校正的管腔內對比度衰減梯度對冠狀動脈功能性狹窄診斷價值的初步研究

王玉科，侯陽，馬躍

（中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧沈陽110004）

校正的管腔內對比度衰減梯度對冠狀動脈功能性狹窄診斷價值的初步研究

王玉科，侯陽，馬躍

（中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，遼寧沈陽110004）

目的：以血流儲備分數（FFR）為“金標準”，比較校正的管腔內對比度衰減梯度（TAG with corrected contrast opacification，TAG-CCO）與管腔內對比度衰減梯度（Transluminal contrast attenuation gradient，TAG）在診斷冠狀動脈功能性狹窄上的差異。探討TAG聯合冠狀動脈CTA（CCTA）及TAG-CCO聯合CCTA診斷功能性狹窄的應用價值。方法：回顧性分析冠狀動脈狹窄患者18例，26支血管。各患者均做CCTA、冠狀動脈造影檢查及FFR測定，測量TAG及TAG-CCO值。以血管為單位，將FFR≤0.80作為診斷功能性狹窄的標準，分為功能性狹窄組和無功能性狹窄組，比較組間TAG及TAG-CCO值有無差異。計算TAG、TAG-CCO的敏感度、特異度及準確率，探討TAG-CCO聯合CCTA能否增加判定功能性狹窄的敏感度及特異度。結果：功能性狹窄組與無功能性狹窄組TAG及TAG-CCO無統計學差異（P=0.893 vs P=0.683）。TAG、TAG-CCO的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確率分別為77.8%、41.2%、41.2%、77.8%和53.9%；77.8%、29.4%、36.8%、71.4%和46.2%。CCTA、TAG聯合CCTA、TAG-CCO聯合CCTA的ROC曲線下面積分別為0.657、0.693、0.670，三者間無顯著差異（P＞0.05）。結論：基于CCTA的TAG及TAG-CCO尚不能較好預測功能性狹窄。TAG或TAG-CCO聯合CCTA不能明顯改善功能性狹窄的判定。

冠狀動脈狹窄；體層攝影術，X線計算機

COURAGE研究[1]顯示，在重度以上狹窄（直徑減少（DS）≥70%）中僅有32%患者有顯著的心肌缺血，因此單純基于解剖學狹窄的冠狀動脈血運重建可能造成不必要的醫療資源浪費及增加再狹窄的風險。冠狀動脈CTA（CCTA），是目前無創診斷冠狀動脈狹窄的有效方法，盡管其能很好的顯示冠狀動脈形態學上的狹窄[2-4]，但并不能準確反映狹窄段是否引起心肌缺血。血流儲備分數（Fractional flow reserve，FFR）是目前臨床診斷功能性狹窄的“金標準”，但是由于有創、操作復雜、患者耐受性及費用等因素，應用受限。近年來，采用CCTA圖像探討功能性狹窄的方法嶄露頭角，其中包括冠狀動脈CT血流儲備分數（CT-derived fractional flow reserve，FFRCT）、管腔內對比度衰減梯度（Transluminal contrast attenuation gradient，TAG）、校正的冠狀動脈管腔內密度（Corrected coronary opacification，CCO）等。TAG是指基于CCTA圖像計算管腔內某點的對比度（HU）與從冠狀動脈開口處到該點的距離之間的線性回歸系數[5-6]，從而判斷功能性狹窄的方法。理論上，當血管出現功能性顯著狹窄時，TAG值會明顯減低，該結論在320層CT上得到了驗證[7]。然而，在64層或256層CT上的TAG結果并不一致[5-6，8]，考慮可能是由于這些多層螺旋CT（MSCT）的探測器寬度不能滿足在一次心跳內完成對整個心臟的掃描，因而存在測量冠狀動脈近端與遠端對比劑充盈狀態不一致的問題，即時相的不均一性。時相的不均一性可以通過測量同層面主動脈CT值對冠狀動脈管腔CT值進行校正來消除，即TAG-CCO[9]。因此，本研究的目的是以FFR為“金標準”，比較TAG-CCO與TAG在診斷冠狀動脈功能性狹窄上的差異，并探討TAG聯合CCTA及TAG-CCO聯合CCTA診斷功能性狹窄的應用價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2013年10月—2015年1月行CCTA檢查、冠狀動脈造影檢查并測定FFR的患者18例，血管26支。18例患者中男17例，女1例，平均年齡（58.2±10.2）歲。高血壓7例，高脂血癥3例，有吸煙史9例，有心絞痛發作史15例（穩定型11例，不穩定型4例）。所有患者均順利完成檢查。

