海藻酸鈉微球聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的Meta分析

王福安眭未凡呂朋華李貴玲

海藻酸鈉微球聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的Meta分析

王福安1眭未凡2呂朋華1李貴玲3

目的評價國產海藻酸鈉微球栓塞劑（KMG）聯合肝動脈化療栓塞（TACE）治療原發性肝癌的臨床效果。方法：檢索Cochrane數據庫、PubMed數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）及萬方數據庫。檢索時間為建庫至2016年10月。中文檢索詞為海藻酸鈉、肝動脈化療栓塞、肝癌。英文檢索詞為sodium alginate microspheres、hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization。搜集公開發表的關于KMG聯合TACE治療原發性肝癌的中英文文獻，由3名研究者盲法按納入與排除標準進行文獻篩選和納入文獻的質量評估。使用RevManManger 5.3軟件對數據進行Meta分析。結果 按要求共納入6篇中文文獻，共計497例，其中病例組（KMG聯合TACE）225例，對照組（單純TACE）272例。Meta分析結果顯示較于TACE，KMG聯合TACE能更好地縮小腫瘤體積（OR=4.15, 95%CI:2.38～7.24, P＜0.05）；提高患者1年生存率（OR=2.53, 95%CI:1.71～3.75, P＜0.05）。但并不能更好地減少術后發熱（OR=1.23, 95%CI:0.57～2.69, P=0.60）、術后消化道反應（OR=1.49, 95%CI:0.54～4.15, P=0.44）和術后腹痛（OR=1.39, 95%CI:0.77～2.52, P=0.27）。結論KMG聯合TACE能夠縮小病灶和提高患者1年生存率，但對術后栓塞反應無明顯改善，具有一定的臨床價值。

Meta分析； 海藻酸鈉微球； 肝動脈化療栓塞； 肝癌

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）以起病隱匿、發展快和預后差等特點是我國最常見的高發惡性腫瘤之一，也是世界上的常見惡性腫瘤，而且發病率也在逐年升高[1-2]。經肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）對于無法手術切除的中晚期肝癌的療效已經得到廣泛認可[3]，栓塞劑的使用在TACE中有著不可忽視的作用。國產海藻酸鈉微球栓塞劑（sodium alginate microspheres，KMG）以可控性好、持久徹底栓塞等被優點被廣泛運用[4]，雖然在肝癌運用方面已有相關研究[5]，但缺乏相對一致性的結論。本研究利用循證醫學方法系統評價KMG聯合TACE治療PHC的臨床療效，以期為以后的臨床與研究工作提供幫助。

材料與方法

一、 文獻搜集

搜索Cochrane數據庫、PubMed數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫，檢索時間為建庫至2016年10月。英文檢索詞：sodium alginate microspheres、hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization；中文檢索詞：海藻酸鈉、肝動脈化療栓塞、肝癌。使用關鍵詞與篇名相結合的方法進行檢索。

二、 文獻納入與排除標準

1. 納入標準：（1）公開發表的使用KMG治療PHC研究的中英文論著（；2）研究對象為PHC患者且無相關嚴重并發癥；（3）文獻中有提及KMG對PHC的臨床治療效果；（4）資料完整，能進行數據提取；（5）至少具有一組對照研究。

2. 排除標準：（1）動物實驗、綜述等非論著類文獻；（2）研究對象非PHC或有嚴重并發癥（；3）未說明KMG對治療PHC的臨床效果；（4）數據不完整，無法提取相關資料；（5）無對照組研究。

三、文獻數據提取與質量評估

由2位醫生獨立進行文獻搜索、數據提取、質量評估，如有問題與第3位醫生共同協商，討論解決。提取納入文獻的作者、年限、數量、術后腫瘤大小、術后發熱、腹痛、消化道反應、1年生存率等指標。使用Cochrane協作網提供的工具評價文獻質量[6]。

四、數據分析

運用RevManManger 5.3軟件對術后腫瘤大小、發熱、腹痛、消化道反應、1年生存率等指標進行Meta分析。首先對數據進行異質性檢驗。若P值＜0.05，則異質性有統計學意義，采用隨機效應模型；若P值＞0.05，則異質性無統計學意義，采用固定效應模型；結果合并計算比值比（odds ratio，OR），以95%可信區間（95% CI）表示，并繪制森林圖[7]。以術后腫瘤大小、發熱、腹痛、消化道反應、1年生存率OR值為橫坐標，以OR值對數標準誤的倒數為縱坐標繪制漏斗圖，評價納入文獻的發表偏倚情況，若P值＞0.05，則無發表偏倚，若P值＜0.05，則存在發表偏倚[8]。

