別嘌醇所致嚴重皮疹與HLA-B＊5801等位基因的相關性

關靈 劉碧波 廖玉婷 江麗華

·短篇論著·

別嘌醇所致嚴重皮疹與HLA-B＊5801等位基因的相關性

關靈 劉碧波 廖玉婷 江麗華

目的探討服用別嘌醇后發生嚴重皮疹與人類白細胞抗原(HLA)-B*5801等位基因之間的相關性。方法12例服用別嘌醇后發生嚴重皮疹的患者作為別嘌醇皮疹組,17例服用別嘌醇后6個月未發生嚴重皮疹的患者作為別嘌醇對照組,15例健康志愿者作為健康組,采用序列特異性引物引導的聚合酶鏈反應與直接測序方法分別對三組研究對象的外周靜脈血進行HLA-B*5801等位基因檢測,分析嚴重皮疹的發生與HLA-B*5801等位基因之間的聯系。結果別嘌醇皮疹組的HLA-B*5801等位基因陽性率為91.67%(11/12),別嘌醇對照組的HLA-B*5801等位基因陽性率為5.88%(1/17),健康組的HLAB*5801等位基因陽性率為13.33%(2/15),別嘌醇皮疹組HLA-B*5801等位基因陽性率明顯高于其他兩組,差異有統計學意義(P＜0.05)。HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發生嚴重皮疹的風險顯著高于陰性者。結論HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發生嚴重皮疹的風險非常高,用藥前需行HLA-B*5801等位基因篩查以減少皮疹的發生,提高用藥安全。

別嘌醇；皮疹；人類白細胞抗原

別嘌醇是現階段臨床中治療高尿酸血癥、痛風以及痛風性關節炎等代謝性疾病的常用藥,屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,一種能直接阻斷尿酸合成從而達到降低尿酸的藥物,但隨著在臨床上的廣泛運用,其不良反應愈發明顯,常見的為皮膚-黏膜損害,主要表現為藥疹,其次是發熱,肝腎功能損害及血液系統損害等不良反應發生率也較高。別嘌醇不良反應的臨床表現并不單一,往往表現為多個臨床癥狀,多個器官或系統的同時受累或損害,大量臨床研究發現在服用別嘌醇后部分患者會出現中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)、重癥滲出性多形紅斑藥疹(stevens-johnson syndrome,SJS)以及藥物超敏綜合征(drug hypersensitivity syndrome,HSS)等嚴重皮膚不良反應(severe cutaneous adverse reaction,SCAR),發病率約為5%,病死率高達30%～50%［1］。本文將探討服用別嘌醇后發生嚴重皮疹與HLA-B*5801等位基因之間的相關性,具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院門診部2012年3月～2015年4月收治的12例服用別嘌醇后發生嚴重皮疹的患者作為別嘌醇皮疹組,同時選取17例服用別嘌醇后6個月未發生嚴重皮疹的患者作為別嘌醇對照組,以及15例健康志愿者作為健康組。三組研究對象一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 抽取各組受試者外周靜脈血3ml,采用序列特異性引物引導的聚合酶鏈反應與直接測序方法［2］分別對三組受試者的外周靜脈血進行HLA-B*5801等位基因檢測,操作按試劑盒說明書進行,并分析嚴重皮疹的發生與HLAB*5801等位基因之間的聯系。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

別嘌醇皮疹組的HLA-B*5801等位基因陽性率為91.67% (11/12),別嘌醇對照組的HLA-B*5801等位基因陽性率為5.88% (1/17),健康組的HLA-B*5801等位基因陽性率為13.33%(2/15),別嘌醇皮疹組HLA-B*5801等位基因陽性率明顯高于其他兩組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發生嚴重皮疹的風險顯著高于陰性者。

表1 三組HLA-B*5801等位基因陽性率對比(n,%)

