介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的未分類淋巴瘤

李素彩　南飛飛　賈思思　曹婧語　樊姍姍　張超　張明智　張蕾

?

介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的未分類淋巴瘤

李素彩南飛飛賈思思曹婧語樊姍姍張超張明智張蕾

摘要目的：分析介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的未分類的B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma，DLBCL/BL）的臨床特點、治療與預后，增加對該病的認識。方法：收集鄭州大學第一附屬醫院2013年1月至2014年12月收治的13例DLBCL/BL患者臨床病理資料，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，采用Log rank檢驗對臨床分期、年齡、LDH水平、IPI評分、初治化療方案等進行單因素分析。結果：13例患者中12例存在結外侵犯，13例患者的中位OS為10個月，中位PFS為6個月。單因素分析顯示IPI評分、LDH水平與預后有統計學相關性，行CHOP、CHOP樣與高強度化療方案患者之間生存差異具有統計學意義（P=0.054）。結論：DLBCL/BL惡性程度高，生存期短，結外侵犯多見，對CHOP及CHOP樣方案治療反應差，高強度化療可能改善預后，IPI評分≥3分及LDH升高是其不良預后因素。

關鍵詞未分類B細胞淋巴瘤彌漫大B細胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤灰區淋巴瘤c-myc Bcl-2

作者單位：鄭州大學第一附屬醫院，河南省淋巴瘤診療中心（鄭州市450052）

介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的未分類B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，unclassifi?able，with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma，DLBCL/BL）指在形態學、免疫表型、基因水平上不符合彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）和伯基特淋巴瘤（burkitt lymphoma，BL）的一組異質性淋巴瘤。因該疾病發病率極低，報道較少。為提高對該病的認識，本研究收集了2013年1月至2014年12月鄭州大學第一附屬醫院13例DLBCL/BL患者的病理和臨床資料進行分析。

1　材料與方法

1.1研究對象

收集鄭州大學第一附屬醫院2013年1月至2014 年12月收治的13例DLBCL/BL臨床資料，全部標本經過至少2位經驗豐富的病理醫師參照WHO淋巴造血系統腫瘤分類（2008年），并結合形態學和免疫表型特點進行診斷分類。13例患者均行CD3、CD10、CD20、MUM1、Bcl-2、Bcl-6、c-myc、Ki-67免疫組織化學檢測，所有患者在治療前均接受血常規、肝腎功能、LDH、骨髓穿刺活檢及全身影像學檢查。

1.2方法

1.2.1病理特征目前診斷DLBCL/BL須依據細胞形態學、免疫組織化學以及遺傳學綜合分析。形態學特征多為中等大小細胞，混合有大細胞浸潤，核分裂象多見，可見凋亡和“星空”現象。DLBCL/BL的特征性免疫表型為CD10（+）、Bcl-6（+）、MUM1（-）、增殖指數較高（Ki-67≥80%），但同時伴Bcl-2（+），腫瘤細胞MYC免疫組化染色可見核陽性。

1.2.2治療方案目前NCCN指南對DLBCL/BL尚無推薦治療方案，初治時采用的化療方案包括常規的CHOP、CHOP樣化療方案，如CHOPE、EPOCH及BL常用的高強度化療方案（Hyper-CVAD、CODOXM/IVAC）。13例患者中1例原發右心房患者術后3天死于心律失常，1例原發左眼內眥患者術后未接受放化療，11例接受化療患者中2例聯合利妥昔單抗、1例接受了高強度化療加自體造血干細胞移植。首次化療為2～6個療程。4例患者化療后行放療，放療劑量30～50 Gy。

1.2.3研究方法對DLBCL/BL的臨床、病理特征進行統計分析。以總生存期（overall survival，OS）及無進展生存時間（progression-free survival，PFS）為指標進行生存分析。對初治時化療方案分組為CHOP或CHOP樣方案組及高強度化療方案組。對性別、年齡、IPI評分、分期、B癥狀、治療前LDH水平、β2微球蛋白水平、雙重表達淋巴瘤（double-protein-expres?sion lymphomas，DPLs）、腫瘤細胞來源、KPS評分、初治化療方案強度等進行單因素分析。DPLs以MYC陽性細胞≥40%、Bcl-2≥70%或Bcl-6≥30%界定。

1.2.4療效標準在第2、4、6個化療周期結束時，采用CT或者PET-CT檢測有無殘留病灶，評估治療效果。根據WHO惡性淋巴瘤療效評價的修訂標準（2007年），分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩定（stable dis?ease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。以CR+PR計算客觀緩解率（objective response rate，ORR）。OS為確診時間至死亡或末次隨訪時間。PFS指確診時間至復發/進展時間或末次隨訪時間。末次隨訪日期為2015年11月1日。隨訪內容包括癥狀、體征、KPS評分和影像學檢查，隨訪日期截止時明確患者生存狀態。

