影響多囊卵巢綜合征骨密度改變的因素分析

高夢穎 綜述，黃惠娟 審校

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·綜述·

影響多囊卵巢綜合征骨密度改變的因素分析

高夢穎 綜述，黃惠娟 審校

臨床上多囊卵巢綜合征患者常伴有不同程度骨密度下降，針對多囊卵巢綜合征的病理特點，從肥胖、胰島素抵抗、炎癥因子、高雄激素血癥與激素類避孕藥物使用4個方面分析骨代謝改變的機制。為改善多囊卵巢綜合征患者的相關癥狀及提高生活質量，對中、西醫干預骨密度下降的相關措施進行總結。

多囊卵巢綜合征；骨密度；防治措施

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是以卵巢多囊性改變、排卵異常、高雄激素及胰島素抵抗為特征的內分泌紊亂癥候群[1]。骨密度可反映骨質疏松的嚴重程度，是預測骨折危險性的重要依據。臨床發現：年輕的PCOS患者都伴有不同程度的骨密度下降，這與青年人體骨量積累規律相悖。目前對于PCOS診治未有統一定義，多是應用激素類避孕藥以調整性激素水平，而性激素水平的高低可通過成骨細胞、破骨細胞的相對活動使骨代謝發生改變。

1　PCOS的定義及診斷標準

1.1PCOS的定義PCOS是育齡婦女常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征，臨床常表現為月經異常、高雄激素征、卵巢多囊樣表現，胰島素抵抗、血脂異常等代謝紊亂癥狀[2]。在我國， PCOS的患病率大約為5.61%～8.25%[3-4]，是引起年輕女性不孕的主要因素。

1.2PCOS的診斷標準[5]符合以下3條中的2條，并排除其他疾病導致的類似臨床表現，即可診斷PCOS：①雄激素過多的臨床和(或)病理表現，如多毛，痤瘡，雄激素性脫發；②稀發排卵或無排卵；③卵巢多囊樣改變，即單側卵巢體積增大超過10 mL(排除囊腫及優勢卵泡)或單側卵巢內有超過12個的直徑2～9 mm卵泡。

2　PCOS 骨代謝改變的因素分析

PCOS病理機制復雜，其病因至今未能明確。通過進行骨密度的檢測，臨床發現PCOS患者的骨密度多波動于≤-1標準差(SD)或≥1SD，提示骨量減少甚至骨質疏松。骨骼是一個雌激素依賴組織，同時還受到物理應力、內分泌激素水平、炎癥因子等多因素的調控，因此PCOS患者骨代謝改變的機制值得探討。2.1肥胖特別是腹型肥胖，是PCOS的主要體征之一，人體脂肪組織分為皮下脂肪及內臟脂肪。楊威等[6]試驗表明，與骨密度、體質指數、皮下脂肪呈正相關，而與內臟脂肪呈負相關。因PCOS特有的腹型肥胖引起內臟脂肪增多，故使PCOS患者骨密度下降。2.2胰島素抵抗(IR)IR是PCOS的一大病理特點。有動物實驗證明[7-8]，由于IR的作用，大鼠體內影響骨代謝的胰島素信號傳導蛋白類胰島素一號增長因子(IGF-1)在骨骼肌和骨組織中的表達程度明顯下降。此外，IR還可導致血清1、25二羥基維生素D3[1，25-(OH)2D3]水平降低，無法對成骨細胞分化和礦化起促進作用，抑制成骨細胞分泌骨鈣素，是骨密度下降的重要病理生理基礎[9-10]。因此，IR是PCOS患者骨密度下降的重要內分泌因素。2.3高雄激素血癥與激素類避孕藥高雄激素血癥是PCOS的另一病理特點。Park等[11]的動物實驗表明，局部雄激素的高水平代謝會影響脫氫表雄酮(DHEA)管理機制，該機制能增強骨的生物活性，改善骨密度。此外根據兩細胞兩促性腺激素學說[11]，雌二醇是由睪酮在芳香化酶作用下轉化而來；高濃度的雄激素不但使生物轉化的底物增多，還可在PCOS患者子宮內膜芳香化酶P450的表達過程中，刺激P450 mRNA對子宮內膜細胞的表達增強，促進雌二醇的大量合成。雌激素可以抑制破骨細胞的增多，抑制骨吸收而減少骨丟失[12-15]：為促使破骨細胞凋亡，雌激素不僅阻斷了誘導破骨細胞分化的核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體(RANK/RANKL通路)，還降低骨髓間充質干細胞中FasL基因的表達。此外還有實驗表明，雌激素可增加骨保護素(OPG)的生成。從以上看，高水平雄激素能促進骨量積累，但也給患者帶來多毛、痤瘡等不雅的皮膚表現。根據最新發布的PCOS診療指南[5]，針對高雄激素的首選藥物是雌孕激素復合制劑：孕激素可減少雄激素的生成，并與其受體形成競爭性結合，抑制其活性，最大限度發揮外周阻斷作用；孕激素還能抑制下丘腦激素的釋放，顯著抑制睪酮的雙氫睪酮轉化作用。雌激素可增加球蛋白和性激素結合的含量，降低游離睪酮的生物活性，提升睪酮代謝清除率，可有效緩解高雄激素引起的相關癥狀。但有臨床觀察發現[16]，因PCOS病理特點，患者需在較長的時期內連續服用激素避孕藥，而這種治療方案的不良反應是骨骼代謝會受到一定的影響。IGF-1是各種女性激素對骨代謝調節的重要介導因子。王美蓮、薛歆等人的實驗指出，一定濃度的雌激素對成骨細胞的類胰島素1號增長因子mRNA(IGF-1 mRNA)表達起明顯抑制作用；而一定濃度的孕激素雖然不影響IGF-1 mRNA的表達,卻通過作用于轉錄后的環節，抑制IGF-1蛋白的合成，或促進成骨細胞分泌大量的類胰島素生長因子結合蛋白(IGFBP)與IGF-1結合，使游離IGF-1濃度明顯下降[17-18]。以達英35為例，臨床藥物實驗數據[16，18]顯示：服用了達英35的患者，雖然能夠有效治療卵巢多囊性改變、高雄激素血癥，但卻有可能引起骨量減少，甚至骨質疏松。由于PCOS的高雄激素為腎上腺來源或腎上腺和卵巢混合來源，糖皮質激素在臨床中也常被使用。研究發現[19-20]：糖皮質激素可通過OPG及RANK-RANKL等因素引起成骨細胞凋亡和破骨活動的增強，從而導致骨質疏松。人體的骨組織始終處在動態平衡的更新過程中，骨代謝平衡一旦被打破，就會導致骨質流失，向骨質疏松發展[21]。

