非小細胞肺癌IMRT放療引起急性重癥放射性肺損傷相關因素分析

顏博　龐青松　陳玉龍　袁智勇　唐穎

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非小細胞肺癌IMRT放療引起急性重癥放射性肺損傷相關因素分析

顏博①龐青松①陳玉龍①袁智勇①唐穎②

摘要目的：探討調強適形放療（IMRT）及同期化療的非小細胞肺癌患者發生重度急性放射性肺損傷（SARP）的相關因素。方法：回顧性分析2010年1月至2014年1月天津醫科大學腫瘤醫院行IMRT放療及同期化療的非小細胞肺癌患者臨床資料，對影響SARP發生的臨床因素及劑量參數采用單因素和多因素分析。結果：共有2 323例入組，其中1 241例發生急性放射性肺損傷（ARP）。發生急性重癥放射性肺損傷（SARP）患者共185例，發生率為7.96%；單因素分析發現性別、病理類型、放射總劑量、V5 （%）、平均劑量與SARP發生率無關（P>0.05）；而年齡>60歲、FEV1%預計值、應用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30 （%）、雙肺平均劑量（MLD）等與SARP發生率有關，且差異具有統計學意義（P<0.05）。經多因素分析顯示年齡＞60歲、應用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30（%）等與SARP發生率顯著相關（P<0.05），是SARP發生率的獨立影響因素。結論：對非小細胞肺癌患者行IMRT及同步化療時，應對高齡及患者多西他賽+鉑類化療方案患者和V20、V30高劑量的患者，采取必要的預防和治療措施，減少SARP的發生，提高患者的生存質量，減少因呼吸衰竭而引起死亡。

關鍵詞放射治療放射性肺損傷非小細胞肺癌調強適形放療

作者單位：①天津醫科大學腫瘤醫院放射治療科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②吉林大學第一醫院呼吸科

網絡出版時間：2016 .1.29網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1099.R.20160129.1423.002.html

調強適形放療（IMRT）能通過對腫瘤照射劑量的精確量化控制，減少對正常組織的放射性損傷，提高肺癌的治療效果。放射性肺損傷（radiation-induced pneumontis，RP）是胸部腫瘤放射治療最主要的急性毒性反應之一。盡管目前多應用三維適形或調強放射治療手段，但發生有臨床癥狀的RP依然很常見，報道為20.3%～40.0%［1- 4］。按美國放療組織的標準（RTOG）［3］，3級以上的RP為急性重癥放射性肺損傷（SARP），SARP患者由于重度的肺損傷出現一系列非特異性呼吸道癥狀，會嚴重影響患者的生存質量，較重者多合并重癥肺炎甚至呼吸衰竭而引起死亡，是NSCLC放射治療嚴重的并發癥。如何預測和預防SARP的發生成為放射性治療亟待解決的問題。

1　材料與方法

1.1臨床資料

2010年1月至2014年1月在天津醫科大學腫瘤醫院放療科誘導化療后，行IMRT的非小細胞肺癌（NSCLC）2 323例。入組患者均接受誘導化療后行放療，且放療總劑量≥50 Gy，患者Karnofsky評分≥70分，隨訪時間≥12個月。

1.2方法

1.2.1治療方法1）化療：患者誘導化療周期為2～6個周期（中位數3個周期），化療方案包括紫杉醇+卡鉑/順鉑（41.5%），多西他賽+卡鉑/順鉑（11.6%），培美曲塞+卡鉑/順鉑（32.0%）及其他含鉑方案（14.9%）。其中1 419例（61.1%）患者行同步放化療。2）放療：利用Pinnacle3 8.0 m治療計劃系統，在每例患者的定位CT圖像上勾畫放療靶區。在縱隔窗勾畫縱隔內腫物、縱隔陽性淋巴結及正常器官，在肺組織窗勾畫位于肺內的腫物。腫瘤靶區（gross target volume，GTV）包括肺部病灶和縱隔腫大淋巴結，臨床靶區（clinical target volume，CTV）在GTV基礎上外放0.5 cm，并包括誘導化療前影像學證實轉移的淋巴結所在的整個淋巴引流區，計劃靶區（planning target volume，PTV）在CTV基礎上向各方向均勻外擴0.5 cm。處方劑量PTV為50～63 Gy/25～30 f，單次劑量為1.8～2.1 Gy。95%PTV體積接受大于等于其處方劑量。正常器官限量：脊髓最大劑量<45 Gy；肺V20<30%（同步化療V20<28%），V30<20%，V5平均肺劑量<15 Gy；食管V50<50%；心臟V30<40%。

