氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者的療效

余盛龍　郭惠莊　張穩柱　李健豪

(廣州市番禺中心醫院心血管內科，廣東　廣州　511400)

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氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者的療效

余盛龍郭惠莊張穩柱李健豪

(廣州市番禺中心醫院心血管內科，廣東廣州511400)

〔摘要〕目的探討氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者的臨床價值及安全性。方法前瞻性連續收集高血壓、冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者150例，根據患者臨床資料分為高脂血癥(HLP)組86例和非HLP組64例。HLP組給予口服氨氯地平阿托伐他汀鈣片，非HLP組給予氨氯地平片。分別于給藥前和給藥3、6個月后采用彩色多普勒超聲檢測頸動脈，記錄頸動脈內膜中層厚度(IMT)和頸動脈粥樣硬化病變體積(PV)，并測定血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血漿腫瘤壞死因子(TNF)-α、血脂水平、血壓的情況以及綜合評價藥物的安全性。結果①治療3個月后兩組頸動脈IMT較治療前均有所下降，但差異無統計學意義(P>0.05)，治療6個月后HLP組較治療前、非HLP組有明顯改善(P<0.05)；治療3個月后兩組的頸動脈PV均較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療6個月后較治療3個月后下降更為明顯(P<0.05)，而兩組PV比較差異無統計學意義(P>0.05)；②兩組治療3、6個月后，hs-CRP、TNF-α均較治療前有顯著降低(P<0.05)，HLP組較非HLP組降低更明顯(P<0.05)；③HLP組治療3、6個月后總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均較治療前顯著下降(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則明顯升高(P<0.05)，而非HLP組無明顯改變；④治療3、6個月后兩組血壓水平均明顯下降，與治療前比較差異顯著(P<0.05)，兩組降壓效果比較(95.35%vs 96.88%)差異無統計學意義(P>0.05)。研究過程中，所有患者均未出現嚴重不良事件，無患者因無法耐受不良反應退出，HLP組不良反應總發生率與非HLP組相比差異無統計學意義(P>0.05)。結論氨氯地平阿托伐他汀鈣片對高血壓、冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者有良好的治療效果，且有良好的安全性。

〔關鍵詞〕氨氯地平阿托伐他汀鈣片；高血壓；冠心病；頸動脈粥樣硬化

第一作者：余盛龍(1986-)，男，醫師，碩士，主要從事心血管疾病研究。

降低心腦血管事件是降壓治療的根本目的，因此在心腦血管病防治中必須從根本利益出發，對高血壓合并冠心病或者危險因素的患者，在積極控制血壓同時必須綜合控制心腦血管危險因素和抗動脈粥樣硬化。氨氯地平阿托伐他汀鈣片是用于治療高血壓及冠心病的心血管系統復方制劑，其與單方片劑具有良好的生物等效性，能顯著提高高血壓患者的血壓達標率，抗動脈粥樣硬化，穩定斑塊，降低心腦血管事件的發生率。本研究旨在觀察氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓、冠心病合并頸動脈粥樣硬化患者的臨床療效及安全性。