2.4炎癥因子PCOS患者體內存在慢性炎癥反應[22-24]：腹型肥胖，使得腹部堆積大量脂肪組織，引起脂肪細胞肥大，出現不同程度的分泌異常，導致一系列促炎性因子水平如超敏C反應蛋白(hsCRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等上調并占主導地位，進而促發炎癥反應。炎癥的活動是骨密度下降的重要原因：TNF-α和IL-6等炎癥因子可通過抑制 Wnt/β-catenin信號通路、引起核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護素(RANKL/RANK/OPG)系統平衡失調等途徑影響骨代謝，抑制成骨細胞活性，促進破骨細胞活動，造成骨密度下降。此外在炎癥刺激下，骨鈣素的活性降低，導致一系列骨代謝標志物活性的改變，抑制骨形成，促進骨破壞，造成骨量減少[25-26]。

3　干預措施

據《骨質疏松防治中國白皮書》顯示[27]：我國至少有6944萬人患有骨質疏松癥，且女性占半數以上。骨密度下降，即可診斷骨量減少。作為骨質疏松的前期階段，如不加干預,我國骨質疏松人數將以驚人的速度增長，其后果對患者日常生活、對社會醫療都是一種沉重的負擔，因此防治骨量減少是具有社會價值的。

3.1西藥對骨量減少的干預根據文獻[28]整理，臨床上常用以下幾類藥物對骨量減少進行干預：①補鈣和維生素D：可增加肌肉強度、提高平衡性，但個體吸收度各不相同;②二膦酸鹽：可增加骨礦物密度、增強骨質，但易引起服藥者胃腸道功能紊亂;③選擇性雌激素受體調節藥：可增強骨質，同時還可減少乳腺癌和子宮內膜癌的發病率，但目前對其作用機制知之甚少，不良反應仍需繼續觀察;④甲狀旁腺激素：具有雙向調節功能—既有成骨作用，又有破骨作用，其最常見的不良反應是高鈣血癥，因此需時時監測血鈣水平。3.2中醫藥對骨量減少的干預在傳統醫學中，雖無“骨質疏松”一詞，但結合癥狀及歷代文獻，可將其并入 “骨痿”、“骨痹”、“痿痹”等病中。根據對病因病機的分析，經過動物實驗及臨床療效觀察，中醫家們普遍采用“補腎健脾活血法”治療骨質疏松癥。

3.2.1中藥內服劉慧[29]以二仙湯治療骨質疏松之肝腎不足癥，發現二仙湯對其有明顯改善作用。李光江[30]自擬補腎壯骨湯，總有效率95.56%，證明補腎壯骨湯治療有效性高于西藥治療。張允等[31]選用六味地黃丸，經過治療隨訪，證明六味地黃丸可有效提高骨密度，減輕患者骨痛，改善其生活質量。黃志榮等[32]選擇了128例骨質疏松患者口服仙靈骨葆進行治療，證實仙靈骨葆能有效緩解并改善骨質疏松引起的疼痛癥狀。盧建華等[33]研究發現右歸丸能改善去卵巢大鼠腰椎骨形態計量學指標，減少骨量流失。呂海波等[34]實驗發現左歸丸能調節骨代謝紊亂，抑制骨丟失，促進骨形成，增加骨礦含量，有效防治骨質疏松癥。3.2.2中醫外治鄭潔等[35]通過刺激相關穴位，從整體調節大鼠內分泌功能，降低骨轉換率。何成奇等[36]報道，骨痛寧擦劑可有良好的止痛效果。樊繼波等[37]使用離子透入中藥的治療方法可使骨質疏松癥患者腰背疼痛癥狀得以緩解。賈文等[38]研究表明，穴位注射在鎮痛效果及改善骨密度上有良好療效。

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(本文編輯：黃攸生)

福建省科技計劃項目(2014Y5008)

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R711.75

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.04.021

2016-03-30；

2016-06-03)

引用格式：高夢穎，黃惠娟.影響多囊卵巢綜合征骨密度改變的因素分析[J].東南國防醫藥，2016,18(4):405-407.