納入標準：擬診或確診冠心病患者，并接受CCTA，冠狀動脈造影及FFR檢查，三種檢查時間間隔在2周內。排除標準：心肌梗死病史，冠狀動脈旁路術、經皮冠狀動脈介入治療及支架術后、復雜先心病、安裝人工起搏器、人工心臟瓣膜植入及體質量指數（BMI）＞35者。

1.2 CCTA檢查

所有CCTA掃描方案均按照SCCT（Society of Cardiovascular CT）推薦的指南進行[10-11]。掃描機型均為64層或更高層數的CT設備（Brilliance iCT 256，Philips Healthcare，Surrey，United Kingdom；SomatomDefinitionFlash，Siemens，Forchheim，Germany；AquilionOne，Toshiba，Otawara，Japan；Optima CT660，DiscoveryCT750HD，LightSpeedVCT，GE Healthcare，Milwaukee，Wisconsin）。本實驗中，1名患者使用64排CT，4名患者使用128排CT，12名患者使用256排CT，1名患者使用320排CT。對于心率＞90次/分的患者給予口服β-受體阻滯劑，所有患者CT檢查前均未服用硝酸甘油。掃描過程中經靜脈注射60～80 mL的對比劑（Omnipaque，350 mgI/mL，GEHealthcare；iVisipaque，320 mg/dL，GEHealth care；Opromide，370mgI/mL，Bayer），流速4.5～5.5mL/s，之后用20～30 mL鹽水沖管。采用回顧性心電門控螺旋掃描或前瞻性心電觸發軸掃。掃描參數包括：準直器寬度為（2×64）/128/320×0.5/0.625 mm；管電壓100或120 kV；有效管電流400～700 mA。根據BMI和心率制定心電門控管電流調節和降低管電壓以盡可能地降低輻射劑量。有效輻射劑量范圍是1.2～10.8 mSv。

CCTA圖像由有經驗的評價者以血管為單位，對圖像質量及血管狹窄進行盲法分析，意見不統一時，協商解決達成一致。將管腔DS≥70%作為診斷阻塞性冠心病的標準。

1.3 TAG及TAG-CCO測量

TAG是指管腔內某點的對比度（HU）與從冠狀動脈開口處到該點的距離之間的線性回歸系數[5-6]。使用ExtendedBrillianceTMWorkspace（version 4.5.2.40007，Philips），確定血管中心線，從開口至遠端血管截面積＜2 mm2處，每間隔5 mm在血管斷面上以血管中心畫感興趣區，記錄感興趣區內平均CT值，計算線性回歸系數，即TAG。TAG以HU×10 mm-1為單位[5-6]。TAG-CCO則基于TAG原理，每間隔5 mm測算該點平均CT值和同層主動脈平均CT值的比值，進一步計算與距離的線性回歸系數[9]。見圖1。

1.4 冠狀動脈造影及FFR測定

采用心血管造影數字減影機Axiom Aritis DTA（Siemens，德國），先予常規冠狀動脈多體位造影。目測法評定狹窄直徑的百分比。當患者重度狹窄（70%～99%）或中度狹窄（50%～69%）但臨床癥狀顯著時，進行FFR測量。FFR測量采用Volcano S54 FFR測量機。測量之前先給予硝酸甘油，之后將壓力監測導絲送達狹窄處遠端，再通過靜脈內給予三磷酸腺苷（ATP）注射劑（20 mg/支，上海禾豐制藥有限公司）（速率為每分鐘140 μg/kg）來誘導最大充血狀態。當冠狀動脈達到最大充血狀態時，測量狹窄病變遠端平均壓力與主動脈根部平均壓力的比值，即FFR值[12]，選取FFR≤0.80作為診斷功能性狹窄的金標準。

