血液腫瘤患者抗菌藥物使用情況調查

徐琳 謝英華 趙莉敏 沈曉英

·藥物與臨床·

血液腫瘤患者抗菌藥物使用情況調查

徐琳 謝英華 趙莉敏 沈曉英

目的了解本院血液腫瘤患者抗菌藥物使用情況,促進抗菌藥物的處方合理性。方法回顧性調查血液科2012年使用抗菌藥物的139例血液腫瘤患者住院病歷,評價其用藥合理性。結果139例患者以呼吸系統感染為主,占79.8%。氟喹諾酮類、頭孢菌素類、酶抑制劑復合制劑及碳青霉烯類為最常用抗菌藥物,抗真菌藥物以三唑類為主。單藥和二藥聯合為主要治療方案,部分藥物劑量頻次、療程等存在不合理現象。結論臨床醫生能根據指南要求合理選擇抗菌藥物,但應結合患者病理、生理狀況選擇合適的給藥劑量,參考藥敏結果及時調整用藥,同時注意療程和關注藥物間相互作用。

血液腫瘤；抗菌藥物；處方合理性

血液腫瘤破壞人體正常免疫機制,化療可使中性粒細胞下降,從而加重免疫缺陷,增加感染風險,故感染是血液腫瘤最常見的并發癥和死亡原因之一。為避免感染肆虐,通常選用抗菌譜較廣、作用較強的藥物,且往往聯合用藥,導致藥品費用較高。為此對血液腫瘤患者抗菌藥物使用情況進行調查,促進其合理使用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析本院血液科2012年使用抗菌藥物的139例血液腫瘤患者住院病歷。其中男74例,女65例,年齡17～87歲,平均年齡(63±19)歲。白血病57例,骨髓增生異常綜合征35例,淋巴瘤21例,多發性骨髓瘤17例,淋巴細胞增殖性腫瘤4例,原發性骨髓纖維化2例,原發性血小板增多癥1例,真性紅細胞增多癥2例。

1.2 診斷方法 依據《上海市抗菌藥物臨床應用指導原則》、《上海市抗菌藥物臨床應用指導原則》實施細則(試行)、《國家抗微生物治療指南》［1］、《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》［2］、《NCCN癌癥相關感染防治指南》［3］,評價用藥合理性。

2 結果

2.1 感染診斷 治療性應用124例,104例有感染診斷,無感染診斷20例。呼吸系統感染占79.8%(83/104),余為皮膚軟組織感染、粒缺伴發熱、血流感染等。預防使用抗菌藥物15例。

2.2 病原學檢測 75例行病原學檢查(54.0%),39例(52.0%)陽性結果,主要為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、白色假絲酵母菌。

2.3 品種 抗細菌藥以氟喹諾酮類、頭孢菌素類、酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類為主。抗真菌藥以三唑類最為常用。

2.4 用法用量 大多能根據說明書劑量正確給予。抗真菌藥物均給予負荷劑量。溶媒均符合說明書規定。口服給藥42例,其中氟康唑為預防性應用,余為序貫給藥。

2.5 聯合用藥 63例(45.3%)予聯合方案。二藥聯合41例,三藥聯合17例,四藥聯合5例。

2.6 療程 病程1～44 d,平均病程(16±11)d,65例(46.8%)療程＞14 d。

2.7 不合理用藥 26例用藥不合理(18.7%)。見表1。

表1 26例患者不合理用藥情況(n,%)

3 討論

3.1 使用指征及送檢 患者均有使用指征,無感染診斷患者中CT或培養提示為感染者6例,有系統感染癥狀但無發熱、粒細胞升高或減少者4例,有發熱且不排除感染者10例。因患者免疫功能低下,感染癥狀和體征常不明顯,難以找到病原菌或感染灶,此時發熱可能是感染唯一征象,需根據臨床經驗選用抗菌藥物治療。但病毒、結核菌感染,腫瘤進展等因素也可引起發熱,應加以鑒別,并積極尋找病原學證據。臨床醫生應重視病原學檢查,積極送檢,以盡早明確病原診斷,針對性用藥,從而有效控制感染。規范的標本采集能提高檢出率,應指導患者正確留取標本,如痰培養應清潔漱口后取清晨深部痰,尿培養需留取清潔中段尿等。某些患者認為采血過多會加重貧血而拒絕檢查,此時應耐心溝通,告知其采血的必要性和安全性。

3.2 方案 近80%為呼吸系統感染,以肺炎為主。常用初始治療方案：①無粒缺及免疫抑制治療時的社區獲得性肺炎：氟喹諾酮類單藥,或β內酰胺類聯合阿奇霉素；②重癥社區獲得性肺炎：抗假單胞菌β內酰胺類聯合氟喹諾酮類或阿奇霉素；③醫院獲得性肺炎：有耐藥菌感染風險,常用抗假單胞菌β內酰胺類聯合抗假單胞菌氟喹諾酮類,懷疑耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的聯合萬古霉素或利奈唑胺；④粒細胞缺乏并發熱：高危患者予哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類、頭孢吡肟單藥,低危患者常口服或靜脈滴注左氧氟沙星。萬古霉素不常規用于初始治療,除一些特定情況下才給予使用［3］。廣譜抗菌藥物治療4～7 d仍持續或反復發熱的高危患者及預計中性粒細胞缺乏持續＞10 d的患者,常經驗性加用抗真菌藥物,如氟康唑、伏立康唑等。調查顯示臨床醫生能根據指南建議合理選擇治療方案。

