血液凈化聯合烏司他丁治療急性百草枯中毒的臨床研究

王磊，蔣宇飛，鄭曼琳

(眉山市中醫醫院急診科，四川 眉山 620000)

血液凈化聯合烏司他丁治療急性百草枯中毒的臨床研究

王磊，蔣宇飛，鄭曼琳

(眉山市中醫醫院急診科，四川 眉山 620000)

目的 探討血液凈化聯合烏司他丁治療急性百草枯中毒的臨床療效。方法選取我院急診科2011年10月至2015年10月收治的急性百草枯中毒患者108例。采用隨機數表法將患者分為觀察組55例和對照組53例。對照組在常規對癥治療基礎上進行血液灌流加血液濾過治療，觀察組在對照組治療的基礎上加用烏司他丁注射液20萬U，微泵注射(2次/d)，連續5～7 d。觀察兩組患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、超氧化物歧化酶(SOD)和脂質過氧化物(MDA)水平變化、并發癥和療效。結果治療后，觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10、SOD和MDA水平分別為(24.56±14.78)μg/L、(24.24±10.08)μg/L、(20.54±9.78)μg/L、(68.78±29.60)U/L和(2.58±0.99)mmol/L，對照組為(29.86±23.10)μg/L、(38.77±15.43)μg/L、(25.40±11.78)μg/L、(102.30±29.33)U/L和(3.96±1.35)mmol/L，其中TNF-α、IL-6、IL-10和MDA觀察組顯著高于對照組，SOD水平觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者并發肺纖維化發生率為23.6%(13/55)，明顯低于對照組的37.7%(20/53)，差異有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者好轉率為36.4%(20/55)，明顯高于對照組的22.6% (12/53)，死亡率為40.0%(22/55)，明顯低于對照組的56.6%(30/53)，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組死亡患者存活時間為(10.5±5.2)d，明顯長于對照組的(8.5±3.7)d，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論血液凈化聯合烏司他丁治療急性百草枯中毒可有效改善患者的多臟器功能，降低死亡率，延長生存時間。

血液灌流；血液濾過；烏司他丁；百草枯；療效

百草枯是一種吡啶環類除草劑，其20%溶液又名克蕪蹤，在酸性及中性環境中相對穩定，是目前使用廣泛的除草劑之一，毒性極強，致死濃度低，尚無特效解毒藥物。百草枯口服吸收快，主要蓄積在肌肉和肺部，排泄緩慢，毒性可持續存在。血液凈化技術目前用于百草枯的救治，療效顯著，主要的血液凈化技術包括血液透析、血液灌流、血漿吸附等。資料顯示血液灌流聯合血液濾過治療可不斷清楚血液中毒物的二次分布和釋放，有效減輕血液中百草枯濃度的反彈[1-2]。烏司他丁是一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，研究顯示烏司他丁能穩定百草枯中毒大鼠的肺泡上皮細胞膜和細胞器的生理功能，減輕自由基和炎性介質對肺泡上皮細胞的損傷，改善肺部微循環，減少肺纖維化的形成[3]。我院近年來采用血液凈化聯合烏司他丁治療急性百草枯中毒取得了良好的臨床療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院急診科2011年10月至2015年10月收治的急性百草枯中毒患者108例。所有患者均為自殺式口服或誤服，中毒劑量為20%百草枯溶液15～80 mL，均到達致死劑量。采用隨機數表法將患者分為觀察組55例和對照組53例，觀察組中男性12例，女性43例；年齡15～68歲，平均(36.5±12.4)歲；就診時間30 min～8 h。對照組中男性14例，女性39例；年齡18～70歲，平均(36.9±13.2)歲；就診時間25 min～11 h。兩組患者性別、年齡、就診時間等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者入院時即給予20% NaHCO3溶液洗胃，20%甘露醇250 mL導瀉，同時立即給予補液、利尿、激素、抗感染和抗氧化等對癥支持治療。對照組在常規對癥治療上進行血液灌流加血液濾過，血液灌流器采用珠海麗珠醫用生物材料有限公司生產的HA230型血液灌流器，灌流時間2～3 h，灌流次數5～8次，平均5.5次。血液濾過器采用貝朗公司生產的Diacap Acute血濾器，聚砜膜，膜面積2.0 m2，血液濾過機為貝朗公司生產的Diapact多功能血液凈化機。血液灌流器串聯在血液濾器前，血流量為2 000 mL/h，血泵速度為200～250 mL/min，血液濾過治療3～8次，平均5.5次。觀察組在對照組的基礎上加用烏司他丁注射液20萬U，微泵注射(2次/d)，連續5～7 d。