1.3統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對研究數據進行統計學處理。以Kaplan-Meier法進行生存分析，繪制生存曲線，采用Log rank檢驗進行單因素分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1臨床及病理特點

13例患者發病中位年齡為59（14～70）歲，年齡< 60歲為7例（53.8%）。其中男性8例（61.5%），女性5例（38.5%），男女之比為1.6：1。首發癥狀主要表現為不明原因的發熱、盜汗、體質量下降、淋巴結腫大、腹痛、腹脹等。4例（30.8%）出現B癥狀（發熱、盜汗、半年內體質量減輕>10%），7例淋巴結腫大，12例出現結外侵犯，受累部位包括胃腸道（3例）、肝（2例）、骨（2例）、中樞（2例）、腎（1例）、皮膚（1例）、心房（1例）、甲狀腺（1例）、眼內眥（1例）。結外侵犯≥2處者5例，骨髓侵犯4例，7例初次就診時為Ⅲ/Ⅳ期（53.8%）。治療前13例患者中7例LDH異常升高（53.8%），3例β2微球蛋白升高，Ki-67≥90%患者9例（69.2%）。生發中心（germinal center B-cell，GCB）來源9例（69.2%），DPLs 8例（61.5%），見表1。

2.2治療療效及生存分析

13例患者中11例接受化療，其中9例初治有效，ORR為81.8%（9/11），CR率45.5%（5/11）。全組13例患者，中位OS為10個月，1年OS為46.2%；中位PFS為6個月，1年PFS為38.5%。初治時CHOP或CHOP樣方案組，其中位生存時間（median overall sur?vival，mOS）為7個月，中位無進展生存時間（median progression-free survival，mPFS）為4個月。高強度化療方案組mOS為13個月，mPFS為12個月，差異具有統計學意義（OS：P=0.064；PFS：P=0.054，圖1）。截至末次隨訪日期有5例患者生存，8例患者死亡。1例死于術后心律失常，7例死于PD。5例生存患者中1例原發中樞神經系統患者行全腦照射后行高強度化療，1年后PD，帶瘤生存；4例無病生存，其中1例患者接受CODOX-M/IVAC方案化療，CR后行自體造血干細胞移植，無病生存31個月，1例左眼內眥患者術后獲得CR，未接受放化療，無病生存27個月，2例患者接受Hyper-CVAD方案化療，無病生存分為12、17個月。

2.3預后因素

本研究對患者的性別、年齡、IPI評分、分期、B癥狀、治療前LDH水平、β2微球蛋白水平、DPLs、腫瘤細胞來源、KPS評分等因素進行單因素分析。結果顯示，IPI評分≥3分患者mOS為7個月，中位無進展生存時間mPFS 為4.5個月；IPI評分<3分患者mOS為14個月，mPFS 為12個月，差異具有統計學意義（OS：P=0.046；PFS：P=0.030），IPI評分<3分患者預后好于IPI評分≥3分患者（圖2）。治療前LDH正常者mOS為17個月，mPFS為12個月；LDH升高者mOS為7個月，mPFS為3.5個月，差異具有統計學意義（OS：P=0.007；PFS：P=0.007），LDH水平正?；颊哳A后好于LDH升高患者（圖3）。其他臨床因素，如B癥狀、分期、年齡、β2微球蛋白水平、DPLs、腫瘤細胞來源、KPS評分等，經單因素分析未發現對預后有影響（表1）。

表1　13例DLBCL/BL的臨床特征及單因素分析結果Table 1　Univariate analysis results of the clinical and pathological characteristics of patients with DLBCL/BL

圖1　11例接受化療患者的生存分析Figure 1　Survival analysis of DLBCL/BL patients who received chemotherapy (n=11). Overall survival (OS) (A) and progression free survival (PFS) (B) curve of two groups divided by the initial chemotherapy intensity. There were borderline survival difference between intensively treated versus CHOP or CHOP-like treated patients

圖2　13例DLBCL/BL患者根據IPI評分分組后的生存分析Figure 2　Survival analysis of patients with DLBCL/BL based on the international prognostic index scores (n=13)

圖3　13例DLBCL/BL患者根據LDH水平分組后的生存分析Figure 3　Curves of the two patient groups classified by LDH level