3.3 療程 療程＞14 d的患者中肺部感染53例(81.5%)。其中細菌感染29例,真菌感染8例,細菌、真菌混合感染4例,余合并其他部位感染如血流感染等。血液腫瘤患者經多次化療,中性粒細胞的降低顯著影響抗菌作用發揮；長期臥床致排痰不暢,也使抗菌效力大打折扣；侵襲性真菌感染和血流感染治療療程相對較長,以上因素均可致療程延長。

3.4 不合理用藥

3.4.1 劑量用法不當 主要經腎臟清除的藥物用于腎功能不全者未調整劑量,如內生肌酐清除率(Ccr)為20～50ml/min,左氧氟沙星劑量應減少50%；Ccr＜50ml/min時,氟康唑注射劑劑量應減半；伊曲康唑注射劑應禁用于Ccr＜30ml/min的患者。磷霉素劑量為8 g/d,應分次用藥。阿莫西林克拉維酸鉀2.4 g q.12.h,單次劑量過大。

另1例多發性骨髓瘤患者予頭孢吡肟治療,用藥前血肌酐正常,用藥后逐漸升高至320 μmol/L,用藥22 d未調整劑量,出現神情淡漠、無應答等腦病表現后轉為昏迷。多發性骨髓瘤患者多見腎功能損害,頭孢吡肟用于腎功能不全患者而未相應調整劑量可引起腦病、肌痙攣、癲癇,應避免使用或密切觀察,及時調整劑量,避免腎功能惡化。

3.4.2 療程過長 阿奇霉素療程過長。阿奇霉素為第二代大環內酯類,對肺炎支原體的抗菌作用較強,常用于聯合治療社區獲得性肺炎,多靜脈給藥,但靜脈用藥的療程一般為7～10 d,且在至少2 d后應轉為口服給藥。因為阿奇霉素的血清半衰期可達35～38 h,用藥過久易致體內蓄積而引起不良反應。

3.4.3 換藥不當 2例患者未按藥敏結果及時調整用藥,如1例褥瘡感染,痰檢2次對苯唑西林耐藥的金黃色葡萄球菌,尿檢1次屎腸球菌,對萬古霉素耐藥,未及時加用敏感藥物；1例肛周感染并發熱使用亞胺培南西司他丁后體溫高峰下降,但最高仍38.2℃,此時停用亞胺培南西司他丁而單用甲硝唑片口服,甲硝唑片只對厭氧菌有效而不能覆蓋腸桿菌科細菌,從而使病情再次反復。

3.4.4 不良相互作用 藥物間不良相互作用易被臨床醫生忽視。調查發現1例混合表型急性白血病患者可能出現了不良相互作用。該患者因肺部侵襲性真菌感染予伊曲康唑治療,同時予含長春新堿的方案化療,期間出現臍周痛、伴壓痛,無反跳痛,影像學檢查無異常,灌腸后能排出少量大便,腹痛可好轉但仍持續存在,每次仍需通便治療。伊曲康唑為藥物外排蛋白P-gp抑制劑,而長春新堿為P-gp的底物,伊曲康唑通過對P-gp的抑制顯著增加了長春新堿在細胞內的藥物濃度而引起毒性反應［4］,可能出現包括腹部痛性痙攣、便秘等常見神經毒性反應,甚至導致腸梗阻,因此伊曲康唑與長春堿類化合物合用應謹慎或避免合用［5］。

通過本次調查發現血液科抗菌藥物使用基本合理,但仍存在一些不容忽視的問題需加以改進：① 臨床醫生應掌握所用藥物的正確用法用量,并及時結合患者病理生理狀況調整給藥劑量；② 單藥治療療程不宜過長,以免細菌產生耐藥；有些藥物半衰期較長,不宜長期使用,以免產生蓄積；③ 藥敏結果能指導臨床針對性使用抗菌藥物,應重視病原檢測,正確留取標本,及時、反復送檢,參考藥敏結果及時調整用藥；④ 關注藥物間不良相互作用,尤其是與腫瘤藥物間的相互作用可能引起藥物毒性增加,有時與病情變化交織在一起,難以識別,易導致不良后果。

總之,臨床醫生能根據指南要求合理選擇抗菌藥物,但應結合患者病理生理狀況選擇合適的給藥劑量,參考藥敏結果及時調整用藥,同時注意療程和關注藥物間相互作用。

［1］中華人民共和國衛生部醫政司,衛生部合理用藥專家委員會.國家抗微生物治療指南.北京：人民衛生出版社,2012:521-524.

［2］中華醫學會血液學分會,中國醫師協會血液科醫師分會.中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2012,33(8):693-696.

［3］Baden LR,Bensinger W,Angarone M,et al.Prevention and treatment of cancer-related infections.J Natl Compr Canc Netw,2012,10(11):1412-1445.

［4］苗彩云,陳漪,陳江飛.伊曲康唑影響的藥代動力學相互作用研究進展.中國臨床藥理學與治療學,2009,14(10):1183-1192.

［5］丁楠,王學彬,丁璽,等.伊曲康唑和長春地辛聯用導致嚴重神經毒性// 第四屆全國治療藥物監測學術年會資料匯編,2014:15-128.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.01.086

2015-08-26］

200240 復旦大學附屬上海市第五人民醫院藥劑科