1.3 觀察指標與檢測方法 所有患者于治療前和治療5 d后于清晨空腹采集靜脈血5 mL，分離血清，測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6 (IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、超氧化物歧化酶(SOD)和脂質過氧化物(MDA)。其中TNF-α、IL-6和IL-10采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，SOD采用黃嘌呤氧化酶法測定，MDA采用硫代巴比妥酸法測定。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后的血清因子檢測結果比較 治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10、SOD和MDA水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后，觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10和MDA顯著低于對照組，SOD水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的血清因子檢測結果比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的血清因子檢測結果比較(±s)

注：與對照組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05。

組別觀察組(n=55)時間治療前治療后t值P值對照組(n=53)治療前治療后t值P值TNF-α(μg/L) 44.32±17.92a24.56±14.78b32.074＜0.001 43.30±16.77 29.86±23.10 19.836＜0.001 IL-6(μg/L) 61.22±21.19a24.24±10.08b54.669＜0.001 59.87±22.91 38.77±15.43 18.730＜0.001 IL-10(μg/L) 29.55±15.51a20.54±9.78b12.375＜0.001 30.94±16.44 25.40±11.78 8.214＜0.001 SOD(U/L) 43.57±25.69a68.78±29.60b21.062＜0.001 44.74±21.45 102.30±29.33 55.662＜0.001 MDA(mmol/L) 4.61±1.97a2.58±0.99b9.997＜0.001 4.44±1.85 3.96±1.35 5.656 0.002

2.2 兩組患者的并發癥比較 觀察組患者并發肺纖維化發生率為23.6%，顯著低于對照組的37.7%，差異有統計學意義(P＜0.05)，但在肝功能損傷、腎功能損傷、中毒性心肌炎和多器官功能衰竭(MODS)方法兩組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的療效比較 觀察組患者好轉率為36.4%，明顯高于對照組的22.6%，死亡率為40.0%，明顯低于對照組的56.6%，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。觀察組死亡患者存活時間為(10.5±5.2)d，明顯長于對照組的(8.5±3.7)d，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者并發癥的比較[例（%）]

表3 兩組患者的療效比較[例（%）]

3 討 論

百草枯是農業常用的除草劑之一，對人畜毒性極強，致死濃度低，尚無特效解毒制劑。百草枯的中毒機制尚不完全明確，一般認為百草枯進入人體，在肺微粒體還原酶Ⅱ和細胞色素C還原酶的催化下產生自由基，導致細胞變性壞死[4]，也可造成全身性細胞膜的脂質過氧化，破壞細胞結構，引起多臟器損害，因此百草枯常可造成全身多器官功能的衰竭，而且存活的患者中絕大多數存在不可逆的肺纖維化，預后極差[5-6]。