3　討論

DLBCL/BL是一類特殊的、罕見的侵襲性淋巴瘤，與DLBCL及BL在形態學、免疫表型和遺傳學特征方面具有部分重疊，因此在病理診斷中往往難以明確分類。2001年WHO將其以“非典型伯基特淋巴瘤”歸為BL中的一個亞型［1］。因其未完全符合BL的診斷標準，歸類為BL受到廣泛爭議［2］。2008年WHO修訂了非霍奇金淋巴瘤分類，將其單獨分類列出，命名為DLBCL/BL［3］。這種新的分型包括形態上介于BL和DLBCL之間而免疫表型接近BL的淋巴瘤、形態上與BL相似但是Bcl-2為陽性的淋巴瘤以及同時存在MYC與Bcl-2重排及復雜核型的淋巴瘤。

DLBCL/BL細胞形態呈多樣性，有些病例細胞類似于BL，但免疫表型和遺傳學特征與BL不符；有些病例免疫表型符合BL，但核的大小呈多樣性，介于BL和DLBCL之間；但若形態學上符合DLBCL，即使增殖指數極高或伴有MYC基因易位，也不宜列入DL?BCL /BL［3］。細胞遺傳學方面DLBCL/BL經常表現為復雜核型。35%～50%的病例具有MYC基因易位，Bcl-2基因易位常和MYC基因易位同時存在，稱之為“雙重打擊（double-hit lymphoma，DHL）”，少數情況下Bcl-6基因改變也可同時存在，即為“三重打擊淋巴瘤（triple-hit lymphoma，THL）”。DHL或者THL的基因易位也可發生于Bcl-6、CCND1、BCL3等基因，但以Bcl-2和MYC基因易位最常見，占所有DHL的62%左右［4］。很多DLBCL/BL具有DHL或THL的特點［3］，但是DHL不完全等同于WHO造血與淋巴系統腫瘤分類（2008年）中提出的DLBCL/BL。

DLBCL/BL臨床上非常罕見，對該病的認識較晚，其病因及發病機制至今尚不清楚。據國外報道［4-7］，該病好發于成年人，占成人侵襲性B細胞淋巴瘤的5%，中位發病年齡55（18～80）歲，男性發病率高于女性（男女之比約為1.2：1～2：1），結外侵犯多見，如胃腸道、骨髓。本研究患者中，發病的中位年齡為59 （14～70）歲，男女之比為1.6：1。12例（12/13）患者出現結外侵犯，其中侵犯胃腸道3例（3/13）、骨髓4例（4/13）、中樞神經系統2例（2/13），與國外文獻的報道大致相符。另外，本研究中含有2例罕見病例，1例為原發心房、1例為左眼內眥，此侵犯部位在DLBCL/BL國內外鮮見相關報道。

DLBCL/BL侵襲性強，生存期短。有報道［2，7］成人DLBCL/BL中位生存期不足1年。Perry等［5］分析了39例DLBCL/BL，其中位生存期9個月，5年OS為30%，本研究13例患者中位生存期10個月，1年OS為46.2%，與國外報道一致。

關于DLBCL/BL的預后不良相關因素，據Perry等［5］報道，IPI評分、LDH水平、年齡與不良預后有關，本研究對全組患者的性別、年齡、IPI評分、分期、B癥狀、治療前LDH水平、β2微球蛋白水平、是否雙重表達進行單因素分析，結果提示IPI評分及LDH水平與不良預后有關，未發現年齡等因素與預后相關。考慮兩項研究結果差異可能與本研究病例發病年齡59 （14～70）歲較其發病年齡69（19～90）歲更為集中相關。究其原因，Perry等［5］除了收集DLBCL/BL外，還對60歲以上BL患者進行病理篩選復診，將符合診斷的病例納入研究。對兒童患者來說，DLBCL/BL對治療及預后無影響［8-9］。本研究1例14歲原發左眼內眥患者術后獲得CR，未接受放化療，無病生存27個月。考慮該患者長期生存與病變局限、兒童及無高危因素有關。

WHO分類（2008年）新標準中，DLBCL/BL的診斷不僅要依據形態學特征，也越來越多的參考免疫表型和分子遺傳學特征［3］。MYC是在細胞生長和凋亡中起重要的原癌基因［10］。國外報道［2，10-11］，不伴有MYC基因重排的患者生存率高于伴有MYC基因重排的病例，伴有MYC/Bcl-6、MYC/Bcl-2的DHL的預后極差，中位生存期僅為0.2～1.5年［4］。但Perry等［5］通過對39例DLBCL/BL的病例研究發現，免疫表型和遺傳學特點并非影響預后的因素。由于治療方案不統一，上述觀點仍需進一步積累病例加以證實。因本研究病例較少，且未行基因重排檢測，故未能證實上述病理特點與預后的關系。然而，FISH和免疫組織化學的方法具有較好的一致性，在缺乏熒光原位雜交（FISH）檢測的情況下，免疫組織化學對MYC蛋白的檢測非常有用。DPLs的臨床過程與DHL相似，惡性程度高，易復發，生存期短，生存率明顯差于DLB?CL，但稍勝于DHL［12］，通常以MYC陽性細胞≥40%、Bcl-2≥70%或Bcl-6≥30%界定DPLs［13］。為明確DPLs對DLBCL/BL的預后影響，本研究對DPLs進行單因素分析，結果未發現DPLs為不良預后因素，此與Perry等［5］結論相符。

