甘草酸二銨聯合槐耳顆粒治療肝癌TACE術后栓塞綜合征臨床觀察

馮惠崗梁奇偉郭惠莊莊煒釗黃晨唐映何超雄黃益

甘草酸二銨聯合槐耳顆粒治療肝癌TACE術后栓塞綜合征臨床觀察

馮惠崗1梁奇偉1郭惠莊1莊煒釗1黃晨1唐映1何超雄2黃益1

目的探討甘草酸二銨聯合中藥槐耳顆粒治療肝癌肝動脈化療栓塞(TACE)術后栓塞綜合征的臨床療效。方法選擇90例肝癌行常規TACE治療后的患者，按隨機數字表法分為觀察組和對照組各45例。對照組單純給予甘草酸二銨注射治療；觀察組在對照組治療基礎上給予中藥槐耳顆粒口服治療。比較2組治療后1個月內轉氨酶和栓塞綜合征緩解情況，并評價臨床療效。結果觀察組栓塞綜合征（發熱、腹痛）緩解程度、生活質量評分顯著高于對照組（P＜0.05），觀察組轉氨酶復常有效率、臨床總效率、術后惡心嘔吐患者比例與對照組無明顯差異（P＞0.05）。結論甘草酸二銨注射聯合中藥槐耳顆粒治療TACE術后栓塞綜合征療效顯著，提高了患者生活質量，安全可靠，值得臨床推廣應用。

肝癌 甘草酸二銨； 槐耳顆粒； 肝動脈化療栓塞； 栓塞綜合征

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）為最常見惡性腫瘤之一，全球每年約有62.6萬肝癌新發患者[1]，病死率在惡性腫瘤中位列第三。在我國，肝癌病死率已經達到惡性腫瘤病死率的第二位[2]。其起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，大多數患者就診時已屬中晚期，并常合并肝硬化，手術切除率低，經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）術是目前肝癌非手術療法中的首選方法[3]。但TACE術后栓塞綜合征的發生率較高，影響患者生活質量和繼續治療的機會。本研究采用甘草酸二銨聯合槐耳顆粒治療肝癌TACE術后栓塞綜合征，療效確切，現報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2014年1月—2016年1月于廣州市番禺區中心醫院行TACE治療的PHC患者90例，其中男79例，女11例，年齡34～80歲。采用隨機數字表法將患者分為觀察組（45例）和對照組（45例）。兩組一般資料差異無統計學意義，具有可比性，見表1。根據美國肝癌診斷標準[4]，結合影像學結果和腫瘤標志物檢測診斷為PHC。排除患有嚴重的循環、呼吸、血液、內分泌或腎臟等系統疾病者以及對治療藥物過敏者。本研究均獲得患者知情同意。

表1 90例原發性肝癌患者一般情況

二、治療方法

兩組患者均術前1周開始靜脈注射甘草酸二銨注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H10940190），150 mg/次，1次/d。觀察組在以上治療基礎上于術前1周開始口服金克槐耳顆粒（啟東蓋天力藥業有限公司生產，國藥準字Z20000109）20 g/次，3次/d。

三、觀察指標

所有入組患者均于TACE術后1個月復查相關指標并進行問卷調查。

1. 降丙氨酸轉氨酶（ALT）/天冬氨酸轉氨酶（AST）療效評定：治療結束后觀察兩組ALT/AST比值變化，參照1990年全國病毒性肝炎會議修訂的降酶藥效判斷標準判定降轉氨酶療效[5]。顯效：ALT/ AST比值降至正常，未出現反跳；有效：ALT/AST比值降至正常，部分患者出現反跳，加大藥量ALT/ AST比值仍降低；無效：ALT/AST比值未出現明顯變化。

2. 栓塞綜合征療效對比：治療期間按世界衛生組織（WHO）抗癌藥急性及亞急性反應分級標準[6]記錄各癥狀的嚴重程度分級。主要癥狀：①發熱。0 度，無發熱；Ⅰ度，＜38℃；Ⅱ度，38～40℃；Ⅲ度，＞40℃；Ⅳ度，發熱伴低血壓。②惡心嘔吐。0 度，無；Ⅰ度，惡心；Ⅱ度，暫時性嘔吐；Ⅲ度，嘔吐需治療；Ⅳ度，難控制的嘔吐。③腹痛。無痛；輕度，可以忍受的輕微疼痛；中度，疼痛較劇烈，需服用消炎痛方能緩解；重度，疼痛劇烈不能忍受，需用杜冷丁或嗎啡針方能緩解。

3. 生活質量評定：采用GQOL-74生活質量評分量表對兩組生活質量進行評價，GQOL-74生活質量評分量表包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活4個維度，每個維度包括若干條選項，每個維度由差到好依次賦于分值0～100分，分值越高表示生存質量越好。若評分較治療前增加≥15 分者為提高，減少≥15 則為降低，評分增減10 分以內為穩定。