1材料與方法

1.1研究對象前瞻性連續收集2012年9月至2013年9月于我院住院經冠脈造影和頸動脈超聲檢查證實有冠心病合并頸動脈粥樣硬化的高血壓患者150例，男89例，女61例，年齡66~85〔平均(71.37±6.25)〕歲。入選標準：①冠脈造影陽性，以通用直徑法估測，存在至少一支冠脈管腔直徑減少50%以上者為陽性；②彩色多普勒超聲檢測頸動脈有粥樣斑塊形成〔內膜中層厚度(IMT≥1.2 mm)〕；③坐位舒張壓(DBP)95～110 mmHg，坐位收縮壓(SBP)140～179 mmHg。排除標準：①急性心肌梗死或急性心功能不全者；②合并肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病者〔(Ccr≤30 ml/min，谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)≥80 U/L)。③合并各種急慢性感染性疾病、近期發生外傷及風濕、類風濕等自身免疫性疾病、腫瘤者；④甲狀腺功能低下、肝腎疾病等引起的繼發性高脂血癥；⑤近期服用影響本次研究的結果判定的藥物者，包括非甾體類抗炎藥物(阿司匹林除外)、類固醇激素、避孕藥物、噻嗪類利尿劑、甲狀腺素、他汀或其他降脂藥等；⑥繼發性高血壓，妊娠或哺乳期婦女高血壓；⑦對氨氯地平阿托伐他汀鈣片過敏，或者過敏體質者；⑧其他不能完成本研究者。研究方案經廣州市番禺中心醫院倫理委員會批準，所有入選患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1對象及分組把所有入選本研究的150例患者根據是否患有HLP〔根據1996年全國血脂異常防治對策研究組制訂的高脂血癥診斷標準，血清總膽固醇(TC)>4.68 mmol/L，甘油三酯(TG)>1.70 mmol/L〕分組：HLP組86例，其中單純TC增高21例，單純TG 增高33例，TC、TG均增高32例，非HLP組64例。兩組患者的基線情況(包括性別、年齡、吸煙、患病程度、用藥情況等方面)基本相同，差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。HLP組給予氨氯地平阿托伐他汀鈣片口服，給藥劑量為5 mg/10 mg，qd po(以氨氯地平/阿托伐他汀計)，非HLP組給予氨氯地平片5 mg，qd po，療程6個月。

1.2.2頸動脈彩色多普勒超聲測定分別于給藥前和給藥3、6個月后行彩色多普勒超聲檢查，超聲檢查采用Philips Sonos7500型超聲儀(美國)，該儀器具有二維、三維超聲顯像功能，探頭頻率2～8 Hz。檢查時患者仰臥，頭頸盡量仰伸，使頸部充分暴露，頭轉向被檢查的對側，依次顯示頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內動脈、頸外動脈，測量頸總動脈遠端、分叉處及頸內動脈近段1 cm范圍內后壁動脈管腔-內膜交界面與中膜-外膜交界面之間的最大距離(即IMT)。然后選擇三維功能鍵，動態顯示局部頸動脈和斑塊的三維圖像，并進行多方位的觀察、測量，計算斑塊的最大體積。連續測量3個心動周期，取其平均值。

1.2.3生化測定分別于給藥前和給藥3、6個月后于清晨空腹采靜脈血，應用日立7180全自動生化分析儀(日本)測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。各項檢測嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行操作。

1.2.4血壓測定給藥前均停服原降壓藥2 w后再進行治療。停藥第2周，測出非同日3次血壓的平均值作為治療前血壓，然后分別于服藥3、6個月后再次測出非同日3次血壓的平均值作為用藥后血壓。高血壓療效評價標準根據衛生部頒發的《臨床藥物研究指導原則》將療效分為顯效、有效、無效〔1〕。①顯效：舒張壓下降≥10 mmHg，且降至正常范圍(≤90 mmHg)，或舒張壓下降≥20 mmHg；②有效：舒張壓下降<10 mmHg，但已降至正常范圍或下降10～19 mmHg，若為單純收縮性高血壓，收縮壓下降>30 mmHg；③無效：血壓下降未達到有效標準。

1.2.5安全性評價安全性參數包括退出研究、不良反應發生率、生命體征以及實驗室檢查等。

1.2.6療效評估以頸動脈彩色多普勒超聲檢測IMT、頸動脈粥樣硬化病變體積(PV)在治療前和治療3、6個月后的變化以及降低血壓的有效率為主要療效評價指標，次要療效評價指標為治療前和治療3、6個月后hs-CRP、TNF-α以及血脂水平的變化情況。

1.3統計學方法采用SPSS14.0軟件行t及χ2檢驗。

表1　兩組患者的基線情況

2結果

2.1治療前后IMT、PV的變化治療3個月后兩組頸動脈IMT較治療前均有所改善，但差異無統計學意義(t=1.818,t=1.592,P>0.05)，治療6個月后HLP組頸動脈IMT明顯較治療前、非HLP組下降(t=-10.306,t=-12.837，P<0.05)；治療3個月后兩組的頸動脈PV均較治療前明顯下降(t=-9.321,t=-12.341,P<0.05)，治療6個月后較治療3個月后下降更為明顯(t=-6.429,t=-8.572,P<0.05)，而兩組PV比較差異無統計學意義(t=2.003,P>0.05)。見表2。