由于對DLBCL/BL的認識和研究較少，目前尚無標準治療方案。Lin等［14］通過對52例DLBCL/BL的研究發現，伴有MYC基因重排的病例中R-HyperCVAD或CODOX-M方案組的生存期優于R-CHOP組。然而，在無MYC基因重排的病例中，不同化療方案組間差異無統計學意義。Corazzelli等［15］研究結果顯示，在CODOX-M/IVAC的基礎上聯合利妥昔單抗及鞘內注射脂質體阿糖胞苷，其PFS優于單獨應用CODOXM/IVAC組。也有研究［5］認為高強度的化療并不能使患者受益。從本研究患者的治療情況看，應用CHOP 或CHOP樣方案是遠遠不夠的，高強度化療方案可能延長患者的PFS和OS。

本研究1例患者接受CODOX-M/IVAC方案化療后行自體造血干細胞移植，現無病生存31個月。Perry等［5］分析的39例DLBCL/BL中，有3例患者在第一次CR后行自體造血干細胞移植，1例于移植后6.5個月后死亡，1例于確診后45個月后死于化療相關急性白血病，1例患者至末次隨訪時仍無病生存（146個月）。造血干細胞移植似乎可以改善預后，患者多數獲得較長生存，但仍需更大的樣本量進行驗證。

隨著該疾病細胞遺傳學的深入研究，靶向治療成為新的研究方向。體外實驗研究［16］顯示BCL-2抑制劑ABT-199及c-myc抑制劑（10058-F4、JQ-1）對DHL/THL細胞均有抑制作用，聯合應用ABT-199及10058-F4或JQ-1比單一用藥更有效，并且增加DHL/ THL細胞對傳統化療藥物的敏感性，靶向治療有望提高療效，延長生存。

總之，DLBCL/BL惡性程度高，生存期短，對CHOP、CHOP方案治療反應差，高強度化療可能改善預后，IPI評分≥3分及LDH升高是其不良預后因素。仍需更大的樣本量和更細致深入的研究進一步明確其臨床、病理特征及有效的治療手段。

參考文獻

[1] Ferry JA. Burkitt(s) lymphoma: Clinicopathologic features and differential diagnosis[J]. Oncologist, 2006, 11(3):375-383.

[2] McClure RF, Remstein ED, Macon WR, et al. Adult B-cell lymphomas with burkitt-like morphology are phenotypically and genotypically heterogeneous with aggressive clinical behavior[J]. Am J Surg Pathol, 2005, 29(12):1652-1660.

[3] Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. B-cell Lymphoma Unclassifiable, with Features Intermediate Between Diffuse Large B- Cell Lymphoma and Burkitt Lymphoma[M]//World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2008:265-266.

[4] Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, et al. Double-hit B-cell lymphomas[J]. Blood, 2011, 117(8):2319-2331.

[5] Perry AM, Crockett D, Dave BJ, et al. B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma: study of 39 cases[J]. Br J Haematol, 2013, 162(1):40-49.

[6] Lin P, Dickason TJ, Fayad LE, et al. Prognostic Value of MYC Rearrangement in Cases of B-Cell Lymphoma, Unclassifiable, With Fea-tures Intermediate Between Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Burkitt Lymphoma[J]. Cancer, 2012, 118(6):1566-1573.

[7] Bürgesser MV, Gualco G, Diller A, et al. Clinicopathological features of aggressive B-cell lymphomas including B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B- cell and Burkitt lymphomas: a study of 44 patients from Argentina[J]. Ann Diagn Pathol, 2013, 17(3):250-255.

[8] Ahn JY, Seo YH, Park PW, et al. A case of B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma in a Korean child[J]. Ann Lab Med, 2012, 32(2):162-166.

[9] Zhang S, Wilson D, Czader M. Pediatric B-cell lymphoma, unclassifiable, with intermediate features between those of diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma: a report of two cases[J]. Ann Lab Med, 2015, 35(2):254-256.