4. 臨床療效評定：參照1992年中國中醫藥學會內科肝病專業委員會制定的《病毒性肝炎中醫療效判定標準》[7]對兩組臨床療效進行評價。治愈：肝功能恢復正常，臨床主要癥狀消失；顯效：肝功能基本恢復正常，臨床主要癥狀基本消失；有效：肝功能指標ALT/AST值下降超過50%；無效：肝功能未出現恢復跡象，臨床癥狀亦未出現明顯改善。

四、統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件分析。ALT/AST療效、栓塞綜合癥狀、生存質量評分、臨床療效率計數資料組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗；年齡、腫瘤大小等計量資料組間比較采用t檢驗。以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組降ALT/AST療效比較

觀察組、對照組降ALT/AST療效的總有效率分別為88.9%（40/45）、71.1%（32/45），差異無統計學意義（P ＞0.05），見表2。

表2 兩組降ALT/AST療效比較（n =45，例）

二、兩組TACE術后栓塞綜合征主要癥狀緩解程度的比較

治療組的介入術后發熱和腹痛情況明顯緩解，與對照組有顯著性差異（P＜0.05），見表3、4。而術后惡心嘔吐癥狀兩組間差異不明顯（P＞0.05），見表5。觀察組中8例患者出現腹瀉癥狀，均在服藥后3～5 d出現，對照組無腹瀉患者。

表3 兩組介入術后發熱情況對比（n=45，例）

表4 兩組介入術后腹痛情況對比（n=45，例）

表5 兩組介入術后惡心嘔吐情況對比（n=45，例）

三、兩組生存質量評分比較

觀察組術后生存質量較對照組有所提高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組介入術后生存質量評分比較（n=45，例）

四、兩組臨床療效比較

兩組臨床療效差異無統計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 兩組臨床療效比較（n=45，例）

討 論

TACE是目前肝癌非手術療法中的首選方法[3]。通過碘油攜帶化療藥行TACE栓塞腫瘤供血動脈的同時可以緩慢釋放抗腫瘤藥物，起到高濃度沖擊較長時間的化療作用，肝動脈栓塞能有效地阻斷腫瘤的供血，使腫瘤細胞缺血、壞死和凋亡[8]。但由于化療藥物缺乏對腫瘤的特異性，TACE需要反復多次進行治療效果才能顯現，但這樣會對正常肝實質造成損害，加重肝、腎功能的損傷，而且栓塞劑可導致肝動脈供血突然減少，局部組織的壞死和水腫增加了化療藥物的刺激，進而導致部分患者在TACE術后出現肝功能異常、發熱、惡心嘔吐、腹部疼痛等栓塞綜合征的表現，極大地影響了患者的生活質量和遠期療效，降低患者的生存率。臨床中針對栓塞綜合征主要進行護肝、退熱、止嘔、止痛、改善循環等對癥處理，但患者多合并有肝腎功能不全，存在很多藥物的使用禁忌證，而且非甾體類消炎藥可增加消化道出血的風險。中醫中藥在改善癥狀、緩解不適方面具有一定的優勢，因此，更應該充分發揮中藥治療肝癌的優勢，近年來有研究發現，中醫聯合西醫對肝癌的治療可以對化療起到減毒增效的作用，并能提高機體免疫力，提高生存質量[9]。

甘草酸是從中草藥甘草中提取的有效成分，存在2種同分異構體（α體和β體），甘草酸二胺為α體制劑，有明顯降酶、抗炎和保肝的功效。臨床藥理實驗顯示，小鼠口服甘草酸后可以降低各類原因引起的轉氨酶的增高，減輕對肝臟的損傷，并激活體內的免疫因子，改善對肝臟的慢性損傷[10]。相關研究顯示甘草酸二胺對改善肝炎具有以下作用[11-12]：（1）通過抑制乙型肝炎表面抗體的分泌來抑制肝細胞的破壞；（2）抗肝損害和抗毒性；（3）抗肝纖維化，減緩肝硬化發展過程，分析其作用機制可能與其本身所具有的良好的抗過氧化作用有關。該藥存在與醛固酮的類固醇環相似的化學基團，可抑制糖皮質激素與醛固酮的滅活，產生類固醇樣作用。而糖皮質激素樣作用可通過功能進行免疫調節，減少不良反應的發生。陳玉強等[13]也通過前瞻性臨床對照試驗證明甘草酸類藥物可明顯減輕TACE術后產生的不良反應。

槐耳顆粒是一種高等真菌質，正品槐耳是生長在老齡中國槐樹桿上的槐栓菌，含多種有機成分及二十余種礦質元素，主要活性成分是多糖蛋白（PST），它是由6種單糖組成的雜多糖結合18種氨基酸構成的蛋白質[14]。大量研究表明槐耳顆粒可以促進巨噬細胞的功能，增強自然殺傷（NK）細胞和溶菌酶的活性[15]，能夠增強機體的免疫能力，較好地抑制腫瘤細胞生長的作用[16]。該藥臨床應用于血液系統、消化系統惡性腫瘤的治療療效明顯，尤其是對肝癌具有顯著抑制腫瘤生長的作用，其能夠有效緩解肝區疼痛、減輕腹脹、增加食欲，且無明顯毒副作用[17-18]。近年來也有部分報道槐耳顆粒對TACE術后不良反應及生存質量的影響，均予正面評價[19-20]。