百草枯的胃腸吸收率為10%左右，盡早洗胃導瀉等措施能減少毒物的吸收，減輕百草枯入血后對組織器官的損傷。血液凈化是百草枯中毒有效的治療措施，常用的血液凈化技術包括血液透析、血液灌流、血液濾過等。百草枯對腎小管的毒性和對血流動力學的影響可直接損傷腎小管，造成急性腎功能損害，因此降低血液中百草枯的濃度對保持腎功能十分重要，同時也可減少百草枯在組織器官中的蓄積。血液灌流能有效地降低血液中百草枯的濃度，但是血液灌流對機體產生的炎性介質基本無清除作用，所以對器官的保護作用和維持機體的內環境穩定作用有限，而血液濾過是一種連續性的血液凈化技術，在清除毒物的基礎上，可有效清除血液中如TNF-α、IL-6、IL-10等多種炎性介質，在一定程度上減輕炎性介質對組織器官的損害，而且對穩定機體內環境起到了一定作用[1]。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，能夠抑制氧自由基和超氧化物的產生，且能夠通過穩定多種細胞膜結構而抑制炎性介質的過度釋放[7]。烏司他丁被廣泛用于體外循環及急性肺損傷的治療，療效顯著，能明顯減輕患者體內炎性反應，保護組織器官功能[8-10]。動物實驗顯示烏司他丁能穩定百草枯中毒大鼠的肺泡上皮細胞膜和細胞器的生理功能，減輕自由基和炎性介質對肺泡上皮細胞的損傷，改善肺部微循環，減少肺纖維化的形成[11-12]。近年來，臨床上采用烏司他丁治療急性百草枯中毒亦取得了良好的治療效果[13-14]。

本研究結果顯示，血液凈化聯合烏司他丁治療的患者血清TNF-α、IL-6、IL-10因子下降程度顯著高于僅采用血液凈化的患者，可見烏司他丁能有效地抑制百草枯中毒患者體內過度的炎性反應。聯合治療患者血清SOD較單用血液凈化患者升高顯著，MDA降低顯著，筆者認為MDA是脂質過氧化的產物，SOD是抗氧化酶，可清除自由基，維持體內自由基的平衡，避免自由基對組織細胞的損傷，聯合治療組患者血清中SOD和MDA的變化可明顯提示烏司他丁能保護百草枯中毒患者組織細胞免受自由基的損傷。兩組患者均出現了多種并發癥，其中聯合治療組患者的肺纖維化發生率明顯低于僅采用血液凈化治療的患者，由于肺泡細胞對百草枯具有主動攝取和蓄積的特性，所以肺損傷及肺纖維化是百草枯中毒后肺部病變的顯著特征，可見烏司他丁能有效地降低百草枯中毒患者肺纖維化的發生率。而且加用烏司他丁治療的患者其預后明顯優于僅采用血液凈化的患者，主要表現在死亡率的降低和死亡患者生存時間的延長，這與烏司他丁對百草枯患者多臟器功能的保護，降低多器官功能衰竭的發生有關。

綜上所述，血液凈化聯合烏司他丁治療急性百草枯中毒可有效改善患者的多臟器功能，降低死亡率，延長生存時間。

[1]聶亞冬,張重陽,劉新.血液灌流聯合血液濾過治療急性百草枯中毒患者的臨床分析[J].山西醫藥雜志,2015,44(6):624-626.

[2]劉鵬,何躍忠,張錫剛,等.血液灌流結合連續性靜脈-靜脈血液濾過對急性百草枯中毒療效的研究[J].中華勞動衛生職業病雜志, 2011,29(4):266-268.

[3]趙群遠,陳安寶,梁道明,等.烏司他丁對急性百草枯中毒大鼠肺病理改變的作用研究[J].浙江臨床醫學,2008,10(11):1416-1418.

[4]林華,譚光林,李四新,等.急性百草枯中毒的預后因素分析[J].西部醫學,2014,26(8):1059-1063.

[5]Iourdes G,Pura M,Marla Pmdo M.Piotective effect of melatoninon paraquat induced eyto toxicity in isolated rat[J].Hum Exp Toxicol, 2005,24(9):475-480.

[6]Thrash B,Uthayathas S,Karuppagounder SS,et al.Paraquat and maneb induced neurotoxicity[J].Proc West Pharmacol Soc,2007,50 (1):31-42.