1.5 統計分析

采用SPSS 17.0及MedCalc軟件進行統計分析。所有計量資料采用均值±標準差表示。以血管為單位，將FFR≤0.80作為診斷功能性狹窄的標準，分為功能性狹窄組和無功能性狹窄組，采用Mann-Whitney U檢驗比較上述兩組間TAG及TAG-CCO值有無差異。以FFR為金標準，計算TAG、TAGCCO的敏感度、特異度，并確定TAG、TAG-CCO的界值點。采用Logistic回歸模型及ROC曲線計算CCTA（DS≥70%）、TAG聯合CCTA及TAG-CCO聯合CCTA的曲線下面積，探討TAG-CCO聯合CCTA（DS≥70%）能否增加判定功能性狹窄的敏感度及特異度。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 冠狀動脈造影及FFR結果

冠狀動脈造影發現DS≥50%的病變血管26支，單支病變患者11例，雙支病變患者6例，三支病變患者1例。其中，FFR≤0.80的病變9處，FFR＞0.80的病變17處，功能性狹窄的比例為34.6%。

2.2 CCTA結果

18例患者掃描時平均心率（63±7.0）次/分，所有CCTA圖像均符合診斷要求。病變分布如下：前降支近、中段17處；左旋支中遠段8處；右冠狀動脈近段1處。輕度及以下狹窄（DS≤49%）4處，中度狹窄（50%～69%）10處，重度狹窄（70%～99%）12處，閉塞（100%）0處。鈣化斑塊致狹窄6處，部分鈣化斑塊致狹窄10處，非鈣化斑塊致狹窄10處。

所有CCTA顯示的形態學狹窄中，經FFR確認為功能性狹窄的病變共9處。12處重度狹窄中，6處為功能性狹窄病變，占50.0%；10處中度狹窄中，3處為功能性狹窄病變，占30.0%；4處輕度狹窄中，無功能性狹窄病變。

2.3 功能性狹窄組及無功能性狹窄組TAG及TAG-CCO的比較及與FFR的相關性

功能性狹窄組與無功能性狹窄組TAG及TAG-CCO值均未見顯著性差異，見表1和圖1。

表1 功能性狹窄組與無功能性狹窄組TAG及TAG-CCO比較

Figure 1.Example of TAG and TAG-CCO analysis of a LAD with a hemodynamically-significant stenosis.Figure 1a,1b:Coronary CTA.Figure 1c:Invasive coronary angiography with FFR.Figure 1d:Cross-sectional image of the descending aorta in the same axial plane.Figure 1e,1f:TAG and TAG-CCO analyses.The values of TAG and TAG-CCO were higher than the optimal cutoff value(-10.02 and-0.035), which is not compatible with the detection of hemodynamically-significant coronary artery disease as indicated by FFR(FFR≤0.80).

TAG與FFR無顯著相關性（r=0.043，P=0.833）。TAG-CCO與FFR亦無顯著相關性（r=0.021，P= 0.920）。見圖2。

TAG判定功能性狹窄病變的界值點為-10.02，曲線下面積為0.516，95%CI：0.314～0.715。TAGCCO判定功能性狹窄病變的界值點為-0.035，曲線下面積為0.451，95%CI：0.257～0.657。二者診斷功能性狹窄病變的能力未見顯著差異（P＞0.05）。