[10] Li S, Desai P, Lin P, et al. MYC/Bcl-6 Double Hit Lymphoma (DHL): A Tumor Associated with an Aggressive Clinical Course and Poor Prognosis[J]. Histopathology, 2015, doi: 10.1111/his.12884.

[11] Cook JR1, Goldman B, Tubbs RR, et al. Clinical significance of MYC expression and/or "high-grade" morphology in non-Burkitt, diffuse aggressive B-celllymphomas: a SWOG S9704 correlative study[J]. Am J Surg Pathol, 2014, 38(4):494-501.

[12] Sarkozy C, Traverse-Glehen A, Coiffier B. Double-hit and doubleprotein-expression lymphomas: aggressive and refractory lymphomas[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(15):555-567.

[13] Swerdlow SH. Diagnosis of 'double hit' diffuse large B-cell lymphoma and B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma: when and how, FISH versus IHC[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2014, 2014(1):90-99.

[14] Lin P, Dickason TJ, Fayad LE, et al. Prognostic value of MYC rearrangement in cases of B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma[J]. Cancer, 2012, 118(6):1566-1573.

[15] Corazzelli G, Frigeri F, Russo F, et al. RD-CODOX-M/IVAC with rituximab and intrathecal liposomal cytarabine in adult Burkitt lymphoma and 'unclassifiable' highly aggressive B-cell lymphoma[J]. Br J Haematol, 2012, 156(2): 234-244.

[16] Cinar M, Rosenfelt F, Rokhsar S, et al. Concurrent inhibitor of MYC and BCL2 is a potentially effective treatment strategy for double hit and triple hit B-cell lymphomas[J]. Leuk Res, 2015, 39(7):730-738.

（2015-11-28收稿）

（2016-01-18修回）

（編輯：鄭莉校對：邢穎）

李素彩專業方向為惡性淋巴瘤的基礎與臨床研究。

E-mail：lisucaidyy@163.com

改良國際預后指數（NCCN-IPI）對R-CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤的預后評估（附168例臨床分析）

國際預后指數（International Prognostic Index，IPI）一直是判斷彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym?phoma，DLBCL）患者行CHOP類化療（環磷酰胺、蒽環類、長春新堿、潑尼松）預后的基礎工具。研究發現在利妥昔單抗時代，IPI區分危險組，特別是高危組患者的能力下降，預后價值顯著降低。2014年利用美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）的數據構建的利妥昔單抗治療的預后模型NCCN-IPI，其甄別不同危險度能力較IPI更強。但NCCN-IPI是否適合國內患者的危險度分層和預后評估，目前尚無相關報道。2015年第21期刊出了天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科團隊對利妥昔單抗時代NCCN-IPI對國內DLBCL患者預后價值的探討。

閱讀本文請登錄網站www.cjco.cn或關注本刊微信公告號（掃描文章下方二維碼）查看。

——本刊編輯部

Clinical analysis of unclassifiable B-cell lymphoma intermediates between diffuse lage B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma

Sucai LI, Feifei NAN, Sisi JIA, Jingyu CAO, Shanshan FAN, Chao ZHANG, Mingzhi ZHANG, Lei ZHANG
Correspondence to: Lei ZHANG; E-mail: zl2909@163.com
Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Lymphoma Diagnosis and Treatment Center of Henan Province, Zhengzhou 450052, China

AbstractObjective: To analyze clinical characteristics, treatment, and prognosis of B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma (DLBCL/BL). Methods: The clinical and pathological data of 13 DLBCL/BL patients, who were treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University between January 2013 and December 2014, were collected. Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were estimated by the Kaplan-Meier method. Through the log-rank test, survival curves were compared among groups classified by clinical stage, age, serum lactate dehydrogenase (LDH) level, international prognostic index (IPI) score, or first chemotherapy regimen. Results: Among the 13 patients with DLBCL/BL, 12 patients showed extra-nodal involvement. The median OS and PFS were only 10 and 6 months, respectively. Univariate analysis showed that the LDH levels and IPI scores exerted statistically significant effects on prognosis. Some borderline differences in survival were noted among the CHOP, CHOP-like, and intensive chemotherapy groups. Conclusion: DLBCL/BL is an aggressive B-cell lymphoma with a short survival time. The majority of patients presented extra-nodal involvement. DLBCL/BL did not respond well to CHOP or CHOP-like regimen, and more intensive chemotherapy may improve survival. Elevated LDH levels and high IPI scores were predictors of poor survival.

Keywords:unclassifiable B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, gray zone lymphoma, c-myc, Bcl-2

作者簡介

通信作者：張蕾zl2909@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.03.336