1.2.2放射性損傷評價標準放射性肺損傷根據臨床表現、胸部CT及肺功能情況依據RTOG制定的放射性損傷評價標準，評價放療開始90天內肺部急性損傷反應，由無變化至致命性損傷分為0～5級，以≥2級為急性放射性肺損傷（ARP），≥3級為SARP。

1.3統計學方法

數據采用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗或Fisher's精確概率法進行單因素分析；計量資料以（均數±標準差）表示，采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗進行單因素分析。采用Logistics多元回歸模型進行多因素分析，變量間相關性采用Pearson直線相關系數進行分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1ARP及SARP的發生率

2 323例患者中1 241例發生ARP（53.4%），其中2 級426例、3級116例、4級45例、5級24例。發生SARP患者共185例，發生率為7.96%（表1）。

表1　患者臨床特征Table 1　Patient characteristics

2.2影響SARP發生率的臨床因素分析

單因素分析性別、病理類型、放射總劑量、V5（%）、平均劑量與SARP發生率無關（P>0.05）；而年齡>60歲、FEV1（%）預計值、應用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30（%）、MLD等與SARP發生率有關，且差異具有統計學意義（P<0.05）。其中應用紫杉醇+卡鉑/順鉑化療方案SARP的發生率為6.95%，多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發生率為8.55%，培美曲塞+卡鉑/順鉑SARP的發生率為7.27%。多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發生率明顯高于其他化療方案組（表2）。

經多因素分析顯示，年齡>60歲、應用多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案、V20（%）、V30（%）等與SARP發生率顯著相關（P<0.05），是SARP發生率的獨立影響因素（表3）。其中多西他賽+鉑類與其他化療方案相比，相對危險度為0.479，P=0.042。

表2　SARP發生預測因子的單因素分析Table 2　Univariate analysis of predictive factors of acute radiation pneumonitis (SARP)

表3　SARP發生預測因子的多因素分析Table 3　Multivariate analysis of predictive factors of acute radiation pneumonitis (SARP)

3　討論

IMRT能通過對腫瘤照射劑量的精確量化控制，減少對正常肺組織的放射性損傷，減輕RP的發生率。然而RP的發生率仍然較高，是IMRT最主要的劑量限制因素［3-4］。SARP會嚴重影響患者的生存質量，且多合并重癥肺炎甚至呼吸衰竭而引起死亡。目前RP已成為影響腫瘤患者放療的主要劑量限制性因素，嚴重影響放射治療的效果，同時也是接受放射治療的患者生存質量差的主要因素，并造成嚴重社會負擔等［4-5］。對于放射性肺損傷的研究文章較多，但病例數較少，缺乏大樣本的回顧性研究［6-7］，本研究選取2 323例患者，發生SARP患者共185例，發生率為7.96%，通過回顧性分析SARP的發生相關因素，為預防SARP的發生及科學設計放療計劃提供重要的依據。

國內外相關研究結果顯示，RP的發生與高齡、聯合應用紫杉醇類化療藥物等有密切關系［8-10］。Parashar等［5］研究發現接受同步化療的患者，RP的發生率為63%，而未行化療患者RP發生率僅為16%，且應用紫杉醇+卡鉑化療方案的患者發生RP的概率更高。發生RP患者中77%的患者年齡為61～70歲。Dang等［9］研究結果發現，在同步應用多西他賽+順鉑組的SARP發生率為18.4%，長春瑞濱+順鉑組的發生率為9.5%，而序貫放化療組的發生率為11.2%。應用多西他賽+順鉑組RP的發生率明顯高于長春瑞濱+順鉑組，且差異具有統計學意義。多因素分析顯示，年齡、化療方案、MLD、PTV與RP發生率密切相關。本研究結果顯示，應用紫杉醇+卡鉑/順鉑化療方案SARP的發生率為6.95%，多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發生率為8.55%，培美曲塞+卡鉑/順鉑SARP的發生率為7.27%。多西他賽+卡鉑/順鉑SARP的發生率明顯高于其他化療方案組。經單因素及多因素分析證實，多西他賽+卡鉑/順鉑化療方案患者發生SARP的發生率明顯高于其余化療方案。這與Dang等［9］的研究有相似之處。應用多西他賽+卡鉑/順鉑患者行IMRT放射治療時應密切注意。