2.4 不同方法診斷功能性狹窄價值的比較

單純CCTA、TAG、TAG-CCO、TAG聯合CCTA及TAG-CCO聯合CCTA對功能性狹窄的診斷價值見表2。單純CCTA診斷功能性狹窄的ROC曲線下面積為0.657（95%CI：0.432～0.882），TAG+CCTA的ROC曲線下面積為0.693（95%CI：0.461～0.924）；TAG-CCO+CCTA的ROC曲線下面積為0.67（95% CI：0.455～0.885）。進一步的DeLong分析3種方法兩兩比較，曲線下面積均無顯著差異（P＞0.05）。見圖3?？梢奣AG聯合CCTA和TAG-CCO聯合CCTA時，可輕度改善單純CCTA診斷冠狀動脈功能性狹窄病變的能力，但診斷能力的提升并無顯著的統計學意義。

圖2 TAG及TAG-CCO與FFR均無顯著相關性。Figure 2.The correlation of TAG and FFR was not highly significant,as well as TAG-CCO and FFR.

表2 不同檢查方法對冠狀動脈功能性狹窄診斷價值的比較（95%可信區間（CI））

圖3 單純CCTA、TAG+CCTA和TAG-CCO+CCTA的比較。Figure 3.Diagnostic performance of coronary CTA alone and with TAG,TAG-CCO.

3 討論

本研究顯示TAG-CCO及TAG與功能性狹窄的“金標準”FFR之間無顯著的線性相關，二者對功能性狹窄的診斷價值是有限的。TAG-CCO聯合CCTA未能明顯改善對功能性狹窄的判定。

目前臨床常用冠狀動脈DS≥70%作為經皮冠狀動脈介入治療的標準，但是解剖學狹窄與心肌缺血并無直接相關[1]。本研究顯示，重度狹窄中FFR陽性者僅占50%，而輕中度狹窄中FFR陽性者占21.4%，此結果與COURAGE研究[1]相近，進一步說明在冠狀動脈形態學評估的同時進行心肌血供狀態的評估是必要的。

近年來，已有少數關于TAG預測功能性缺血價值的研究，然而各研究結果存在差異。TAG界值點從64排CT[6]測得的-6.54 HU×10 mm-1，到256排CT[8]測得的-7.51 HU×10 mm-1，再到320排CT[7]測得的-15.1HU×10mm-1。本實驗TAG界值點為-10.02HU× 10 mm-1，介于各研究界值點之間，這與Nakanishi等[13]的TAG界值點相近，考慮是由于本實驗及Nakanishi的研究所采用的掃描設備均包含多種MSCT機型，而非之前的研究僅采用一種掃描設備。本實驗中，1名患者使用64排CT（5.5%），4名患者使用128排CT（22.2%），12名患者使用256排CT（66.7%），1名患者使用320排CT（5.5%）。本實驗TAG-CCO的界值點為-0.035×10-1mm，這與Stuijfzand等[9]的結果一致，Stuijfzand等[9]的研究采用的是256排CT，而本實驗256排CT的使用占66.7%，雖然兩個研究的結果均未證明TAG-CCO改善了TAG的診斷價值，但兩個實驗掃描設備的差異對界值點的選取并未產生影響，說明了TAG-CCO在一定程度上校正了由于各種掃描設備掃描寬度的不同所產生的TAG差異。