槐耳入藥早見于《肘后方》、《唐本草》，味苦辛無毒，功能“治風”、“破血”、“益力”。西醫認為肝脾是“免疫互惠器官”，在病理上它們是互相影響的，而在生理上也是互惠共生的。中醫學認為“肝脾相助”、“治肝先治脾”。肝病可傳脾，脾病可及肝。西醫技術逆轉肝脾嚴重失衡狀態，為祖國中醫藥發揮微調節肝脾平衡創造有利條件。中醫認為，之所以患腫瘤是由于內邪和外邪的侵襲，所以必須通過扶正培本來解決邪的問題。中醫治療腫瘤的總原則即為“扶正活血”，所以槐耳顆粒作為單方藥，完全符合中醫治療腫瘤的總原則，而且能通過扶正護脾減輕放化療后出現的脾胃虛弱的癥狀。

鑒于甘草酸二銨和槐耳顆粒在TACE術后的臨床應用均有一定的療效，本研究在TACE術后聯合使用甘草酸二銨和槐耳顆粒預防和治療栓塞綜合征，結果顯示治療組較對照組未能有效地降低轉氨酶，但卻能很好地降低栓塞綜合征部分癥狀（如發熱、腹痛）的發生率，明顯提高了患者的生存質量，整個治療過程，僅觀察組有8位患者出現腹瀉的不良反應，一般用藥1周后可耐受。對于惡心嘔吐的改善并無顯著的優勢，可能與槐耳單藥過于苦寒有關，而介入術后的惡心嘔吐為傷伐脾胃導致脾虛，脾喜溫惡寒，故對惡心嘔吐等消化道癥狀緩解不明顯。

綜上所述，甘草酸二銨聯合中藥槐耳顆粒預防和治療肝癌TACE術后患者產生栓塞綜合征療效顯著，提高了患者的生活質量，安全可靠，值得在臨床推廣應用。本研究的不足之處：首先，未能對患者術中使用的化療藥及栓塞劑進行定量分析，未控制此基線資料可能會對結果產生影響，今后應擴大樣本量，選取TACE中使用同種類同劑量化療及栓塞藥物的患者進行研究。其次，由于服用槐耳顆粒時間較長，一般需要堅持服用數月，該藥為苦寒藥物，因此在服藥后患者會出現食欲不振、腹瀉等苦寒傷脾的癥狀，在以后的臨床研究中應注重健脾護胃，適當予健脾藥物配伍，方可增加患者對于該湯藥的耐受性，進一步獲得更好的臨床效果。

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Clinical observation on diammonium glycyrrhizinate combined with huaier granule in the treatment of embolism syndrome after TACE therapy on hepatocellular carcinoma

Feng Huigang1, Liang Qiwei1, GuoHuizhuang1, Zhuang Weizhao1, Huang Chen1, Tang Ying1, He Chaoxiong2, Huang Yi1.1Department of Radiology, Guangzhou Panyu Central Hospital, Guangzhou 511400, China;2Department of Radiology, Guangzhou Panyu Shawan Community Health Center, Guangzhou 511483, China

Huang Yi, Email: 13719231991@126.com

Objective:To investigate the clinical effect of diammonium glycyrrhizinate combined with huaier granule in the treatment of embolism syndrome after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) therapy on hepatocellular carcinoma. Methods:90 patients with hepatocellular carcinoma treated by TACE were randomly divided into two groups: the observation group (45 cases) and the control group (45 cases). The control group was injected with diammonium glycyrrhizinate and the observation group was given oral intake of huaier granule in addition to diammonium glycyrrhizinate injection for a month. Following that, the transaminase and remission rate of embolism syndrome were observed to compare the clinical effect of both therapies between the two groups.Results:The remission rate of embolism syndrome, total effective rate and the life quality of the observation group were significantly higher than that of the control group(P＜0.05). However, there was no significance difference in lowering l transaminase of patients in both groups (P＞0.05).Conclusions:Diammonium glycyrrhizinate combined with huaier granule had significant clinical effect in the treatment of embolism syndrome after TACE therapy. It is safe and can improve the patient’s life quality, and is worthy of clinical application.

Hepatic carcinoma; Diammonium glycyrrhizinate; Huaier granule; TACE; Embolism syndrome

2016-09-23）

（本文編輯：王劍峰）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.04.003

番禺區科技計劃基金資助項目（2015-Z03-20）

511400 廣州，廣州市番禺區中心醫院放射科1；511483 廣州，廣州市番禺區沙灣鎮社區衛生服務中心放射科2

黃益，Email：13719231991@126.com

馮惠崗,梁奇偉,郭惠莊,等. 甘草酸二銨聯合槐耳顆粒治療肝癌TACE術后栓塞綜合征臨床觀察[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016,4（4）：197-201.