依托泊苷軟膠囊單藥二線治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性

丁　寧　孫國平

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽　合肥　230000)

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依托泊苷軟膠囊單藥二線治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性

丁寧孫國平

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽合肥230000)

〔摘要〕目的探討依托泊苷軟膠囊(VP-16)單藥口服二線治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌(SCLC)的療效及安全性。方法選取2012年1月至2014年1月該院收治的老年(≥65歲)復(fù)發(fā)SCLC患者39例，均為一線治療結(jié)束至少3個月后復(fù)發(fā)患者。給予患者VP-16 70 mg/m2，1次/d口服，每個周期用藥7 d，每21 d重復(fù)，重復(fù)治療直至病情惡化或出現(xiàn)無法耐受毒副作用或患者拒絕為止。應(yīng)用Kaplan-Meier法分析無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。觀察臨床獲益率(DCR)、總反應(yīng)率(ORR)及安全性。結(jié)果完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)12例(30.77%)，穩(wěn)定(SD)12例(30.77%)，進(jìn)展(PD)15例(38.46%)，ORR為30.77%,DCR為61.54%，PFS為2.8個月，OS為7.3個月；一線方案含VP-16組CR 0例，PR 4例(16.67%)，SD 7例(29.17%)，PD 13例(54.16%)，ORR為16.67%，DCR為45.84%，PFS為2.0個月，OS為7.0月；一線方案不含VP-16組CR 0例，PR 8例(53.33%)，SD 5例(33.33%)，PD 2例(13.33%)，ORR為53.33%，DCR為86.66%，PFS為3.0個月，OS為8.0個月。中性粒細(xì)胞減少是最常見的毒副反應(yīng)較，Ⅲ~Ⅳ級占7.7%，1例出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。無Ⅲ~Ⅳ級血小板減少。無Ⅲ~Ⅳ級非血液學(xué)毒性。無治療相關(guān)性死亡。結(jié)論依托泊苷膠囊單藥口服可考慮作為老年復(fù)發(fā)SCLC患者的二線治療安全有效的選擇之一。

〔關(guān)鍵詞〕依托泊苷膠囊；復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌；二線治療

第一作者：丁寧(1977-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤內(nèi)科治療方面的研究。

小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占肺癌的8%~15%。與非SCLC(NSCLC)相比，SCLC一般具有更快速的倍增時間，易早期發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移。雖然一線治療有較高的緩解率，但常發(fā)生繼發(fā)性耐藥，極易復(fù)發(fā)，從而接受二線治療。二線治療有效率明顯低于一線治療，但可以使緩解許多患者的癥狀及延長其存活期。復(fù)發(fā)性SCLC患者可以從二線治療中獲得最大收益，可選擇的藥物包括紫杉醇、拓?fù)涮婵怠⒍辔魉悺⒁亮⑻婵怠㈤L春瑞濱、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺和口服依托泊苷〔1~5〕。但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。由于老年患者臟器功能的衰退及較多的并發(fā)癥，化療耐受性差，會出現(xiàn)較高的藥物相關(guān)毒性〔6〕。目前針對老年復(fù)發(fā)SCLC患者二線治療的臨床研究較少，治療爭議頗多。本文就老年復(fù)發(fā)SCLC患者用依托泊苷軟膠囊(VP-16)單藥口服進(jìn)行二線治療的臨床效果進(jìn)行評估。

1資料和方法

1.1一般資料選取2012年1月起至2014年1月我院收治的老年SCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥60歲；②經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為SCLC；③至少一處可測量病灶，經(jīng)CT或磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)無腦轉(zhuǎn)移；④經(jīng)依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)或伊立替康聯(lián)合順鉑(IP)等方案一線化療后≥3個月疾病出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)；⑤體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0~3分；⑥均為廣泛期患者；⑦充足的基準(zhǔn)器官功能：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3 000個/mm3，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≥1 500個/mm3，血紅蛋白≥9.0 g/L，血小板計(jì)數(shù)≥10萬個/mm3，總膽紅素≤2.0 g/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤100 IU/L，血清肌酐水平≤2.0 mg/dl；⑧合并心腦血管病、糖尿病、慢性肺病可控，無化療禁忌；⑨所有納入研究的患者均已簽署知情同意書。經(jīng)納入排除后，篩選出39例老年復(fù)發(fā)SCLC患者，其中男25例，女14例；65歲≤年齡<75歲30例，≥75歲9例；3個月≤無化療緩解期(TFI)<6個月23例，≥6個月16例；ECOG評分0~1分20例，2~3分19例；一線化療方案含VP-16 24例，不含VP-16 15例；肝轉(zhuǎn)移：有8例，無31例；骨轉(zhuǎn)移：有12例，無27例；胸水：有7例，無32例；放療史：有15例，無24例。