本實驗顯示單純采用TAG和TAG-CCO判定功能性狹窄時，僅輕度提升了敏感度約11.1%（77.8%vs 66.7%），同時特異度，陽性預測值、陰性預測值及準確率均降低，TAG+CCTA及TAG-CCO+ CCTA聯合診斷不能顯著改善CCTA單獨應用的診斷效能，且TAG和TAG-CCO在功能性狹窄組與無功能性狹窄組之間無顯著性差異，與FFR僅為弱相關（r＜0.3）?？紤]與以下幾方面因素有關：①金標準FFR是在冠狀動脈最大充血狀態下測量的，反映了真實的負荷心肌血供，而基于CCTA圖像的TAG是在靜息狀態下測得的，這從本質上影響了TAG和TAG-CCO判定功能性狹窄的價值。這也解釋了TAG或TAG-CCO聯合CCTA不能顯著提高預測功能性狹窄的能力。②各實驗入選樣本的血流分級（TIMI）的差異可能影響實驗結果。Choi等[5]發現TAG值隨著血管狹窄嚴重程度的增加而減低，可以改善CCTA對功能性缺血的診斷價值。其實驗中TIMI＜3級病例占43.8%，說明在靜息條件下已有心肌缺血存在，而本實驗中TIMI分級均為3級，病例的靜息心肌血供是正常的。此前多個研究[14-15]證實，跨越狹窄段后對比劑密度的降低主要反映靜息態血流的損害，而靜息態血流甚至在次全閉塞時仍可以是穩定的。因此，TAG和TAG-CCO可能更適用于靜息血流明顯減低的病例，對于藥物負荷狀態下血流受限而靜息狀態下血流不受限的病例則不適用。③TAG和TAG-CCO測量的準確性受到多重因素影響?？芍貜托浴r相均一性、圖像噪聲、圖像重建時相、偽影、管腔細小等均影響了管腔內密度的測量，從而造成不同實驗的研究結果存在較大差異，亦可能導致功能性狹窄組與無功能性狹窄組間TAG數值有較大重疊。

本研究的局限性：樣本量較小，統計值有可能存在抽樣誤差，尚待進一步擴大樣本量；回顧性實驗，各種掃描條件不完全一致，個別圖像噪聲偏大，對測量值可能產生潛在影響。

綜上，基于CCTA的TAG及TAG-CCO尚不能較好預測功能性狹窄，TAG或TAG-CCO聯合CCTA不能改善對冠狀動脈功能性狹窄的判定。

[1]Shaw LJ,Berman DS,Maron DJ,et al.Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden;results from the clinical outcomes utilizing revascularization and aggressive drug evaluation(COURAGE)trial nuclear substudy[J].Circulation,2008,117(10):1283-1291.

[2]Kerl JM,Schoepf UJ,Zwerner PL,et al.Accuracy of coronary artery stenosis detection with CT versus conventional coronary angiography compared with composite findings from both tests as an enhanced reference standard[J].Eur Radiol,2011,21(9): 1895-1903.

[3]Sun ML,Lu B,Wu RZ,et al.Diagnostic accuracy of dualsource CT coronary angiography with prospective ECG-triggering on different heart rate patients[J].Eur Radiol,2011,21(8):1635-1642.[4]Hou Y,Ma Y,Fan W,et al.Diagnostic accuracy of low-dose 256-slice multi-detector coronary CT angiography using iterative reconstruction in patients with suspected coronary artery disease [J].Eur Radiol,2014,4(1):3-11.

[5]Choi JH,Min JK,Labounty TM,et al.Intracoronary transluminal attenuation gradient in coronary CT angiography for determining coronary artery stenosis[J].JACC Cardiovasc Imaging,2011,4(11): 1149-1157.

[6]Choi JH,Koo BK,Yoon YE,et al.Diagnostic performance of intracoronary gradient-based methods by coronary computed tomography angiography for the evaluation of physiologically significant coronary artery stenoses:A validation study with fractional flow reserve[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2012,13(12):1001-1007.

[7]Wong DT,Ko BS,Cameron JD,et al.Transluminal attenuation gradient in coronary computed tomography angiography is a novel noninvasive approach to the identification of functionally significant coronary artery stenosis:A comparison with fractional flow reserve[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(12):1271-1279.

[8]Yoon YE,Choi JH,Kim JH,et al.Noninvasive diagnosis of ischemia-causing coronary stenosis using CT angiography:Diagnostic value of transluminal attenuation gradient and fractional flow reserve computed from coronary CT angiography compared to invasively measured fractional flow reserve[J].JACC Cardiovasc Imaging,2012,5(11):1088-1096.