[7]王鑫,李兵,孫桂芹,等.烏司他丁對急性百草枯中毒大鼠血漿中炎性細胞因子及MDA、SOD影響的研究[J].現代中西醫結合雜志, 2015,24(23):2527-2529,2616.

[8]黃楚麗,賴業旺,賴漢齊,等.烏司他丁治療慢性心力衰竭的療效及其對患者血清炎癥因子的影響[J].海南醫學,2016,27(4):537-539.

[9]羅幫鎮,謝南姿,劉陽,等.烏司他丁注射液對急性肺損傷循環內皮祖細胞血管生成能力的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志, 2016,14(6):594-596.

[10]孫嵩,廖鋒.烏司他丁治療急性肺損傷患者42例療效觀察[J].海南醫學,2013,24(22):3378-3379.

[11]陳達,張洪穎,賈浩,等.烏司他丁保護百草枯中毒大鼠肺免受損傷的作用[J].中國病理生理雜志,2015,31(1):166-171.

[12]李海峰,邢寶鵬,權玉蘭,等.烏司他丁對百草枯中毒大鼠肺細胞自噬和凋亡的影響[J].中華急診醫學雜志,2015,24(2):169-174.

[13]史曉峰,王勇強.血必凈聯合烏司他丁治療百草枯中毒的效果觀察[J].中華勞動衛生職業病雜志,2015,33(5):375-377.

[14]紀洪新,許玲,邱建清,等.烏司他丁對急性百草枯中毒預后的影響[J/CD].中華肺部疾病雜志(電子版),2014,7(4):66-67.

Clinical study of blood purification combined with ulinastatin on the treatment of acute paraquat poisoning.

WANG Lei,JIANG Yu-fei,ZHENG Man-lin.Department of Emergency,Meishan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Meishan 620000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical curative effect of blood purification combined with ulinastatin on acute paraquat poisoning.MethodsA total of 108 cases of patients with acute paraquat poisoning,who admitted to Department of Emergency of Meishan Hospital of Traditional Chinese Medicine from October 2011 to October 2015, were selected and divided into the observation group(n=55)and the control group(n=53)according to the random number method.The control group applied conventional therapy and blood perfusion and filtration treatment,and the observation group was treated with ulinastatin injection 200 000 U,micro pump injection(2 times/d)based on the control group for 5～7 d.The changes of serum TNF-α,IL-6,IL-10,SOD and MDA levels,and complications and efficacy in the two groups were observed.ResultsAfter treatment,the serum TNF-α,IL-6,IL-10 and MDA levels of observation group were(24.56±14.78)μg/L,(24.24±10.08)μg/L,(20.54±9.78)μg/L and(2.58±0.99)mmol/L,respectively which were significantly higher than those of the control group of(29.86±23.10)μg/L,(38.77±15.43)μg/L,(25.40±11.78)μg/L and (3.96±1.35)mmol/L,respectively.SOD level(68.78±29.60)U/L in the observation group was significantly lower than that in the control group of(102.30±29.33)U/L.All the differences were statistically significant(P＜0.05).The probability of pulmonary fibrosis in the observation group was 23.6%(13/55),which was significantly lower than that of the control group of 37.7%(20/53),P＜0.05;the improvement rate of the observation group of 36.4%(20/55)was significantly higher than that of the control group of 22.6%(12/53),P＜0.05;the mortality rate of the observers group of 40.0%(22/55)was significantly lower than that of the control group of 56.6%(30/53),P＜0.05;the survival time of the patients in the observation group was(10.5±5.2)days,which was significantly longer than that of the control group of(8.5±3.7)days,P＜0.05.ConclusionAcute paraquat poisoning treated with blood purification combined with ulinastatin can effectively improve multiple organ function of patients,reduce mortality,and prolong the survival time.

Blood perfusion;Hemofiltration;Ulinastatin;Paraquat;Effect

R595.4

A

1003—6350（2016）19—3143—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.19.016

2016-02-24)

王磊。E-mail：626509487@qq.com