3 討論

近年來,隨著HLA基因研究的發展,關于HLA等位基因與藥物所致皮膚嚴重不良反應相關性的報道越來越多,HLA-B是人類最復雜的遺傳多態系統之一,在不同種族或同一種族不同的群體中分布具體明顯的種群特征。HLA-B位點有800多個基因型,其多態性主要位于2號和3號外顯子上,很多研究表明,藥物所致皮膚嚴重不良反應與HLA-B基因的單核苷酸多態性變異有關,而且,其關聯性具有種族特異性和專一性［3］,國際組織有報道世界不同人種HLA-B*5801的平均攜帶率不同,白種人1%～6%,非洲人種2%～4%,印度人3%～15%,華人8.8%～10.9%。美國食品藥品監督管理局(FDA)發布關于HLA-B*1502與卡馬西平所致的SCAR具有強關聯性的公告［4］；2008年,有機構要求患者在服用別嘌醇前需進行HLA-B*5801檢測；2013年我國食品藥品監督管理總局提示要警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹,但是由于證據數量、級別以及基因檢測條件的局限性,尚未要求修改藥品說明書,也未要求服藥前行標志基因檢測。

本組研究中,別嘌醇皮疹組的HLA-B*5801等位基因陽性率為91.67%,別嘌醇對照組的陽性率為5.88%,健康組的陽性率為13.33%,HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發生嚴重皮疹的風險顯著高于陰性者,說明HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發生嚴重皮疹的風險非常高,有很強的誘發作用,用藥前行HLA-B*5801等位基因篩查,不僅可避免其引發的重癥皮疹,更可對該藥進行早期診斷及特異性的靶向治療,達到個體化安全用藥。

［1］高杰,張晶晶,王進,等.別嘌醇致嚴重皮膚不良反應與江蘇漢族人HLA-B*5801等位基因的相關性研究.藥物不良反應雜志,2013,10(15):258-259.

［2］曾大勇,王長連,黃品芳,等.福建漢族人群服用別嘌醇引起嚴重皮膚不良反應與HLA-B*5801關聯性.中國醫院藥學雜志,2015 ,6(35):1119-1120.

［3］Hung SI,Chung WH,Jee SH,et al.Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions.Pharmacogenet Genomics,2006,16(4):297-306.

［4］Stamp LK,Taylor WJ,Jones PB,et al.Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol.Arthritis Rheum,2012,64(8):2529-2536.

Correlation between allopurinol-induced severe rash and HLA-B*5801 allele

GUAN Ling,LIU Bi-bo,LIAO Yu-ting,et al.Dongguan City People’s Hospital,Dongguan 523059,China

ObjectiveTo investigate correlation between allopurinol-induced severe rash and human leucocyte antigen (HLA)-B*5801 allele.MethodsThere were 12 patients with allopurinol-induced severe rash as allopurinol rash group,another 17 patients without severe rash after 6-month administration of allopurinol as allopurinol control group,and 15 healthy volunteers as healthy group.Sequence specific primer-guided polymerase chain reaction and direct sequencing were applied to detect HLA-B*5801 allele in peripheral venous blood of the three groups,so as to analyze correlation between severe rash and HLA-B*5801 allele.ResultsThe allopurinol rash group had positive rate of HLA-B*5801 allele as 91.67% (11/12),the allopurinol control group had that as 5.88% (1/17),and the healthy group had that as 13.33% (2/15).The allopurinol rash group had obviously higher positive rate of HLA-B*5801 allele than the other two groups,and their difference had statistical significance (P＜0.05).Patients with positive HLA-B*5801 allele had obviously higher risk of severe rash after administration of allopurinol than those with negative HLA-B*5801 allele.ConclusionOccurrence of severe rash shows high risk in patients with positive HLA-B*5801 allele after administration of allopurinol.Thus HLA-B*5801 allele screening before administration is necessary to reduce occurrence of rash and improve medication safety.

Allopurinol; Rash; Human leucocyte antigen

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.05.004

2015-11-02］

523059 東莞市人民醫院