[9]Stuijfzand WJ,Danad I,Raijmakers PG,et al.Additional Value of Transluminal Attenuation Gradient in CT Angiography to Predict Hemodynamic Significance of Coronary Artery Stenosis[J].JACC Cardiovasc Imaging,2014,7(4):374-386.

[10]Abbara S,Arbab-Zadeh A,Callister TQ,et al.SCCT guidelines for performance of coronary computed tomographic angiography: a report of the Society of Cardiovascular Computed Tomography Guidelines Committee[J].J Cardiovasc Comput Tomogr,2009,3 (3):190-204.

[11]Halliburton SS,Abbara S,Chen MY,et al.SCCT guidelines on radiation dose and dose-optimization strategies in cardiovascular CT[J].J Cardiovasc Comput Tomogr,2011,5(4):198-224.

[12]Pijls NH,van Son JA,Kirkeeide RL,et al.Experimental basis ofdeterminingmaximumcoronary,myocardial,andcollateral blood flow by pressure measurements for assessing functional stenosis severity before and after percutaneous transluminal coronary angioplasty[J].Circulation,1993,87(4):1354-1367.

[13]Nakanishi R,Matsumoto S,Alani A,et al.Diagnostic performance of transluminal attenuation gradient and fractional flow reserve by coronary computed tomographic angiography(FFRCT) compared to invasive FFR:a sub-group analysis from the DISCOVER-FLOWandDeFACTOstudies[J].IntJCardiovasc Imaging,2015,31(6):1251-1259.

[14]Uren NG,Melin JA,De Bruyne B,et al.Relation between myocardial blood flow and the severity of coronary-artery stenosis [J].N Engl J Med,1994,330(25):1782-1788.

[15]Di Carli M,Czernin J,Hoh CK,et al.Relation among stenosis severity,myocardial bloodflow,and flow reserve in patients with coronary artery disease[J].Circulation,1995,91(7):1944-1951.

Diagnostic value of corrected transluminal contrast attenuation gradient in coronary computed tomography angiography for the evaluation of physiologically significant coronary artery stenosis

WANG Yu-ke,HOU Yang,MA Yue
(Department of Radiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective:To compare the difference of transluminal contrast attenuation gradient(TAG),TAG with corrected contrast opacification(TAG-CCO)using fractional flow reserve(FFR)as the gold standard,to evaluate the application value of TAG combined with coronary CTA(CCTA)and TAG-CCO combined with CCTA in the diagnosis of functional stenosis of coronary artery.Methods:We measured TAG and TAG-CCO of 26 major epicardial coronary arteries from 18 patients who underwent CCTA and followed by invasive coronary angiography and FFR.Diagnostic performance of TAG and TAG-CCO was assessed using FFR≤0.80 as the reference standard.Results:TAG and TAG-CCO were not statistically significant between functional stenosis group and non functional stenosis group(P=0.893 vs P=0.683).The sensitivity,specificity,positive,negative predictive values and accuracy of TAG and TAG-CCO for FFR≤0.80 were 77.8%vs 77.8%,41.2%vs 29.4%,41.2%vs 36.8%,77.8%vs 71.4%and 53.9%vs 46.2%,respectively.The area under the ROC curve of CCTA,TAG combined with CCTA and TAG-CCO combined with CCTA were 0.657,0.693 and 0.670,and there was no significant difference among the three(P＞0.05).Conclusion:The value of TAG or TAG-CCO in evaluating hemodynamically significant stenosis by CCTA seems to be limited.TAG or TAG-CCO combined with CCTA can not improve the diagnosis of ischemia-causing coronary stenosis.

Coronary stenosis;Tomography,X-ray computed

R543.3；R814.42

A

1008-1062（2016）10-0713-05

2016-01-30

王玉科（1987-），男，遼寧沈陽人，醫師。E-mail：812337525@qq.com

侯陽，中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，110004。E-mail：houyang1973@163.com

國家自然科學基金（81301221）；2014年遼寧省高等學校創新團隊（LT2014017）。