2.2治療前后hs-CRP、TNF-α以及血脂變化情況HLP組和非HLP組治療3、6個月后，hs-CRP、TNF-α均較治療前顯著降低(t=-9.307,t=-10.734,t=-8.662,t=-9.042,TNF-α：t=-10.445,t=11.240,t=9.738,t=-8.621,P<0.05)，與非HLP組相比，HLP組降低更明顯(ths-CRP=7.894,tTNF-α=7.537,P<0.05)；治療3、6個月后，HLP組TC、TG、LDL-C均較治療前顯著下降(t=12.849,t=-8.957,t=-9.463,t=7.228,t=7.906,t=-5.765,P<0.05)，HDL-C則明顯升高(t=11.079,t=13.542,P<0.05)，而非HLP組無明顯改變。見表3。

表2　兩組患者治療前后IMT、PV變化比較

與治療前比較：1)P<0.05，與治療3個月后比較：2)P<0.05，與非HLP組同期比較：3)P<0.05

表3　兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α以及血脂變化比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與非HLP組同期比較：2)P<0.05

2.3治療前后血壓變化情況治療3、6個月后兩組血壓水平均明顯下降(t=-6.173,t=-7.813,P<0.05)，見表4。

2.4兩組降壓療效比較HLP組86例，顯效62例，有效20例，無效4例，總有效率為95.35%；非HLP組64例，顯效46例，有效16例，無效2例，總有效率96.88%。兩組降壓療效無顯著差異(95.35%vs 96.88%)(χ2=2.021,P>0.05)。

2.5兩組不良反應發生率比較研究過程中，兩組患者均未出現包括死亡、急性冠脈綜合征、急性心力衰竭、惡性心律失常等嚴重不良事件。HLP組出現1例水腫，2例頭暈，1例肌肉疼痛；非HLP組出現1例水腫，1例心悸，1例頭暈。兩組患者不良反應總發生率比較(4.65%vs 4.69%)差異無統計學意義(χ2=1.986,P>0.05)。以上患者經對癥處理后均可繼續進行研究，無患者因無法耐受不良反應中途退出。

表4　兩組患者血壓變化情況比較

與本組治療前比較:1)P<0.05

3討論

冠心病(CHD)的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化(AS)，AS是一個全身性、彌漫性由管壁逐漸向管腔發生、發展的過程，是高血壓患者發生心腦血管病的重要病理基礎。目前，高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、肥胖等已被公認為是導致心血管疾病的危險因素，這些因素協同作用促進動脈粥樣硬化的發生、發展〔2〕，導致心血管病危險成倍增加〔3〕。因此，在心血管病防治中必須有全局觀點，綜合控制心血管病的總體危險，才能取得最佳的防治效果。

高血壓作為我國人群發生心血管事件的首位危險因素，毋庸置疑，控制血壓是心血管醫師肩負的神圣使命。大量降壓臨床治療試驗已經充分證明，長期有效地降低和控制血壓能顯著減少高血壓患者的心血管危險。

IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期標志。頸AS作為全身性粥樣硬化的一個表現，與冠狀動脈硬化間存在著密切關系，頸AS可間接反映冠狀動脈病變的程度和范圍。IMT可作為CHD非侵入性的獨立預測因子，IMT的變化可作為防治CHD的可靠標志〔4〕。而頸動脈PV相對斑塊厚度(如IMT)而言與CHD的聯系更緊密，能更為準確、全面地反映斑塊大小及進展情況，是AS進展的更為敏感的標志物，是最有發展前途的頸動脈超聲指標，目前已逐漸成為評價冠狀動脈病變的研究熱門〔5〕。