1.2治療方法所有患者均給予VP-16 70 mg/m2，1次/d口服，每個周期用藥7 d，21 d重復(fù)1次。有1例患者化療1個周期，入組4 w后死亡。1例1個周期化療后既出現(xiàn)進(jìn)展，其他37例均完成至少2個周期化療。至少每2個周期評價其療效和毒性，如有體征或癥狀提示病情進(jìn)展，即時評價。重復(fù)治療直至病情惡化或出現(xiàn)無法耐受毒副作用或患者拒絕為止。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)；靶病灶完全消失；部分緩解(PR)；靶病灶的最長直徑之和縮小至少達(dá)到30%；穩(wěn)定(SD)；既沒有縮小到PR也沒有增大達(dá)PD；進(jìn)展(PD):靶病灶最長直徑之和增加至少≥20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶。總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按照WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評價。總生存期(OS)定義為從二線治療開始至無論任何原因至患者死亡或末次隨訪時間。無進(jìn)展生存期(PFS)定義為從二線治療開始至無論任何原因至疾病進(jìn)展或患者死亡時間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0軟件進(jìn)行Kaplan-Meier法計(jì)算患者的OS和PFS，獲得生存曲線。

2結(jié)果

2.1療效與生存39例患者中，CR 0例，PR 12例(30.77%)，SD 12例(30.77%)，PD 15例(38.46%)。ORR為30.77%,DCR為61.54%，PFS為2.8個月，OS為7.3個月，見圖1。一線方案含VP-16組24例，其中CR 0例，PR 4例(16.67%)，SD 7例(29.17%)，PD 13例(54.16%)，ORR為16.67%，DCR為45.84%，PFS為2.0個月，OS為7.0個月。一線方案不含VP-16組患者15例，其中CR 0例，PR 8例(53.33%)，SD 5例(33.33%)，PD 2例(13.34%)，ORR為53.33%，DCR為86.66%，PFS為3.0個月，OS為8.0個月。見圖2。

圖1　總體患者PFS和OS

圖2　一線方案含VP-16組與不含VP-16組PFS和OS

2.2不良反應(yīng)所有患者共完成127個周期(范圍1~6個周期)。可觀察到的主要不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)反應(yīng)。Ⅲ級或Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少3例，共6個周期。無Ⅲ級或Ⅳ級血小板減少。無Ⅲ級或Ⅳ級非血液學(xué)毒性。全部患者有不等程度脫發(fā)。無治療相關(guān)死亡。見表1。

表1　不良反應(yīng)評價〔n(%)，n=39〕

3討論

SCLC復(fù)發(fā)見于多數(shù)患者，幾乎所有的SCLC患者在病程中都會接受二線治療。盡管有關(guān)復(fù)發(fā)SCLC的二線治療的臨床研究近年來眾多，但由于老年患者臟器功能減退、并發(fā)癥較多〔7〕，并且一線治療后其身體功能進(jìn)一步受損，表現(xiàn)出較差的化療耐受性，故常被排除在臨床研究外〔8〕。

VP-16作用位點(diǎn)是topoⅡ，能形成“藥物-酶-DNA”可裂復(fù)合物，干擾DNA損傷后重新修復(fù)的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這一復(fù)合物可隨VP-16的消除而逆轉(zhuǎn)，使DNA修復(fù)，降低了抗癌作用，因此延長作用時間，可提高此藥的抗癌活性〔9〕。口服生物利用

度平均為48%。國內(nèi)臨床研究顯示，單藥口服VP-16在SCLC的一線治療甚至維持治療中延長治療時間作用顯著〔10〕。國外一些臨床研究也發(fā)現(xiàn)同等劑量VP-16分次連續(xù)給藥比一次性給藥效果好，而且在二線治療難治及復(fù)發(fā)患者甚至取得46.0%的ORR〔11〕。以上研究成果給本實(shí)驗(yàn)提供了理論依據(jù)。本研究與以往TPT等治療復(fù)發(fā)SCLC臨床研究結(jié)果相當(dāng)。提示一線方案不含依托泊苷組顯現(xiàn)出更理想的效果。顯示出良好的可耐受性，適合老年患者應(yīng)用。相對來說，高達(dá)61.54%的DCR更加肯定此方案的可行性。而且口服給藥方便，患者多數(shù)可以在院外服用，大大減少了住院時間。相對低的價格節(jié)省了醫(yī)療成本。

綜上所述，對于老年患者，一線治療后復(fù)發(fā)，即使一線方案包含依托泊苷，尤其是并發(fā)癥多，不適于聯(lián)合或靜脈化療者，單藥口服依托泊苷軟膠囊可考慮作為老年患者的安全有效的二線治療選擇之一。

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〔2015-07-10修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：孫國平(1961-)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤內(nèi)科綜合治療方面的研究。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81272739)

〔中圖分類號〕R734

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0868-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.045