結 果

一、文獻納入情況

檢索文獻35篇，均是中文文獻。按照排除與納入標準，最終納入6篇文獻[5，9-13]圖1）。共計497例，其中病例組（KMG聯合TACE）225例，對照組（單純TACE）272例。

圖1 文獻納入流程

二、 數據提取與質量評估

納入文獻的數據提取詳見表1。納入6篇文獻質量均較好（圖2）。

表1 納入文獻的詳細數據

三、數據分析結果I2=78%），采用隨機效應模型計算合并OR值，結果顯示KMG聯合TACE較TACE并不能減少術后消化道反應的發生（OR=1.49，95%CI:0.54～4.15，P=0.44），見圖3C。

4. KMG聯合TACE對術后腹痛的影響： 5篇文獻[5，10-13]分析了KMG聯合TACE對術后腹痛的影響，異質性無統計學意義（P=0.19，I2=35%），采用固定效應模型計算合并OR值，結果顯示KMG聯合TACE 較TACE并不能減少術后腹痛的產生（OR=1.39，95%CI:0.77～2.52，P=0.27），見圖3D。

5.KMG聯合TACE對1年生存率的影響：6篇文獻[5，9-13]分析了KMG聯合TACE對1年生存率的影響，異質性無統計學意義（P=0.34，I2=11%），采用固定效應模型計算合并OR值，結果顯示KMG聯合TACE較TACE能提高患者1年生存率（OR=2.53，95%CI:1.71～3.75，P＜0.05），見圖3E。

1. KMG聯合TACE對術后腫瘤大小的影響： 3篇文獻[5，9，10]分析了KMG聯合TACE對術后腫瘤大小的影響，異質性無統計學意義（P=0.77，I2=0%），采用固定效應模型計算合并OR值，結果顯示KMG聯合TACE較TACE能夠更好的縮小腫瘤體積（OR=4.15，95%CI:2.38～7.24，P＜0.05），見圖3A。

2. KMG聯合TACE對術后發熱的影響： 4篇文獻[5，10，12，13]分析了KMG聯合TACE對術后發熱的

影響，異質性無統計學意義（P=0.22，I2=32%），采用固定效應模型計算合并OR值，結果顯示KMG聯合TACE較TACE并不能更好的減少術后發熱的產生（OR=1.23， 95%CI:0.57～2.69，P=0.60），見圖3B。

3. KMG聯合TACE對術后消化道反應的影響：4篇文獻[5，11-13]分析了KMG聯合TACE對術后消化道反應的影響，異質性具有統計學意義（P=0.004，

四、發表偏倚

5個圖形均為倒漏斗形，分布對稱，說明納入文獻無明顯發表偏倚（圖略）。

圖3 KMG聯合TACE對術后腫瘤大小（A）、發熱（B）、消化道反應（C）、腹痛（D）及1年生存率（E）影響的森林圖

討 論

對于手術無法切除的中晚期肝癌患者而言，TACE已然成為最好的選擇，而栓塞劑的使用對TACE的療效起著重要作用。國內外學者在微球栓塞方面做了較多研究，KMG主要栓塞末梢細小動脈，其大小容易控制，穩定性良好，能很好的避開非靶血管，其生物性好，無毒，易于降解[4]。KMG在子宮動脈、脾動脈栓塞方面已經有較廣泛的使用且臨床效果較好[14-16]。KMG作為國產栓塞劑，其物美價廉，也符合中國國情[4]。雖然KMG在肝腫瘤方面已有相關研究，并且均認為對患者近期生存率有一定程度的改善，但對術后栓塞反應等指標尚缺乏相對一致的研究結論[5，9-14]。

3篇文獻的Meta分析顯示，使用KMG聯合TACE 與TACE相比，術后腫瘤體積縮小具有統計學意義，表明KMG聯合TACE更能縮小腫瘤體積。KMG作為栓塞末端細小動脈的栓塞劑，直徑約100～300 μm 或150～450 μm，能更有效地進入并阻斷腫瘤供應細小血管，經過自身降解和血流作用下，進一步填充更細小的末梢分支并且在降解期內能防止腫瘤血管再通和側支形成，阻斷靶血管更持久，使腫瘤組織缺氧缺血壞死更徹底[17]，從而使腫瘤體積明顯縮小。