炎癥反應是AS的始動因素之一，炎癥反應貫穿了從脂質堆積到斑塊進展、血栓形成的全過程，近年來報道炎癥在動脈粥樣硬化的啟動、進展及臨床事件的發生、發展過程中起著非常重要的作用。血管壁的炎癥可降低血管內皮細胞的防御能力，增加內皮細胞的通透性，使細菌或病毒可透過血管內皮與脂肪形成粥樣斑塊。透過血管內皮的微生物還可以引起宿主異常的免疫反應，形成免疫復合物并參與粥樣斑塊的形成。hs-CRP的水平可反映動脈粥樣硬化的程度或者斑塊的炎癥程度及易脆性。因此，血清hs-CRP水平與患者CHD的發生發展及預后均有密切聯系，可能成為CHD的早期診斷、臨床分型及預后的重要參考依據。而TNF-α則是重要的炎癥細胞因子，其在誘導炎性細胞局部黏附、聚集、活化及損傷反應中起重要作用。TNF-α可通過激活細胞因子網絡系統誘發全身炎性反應，導致血流動力學改變、心肌抑制、微血管損傷，引起細胞壞死，新血管和血栓形成；并可控制脂溶活性及脂蛋白酯酶活性，不利于脂質代謝，從而促進AS形成，導致CHD。研究表明，TNF-α不僅是導致CHD的潛在危險因素，也是CHD早期診斷的分子標記物，其參與了CHD的發生發展過程，對評估CHD發生的危險性具有重要作用〔6〕。

血脂異常是缺血性心血管病的重要危險因素〔7〕。所有心血管病防治指南中均把他汀類藥物列為CHD二級預防的基礎用藥。因此，降脂治療具有顯著減少CHD事件的巨大益處。

氨氯地平阿托伐他汀鈣片是一種固定劑量復方制劑，其組分包括氨氯地平和阿托伐他汀鈣，復方片劑與同等劑量氨氯地平和阿托伐他汀單方片劑具有生物等效性、安全性良好，是目前循證證據最多的復方藥物，不僅能有效地控制血壓和血脂兩個重要的危險因素，而且在抗氧化應激、抑制炎癥、改善一氧化氮(NO)釋放和小動脈順應性等方面具有協調作用，更好地保護內皮功能，復方制劑在一定程度上提高了患者的依從性和治療的連續性，特別適用于高血壓合并CHD患者的治療〔8〕。本研究說明阿托伐他汀可以有效改變斑塊組織結構，逆轉血管重構的作用，也說明了短時間的降脂治療抗AS獲益不明顯，檢測頸動脈PV可以顯示整個斑塊的空間形態，并可以對血管及斑塊三維圖像進行前后、左右、上下以及任意方向的切割，從而獲得更多動脈斑塊的信息。比2D超聲測量斑塊IMT能更準確、全面地反映斑塊大小及進展情況。氨氯地平片治療心絞痛的作用是多方面的，其中有減輕冠脈斑塊的炎癥反應，從而起到穩定斑塊的作用。氨氯地平與阿托伐他汀片兩者聯合應用對控制炎癥、改善頸AS有協同作用。阿托伐他汀能有效改善脂質三聯征，隨著治療時間的延長，這種獲益會更加明顯。長期服用可實現降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C的全面調脂目標。治療3、6個月后兩組血壓水平均明顯下降，取得了較好的效果，不會出現耐受性，與文獻報道相近〔9〕。提示氨氯地平是理想的抗高血壓藥物。此外，研究顯示，氨氯地平阿托伐他汀鈣片不良反應少，耐受性好。

綜上所述，復方制劑氨氯地平阿托伐他汀鈣片具有降壓、降脂、控制炎癥、穩定斑塊等功能，是一種療效肯定的降壓與抗AS藥物，而且安全性好、服用方便，在一定程度上提高了患者的依從性，不失為高血壓、冠心病合并頸AS患者的理想選擇。

4參考文獻

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7趙世慶，王穎航.血脂異常與冠心病的相關性〔J〕.中國老年學雜志，2008；28(12)：1137-9.

8余盛龍，陳次濱.氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓合并冠心病的療效觀察〔J〕.廣東醫學，2011；32(18)：2458-60.

9劉鈺華.氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓并高血脂的療效〔J〕.實用醫學雜志，2010；26(19)：3614-5.

〔2014-12-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R541.4

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0823-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.024