王謹等［11］研究結果顯示，應用ROC曲線分析各劑量學因素的預測價值，得出MLD、V20、V30、V40、V50與SARP發生相關，并認為MLD、V20、V30中的1個或2個，V40、V50中1個用于預測SARP。本研究結果顯示，V20 與V30是SARP的重要的因子，發生SARP患者的V20 （%）平均值為29.0，而未發生SARP患者的V20（%）平均值為27.5，多因素分析顯示，V20（%）>28及V30（%）>18均是SARP的易發因素。Stenmark等［12］探討了58例接受放療的肺癌病例，其中17.2%發生了放射性肺損傷，檢測了5個血漿致炎性／纖維化的細胞因子，包括白介素-1 β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、轉化生長因子-α（transforming growth factor-α，TNF-α）和TGF-βl，結果顯示放療前較低的IL-8和放療后TGF-β 1升高的因素均與放射性肺損傷相關。但是單個的細胞因子或物理劑量學指標均不能較好地預測肺炎的發生；而合并TGF-β1、IL-8和肺平均劑量卻可以較好地預測放射性肺損傷。Niu等［13］研究表明，中國人群中非小細胞肺癌發生3級以上放射性肺損傷與轉化生長因子-β1的基因多態性相關。Yin等［14］研究提示，X射線交叉互補修復基因1（X-ray repair cross-complementing group1，XRCC1）和脫嘌呤/脫嘧啶核酸內切酶1（apurinc/apy?rimidinic endonuclease 1，APEXl）的表達水平也可以預測放射性肺損傷的發生。

根據臨床上的經驗，對于肺癌同步放化療患者盡量避免應用多西他賽+鉑類方案。若患者必須需要應用多西他賽+鉑類方案，則V20、V30應該適當低于正常標準。對于高齡患者，肺受量的限制應該更嚴格。

放射性肺損傷的防治仍是個很難解決的問題，其發生與許多因素相關。IMRT中對于高齡患者、采用多西他賽+鉑類化療方案患者及V20、V30劑量高的患者，采取必要的預防和治療措施，能夠減輕呼吸道癥狀，提高患者的生存質量，減少重癥肺炎的發生及因呼吸衰竭而引起死亡。

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（2015-12-23收稿）（2016-01-18修回）

顏博專業方向為腫瘤放射治療。E-mail：chenylluck@qq.com

·國家基金研究進展綜述·

Factors related to severe acute radiation-induced lung injury caused by IMRT for nonsmall cell lung cancer

Bo YAN1, Qingsong PANG1, Yulong CHEN1, Zhiyong YUAN1, Ying TANG2
Correspondence to: Ying TANG; E-mail: tangying0223ty@sina.com
1Department of Radiotherapy, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin 300060, China;2Department of Respiratory Medicine, The First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China

AbstractObjective: To study the related factors of severe acute radiation-induced lung injury (SAR) caused by IMRT and concurrent chemotherapy for non-small cell lung cancer. Methods: We retrospectively analyzed the data of 2 323 non-small cell lung cancer patients who underwent IMRT radiotherapy and concurrent chemotherapy at the Department of Radiotherapy of Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from January 2010 to January 2014. We analyzed the clinical factors and parameters that affect dose by univariate and multivariate analysis. Results: A total of 2 323 patients enrolled and 1 241 cases suffering from acute radiation-induced lung injury with the rate of 53.4%. Only 185 cases suffered from SARP with a rate of 7.96%. Univariate analysis showed that the gender, histopathological type, total radiation dose, V5 (%), and average dose rate are not related to SARP (P>0.05). By contrast an age of >60 years, 1% predicted FEV, docetaxel + carboplatin/cisplatin chemotherapy, V20 (%), V30 (%), and mean lung dose (MLD) are significantly related to SARP (P<0.05). Multivariate analysis showed that a patient age of >60 years, docetaxel + carboplatin/cisplatin chemotherapy, V20 (%), and V30 (%) are the independent risk factors of SARP. Conclusion: Among the non-small cell lung cancer patients undergoing IMRT radiotherapy and concurrent chemotherapy, further attention should be given to elderly patients, patients receiving docetaxel and platinum chemotherapy, as well as V20 and V30 with high doses. The necessary preventive treatment should be given to reduce the incidence of SARP, improve the quality of life of patients, and reduce the incidence of respiratory failure and mortality.

Keywords:radiotherapy, radiation-induced lung injury, non-small cell lung cancer, IMRT

作者簡介

通信作者：唐穎tangying0223ty@sina.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.03.390