI明顯高信號，增強后顯著強化具特異性[17]，而對于異位的嗜鉻細胞瘤MRI檢查更具優勢。

影像學檢查是發現、診斷、監測該病的重要手段，常用的檢查方法有USG、CT、MRI；對于視網膜血管母細胞瘤，CT及MRI檢查均受限，主要依靠眼底鏡檢查，腎臟和胰腺病變以超聲和（或）CT檢查為好，CT、MRI顯示顱內病灶最好，MRI更適合檢查脊髓病變，而薄層CT增強掃描具有診斷率高、無創、經濟的特點，可以顯示CNS血管母細胞瘤囊性病灶內3～15 mm的壁結節，是VHL綜合征患者首選的診斷及隨訪方法，而對于無癥狀患者或者高危人群的檢查，以非侵入性檢查為主，最好避免有電離輻射的儀器，超聲和MRI檢查應列為首選。

VHL綜合征患者預后不良，平均生存年齡＜49歲，主要死因是中樞神經系統血管母細胞瘤破裂出血、腎細胞癌和嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓。故早期診斷并嚴格監測可改善患者預后，對于中樞神經系統多發血管母細胞瘤，且為實性結節者，應高度懷疑VHL綜合征可能，一旦疑為VHL綜合征即應對患者進行詳細的全身體格檢查，詢問家族史并行相關檢查，有條件者可進行基因檢測，對于VHL綜合征的治療，目前仍以手術治療為主。

[1]Latif F,Tory K,Gnarra J,et al.Identification of von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene[J].Science,1993,260 (5112):1317-1320.

[2]Choyke PL,Glenn GM,Walther MM,et al.von Hippel-Lindau disease:genetic,clinical,andimagingfeatures[J].Radiology, 1995,194(3):629-642.

[3]江敦勤，方衛華，施浩強.Von Hippel-Lindau（VHL）病診斷與治療（附3例報告）[J].安徽醫學，2007，28（4）：368-369.

[4]Neumann HP,Wiestler OD.Clustering of features of von Hippel-Lindau syndrome:evidence for a complex genetic locus[J].Lancet, 1991,337(8755):1052-1054.

[5]Lonser RR,Glenn GM,Wather M,et al.von Hippel-Lindau disease[J].Lancet,2003,361(9374):2059-2067.

[6]Shuin T,Yamazaki L,Tamura K,et al.Recent advances in ideas on the molecular pathology and clinical aspects of von Hippel-Lindau disease[J].Int J Clin Oncol,2004,9(4):283-287.

[7]Maher ER,Iselius L,Yates JRW,et al.von Hippel-Lindau diseas:a genetic study[J].J Med Genet,l991,82(7):443-447.

[8]Slater A,Moore NR,Huson SM.The natural history of cerebellar hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease[J].AJNR,2003, 24(8):1570-1574.

[9]王榮江，沈柏華.VHL綜合征伴發雙側腎癌個案分析[J].中國腫瘤臨床，2012，39（16）：1229-1232.

[10]陳軍法，陳衛霞.Von Hippel-Lindau（VHL）綜合征的內臟病變[J].放射學實踐，2007，22（10）：1122-1124.

[11]占習雙，吳天鵬，歐陽海，等.VHL病并發雙側腎癌1例報告及文獻復習[J].武漢大學學報：醫學版，2008，29（6）：823-830.

[12]Kwon T,Jeong IG,Pak S,et al.Renal tumor size is an independent prognostic factor for overall survival in von Hippel-Lin dau disease[J].J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(7):1171-1177.

[13]陳軍法，陳衛霞，宋慶輪.Von Hippel-Lindau（VHL）綜合征3例報告并文獻復習[J].華西醫學，2007，22（2）：273-275.

[14]喬桂榮，楊吉鵬，孫曉楓，等.von Hippel-Lindau綜合征的CT及MRI表現[J].中國醫學影像學雜志，2015，23（10）：735-738.

[15]Addeo A,Bini R,Viora T,et al.Von Hippel-Lindau and myotonic dystrophy of steinert along with pancreatic neuroendocrine tumor and renal clear cell carcinomal neoplasm:case report and review of the literature[J].Int J Surg Case Rep,2013,4(8): 648-650.

[16]魏晉艷，岳松虹，劉宏，等.腎癌囊性改變的CT表現[J].中國醫學影像學雜志，2014，22（10）：755-759.

[17]Opocher G,Conton P,Schiavi F,et al.Pheochromocytoma in von Hippel-Lindau Disease and Neurofibromatosis type 1[J].Fam Cancer,2005,4(1):13-16.

CT and MRI in the diagnosis of von Hippel-Lindau syndrome and the literature review(with 2 cases report)

GAO Mei-mei,YE Jian-jun,CHENG Man-ping,NIU Juan-qin
(Department of Medical Image Center,Lanzhou General Hospital,Lanzhou 730050,China)

Objective:To explore the clinical and imaging characteristics of von Hippel-Lindau syndrome(VHL),to improve the understanding of the disease in order to avoid misdiagnosis or missed diagnosis.Methods:The clinical and imaging data of 2 cases of VHL syndrome diagnosed by CT and MRI were analyzed retrospectively,and the related literatures were reviewed,and then the basis of imaging diagnosis was summed up.Results:There were 2 cases of central nervous system hemangioblastoma.One case with kidney cancer and polycystic pancreas,the other case with bilateral adrenal pheochromocytoma.Conclusion:Before the gene final diagnosis,the comprehensive inspections of CT and MRI are the major means of diagnosis of VHL syndrome.MRI has the advantage in the diagnosis of hemangioblastoma of central nervous system.

Hippel-Lindau disease;Genetic disease,inborn;Magnetic resonance imaging;Tomography,X-ray computed

R596.1；R814.42；R445.2 [

]A [

]1008-1062（2016）10-0701-05

2016-02-01；

2016-03-28

高梅梅（1989-），女，陜西咸陽人，住院醫師。E-mail：411758756@qq.com

牛娟琴，蘭州軍區蘭州總醫院影像診斷中心，730050。E-mail：niujuanq@126.com