此Meta分析顯示，使用KMG聯合TACE與TACE相比，術后栓塞不良反應的發生率無統計學意義，表明使用KMG并不能很好的改善患者術后不良反應。術后栓塞不良反應與行TACE時化療藥物劑量、微球用量和操作者的操作等息息相關[18]。理論上而言，由于KMG阻斷更多細小分支，導致腫瘤組織缺血壞死更徹底，引起炎性細胞釋放更多致熱源，故疼痛和發熱與栓塞程度呈正相關。由于術中化療藥物會刺激胃黏膜，通過一系列化學反應，容易誘發惡心嘔吐[19]，故消化道反應與微球關系不大。納入的研究中，就KMG和相關化療藥的劑量并無統一規定，個人手法也不盡相同，故使得患者術后不良反應的統計不同，但均可以控制且沒有嚴重并發癥產生。

納入6篇文獻Meta分析顯示，KMG聯合TACE與TACE相比，術后一年生存率延長具有統計學意義，表明KMG聯合TACE更能延長生存時間，提高生命質量。行TACE時，KMG協同碘化油使得化療藥物在保持高濃度的情況下滯留在腫瘤組織中，既可以提高化療藥物療效，也可以減少用量來降低化療藥物的全身毒副作用[20]。

本次研究存在若干局限性：（1）納入的文獻中前瞻性、大樣本量的研究不足。（2）部分效應量存在異質性，但由于納入文獻數量不多，無法進一步探討其異質性。（3）雖然本研究中無發表偏倚，但潛在的偏倚仍不容忽視。

綜上所述，KMG聯合TACE能提高中晚期無法切除的PHC患者生存率，但對術后不良反應無明顯改善，在臨床中有一定的優勢。在以后的研究中，仍需要大樣本、前瞻性、高質量的臨床實驗進行驗證。

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Meta analysis: The clinical value of sodium alginate microspheres combined with transcatheter arterialchemoembolization in treating primary hepatocellular cancer

Wang Fuan1, Sui Weifan2, Lyu Penghua1,Li Guiling3.1Department of Interventional Radiology, Subei People's Hospital of Jiangsu Province, Yangzhou 225001,China;2Department of Interventional Radiology, Zhenjiang First People's Hospital, Zhenjiang 212002,China;3Department of Clinical Laboratory Medicine , Subei People's Hospital of Jiangsu Province, Yangzhou 225001,China

Li Guiling, Email: Liguiling728@163.com

Objective:To evaluate the clinical value of sodium alginate microspheres (KMG) combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating patients with primary hepatocellular carcinoma.Methods:A comprehensive search into the Cochrane library, PubMed, CNKI, CMB and WanFang databases was conducted with the key words of sodium alginate microspheres、hepatocellular carcinoma、transcatheter arterial chemoembolization. Relative studies published in these sources were first screened by three researchers based on double-blind acceptance and rejection criteria. The accepted studies were then analyzed by RevManManger 5.3.Results:In the selected 6 studies, a total of 497 patients, 225 received KMG+TACE, and 272 underwent TACE only. The Meta analysis showed that KMG combined with TACE could shrink the tumor size better compared with TACE (OR=4.15, 95%CI:2.38-7.24, P＜0.05), and improve the 1 year survival rate (OR=2.53, 95%CI:1.71-3.75, P＜0.05). No publication bias was found (P＞0.05).Conclusions:KMG combined with TACE could shrink tumor size and improve the 1 year survival rate better than TACE, however, it could not alleviate the postoperative complications better. So comparatively, KMG combined with TACE has some superior clinical value in treating primary hepatocellular carcinoma.

Meta analysis; Sodium alginate microspheres; Transcatheter arterial chemoembolization; Hepatocellular carcinoma

2016-09-18）

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.04.002

225001 江蘇省蘇北人民醫院介入科1；:212002 鎮江市第一人民醫院介入科2；225001 江蘇省蘇北人民醫院臨床醫學檢驗科3

李貴玲， Email：liguiling728@163.com

王福安，眭未凡，呂朋華，等. 海藻酸鈉微球聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的Meta分析[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016,4（4）：192-196.