熱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展

鄭曦，張青，郭宏騫

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院泌尿外科，江蘇 南京 210008)

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·綜 述·

熱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展

鄭曦1，2，張青2，郭宏騫2

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院泌尿外科，江蘇 南京 210008)

熱灌注化療作為一種新興而有效的輔助治療手段，能夠有效地降低非肌層浸潤性膀胱癌患者的復發風險，提高患者的無腫瘤生存時間，改善其生存質量。作者就膀胱癌熱灌注化療的研究應用現狀作一綜述。

熱灌注化療； 非肌層浸潤性膀胱癌； 復發； 文獻綜述

膀胱癌是一種常見的惡性腫瘤，其發病率在世界范圍內居惡性腫瘤的第11位，在男性中排名第7位，女性中則排在第10位之后[1- 2]。在我國，膀胱癌居中國男性泌尿生殖系惡性腫瘤發病率第1位，居中國惡性腫瘤發病率第8位[3]。根據腫瘤分期、治療及預后，膀胱癌可被分為非肌層浸潤性膀胱癌(non- muscle invasive bladder cancer，NMIBC)、肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)及轉移性膀胱癌(metastatic bladder cancer)三大類。初診患者中，約75%的患者為NMIBC，經尿道膀胱腫瘤電切術后，有超過50%的患者會復發，其中15%～30%的患者進展為MIBC[2，4- 6]。因其較高的發病率及復發率，NMIBC的診療過程需要長期的監測和干預，從而給患者及社會造成了巨大的壓力[7- 8]。

經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)是治療NMIBC的主要手段，同時，膀胱內灌注化療(IVC)和膀胱內免疫治療如卡介苗(BCG)灌注作為術后的輔助治療手段，能夠有效地減少膀胱癌復發。研究表明，TURBT術后24 h內行IVC最高能使膀胱癌復發率下降30%[9]。從防范NMIBC復發、進展的角度來說，BCG是公認的最有效的一線灌注藥物，而即使接受了BCG灌注治療，最終也會有近40%的患者復發[10- 11]。因此，我們需要找到更為行之有效的方法來提高灌注藥物的療效。

1 熱灌注化療(CHT)的應用

應用熱療的方法治療腫瘤最早可以追溯到1910年，由Coley等[12- 13]提出。Colombo等[14]首先報道了可以將熱療應用于淺表性膀胱腫瘤的治療，膀胱內窺鏡和組織病理學結果證實使用絲裂霉素C進行CHT能有效地殺死腫瘤組織，且不伴有嚴重不良反應的發生。患者的整體治療應答率為90.8%。

膀胱CHT相關文獻中所使用的治療策略都不盡相同，但絲裂霉素C是最廣為使用的CHT藥物。其用法是：將40 mg的絲裂霉素C溶于50 ml蒸餾水，分為20 mg劑量的兩輪，每輪在膀胱內熱灌注持續30 min，共60 min，該治療每周1次，持續6～8周。

1.1 低、中危及部分高危NMIB患者使用CHT的療效

在一項由Colombo等[15]主持的多中心隨機前瞻性研究中，83名接受經尿道膀胱腫瘤切除術后的患者，分別持續行絲裂霉素C普通灌注化療和絲裂霉素C的CHT。結果顯示，CHT組患者的腫瘤復發率顯著低于普通灌注組患者(分別是17.1%和57.5%，P=0.002)。隨后，該研究組于2011年報道了一項具有迄今為止最長CHT隨訪時間的研究結果，截至90個月的中位隨訪時間點，行CHT治療的患者僅有14人復發，復發比例為40%，行普通膀胱灌注化療的患者則有32人復發，復發比例為80%。無疾病生存時間也具有顯著差異(P<0.001)[16]。另一些文獻報道也證明了這一觀點，絲裂霉素C聯合膀胱CHT較絲裂霉素C普通膀胱灌注化療能顯著提高患者的無腫瘤生存率，且最高能降低NMIBC患者近59%的復發風險[17- 19]。Kiss等[20]的研究入組了2003—2009年間21名確診復發的NMIBC患者，其中11名患者(52%)由于尿脫落細胞陽性而接受40 mg絲裂霉素C每周1次CHT共12周的治療策略。10人因尿脫落細胞陰性而接受20 mg絲裂霉素C每周1次CHT共6周的治療策略。截至50個月的中位隨訪時間點，所有的TaG1及43%的TaG2的患者未見腫瘤復發。Gofrit等[21]對52名高危NMIBC患者行CHT治療，在15.2個月的中位隨訪時間內，無腫瘤復發率為71%。van der Heijden等[22]對90例高危NMIBC患者行持續CHT治療，前4～6個療程每周1次，后4～6個療程每月1次。結果顯示，治療后1年腫瘤復發率為14.3%，2年腫瘤復發風險為24.6%。

因此，對中低危及部分高危的NMIBC患者來說，膀胱CHT相較于單純行膀胱灌注化療能有效減少腫瘤復發和延緩進展。

1.2 BCG治療失敗患者使用CHT的療效

Arends等[23]在其單中心回顧性研究中入組了160名膀胱癌患者，其中80.6%是BCG治療失敗的患者。受試者均使用Synergo系統行6～8個單周的CHT治療。結果顯示，其1年及2年無腫瘤復發生存率分別為60%和47%。Nativ等[24]報道了111名膀胱免疫灌注治療后復發的患者接受CHT，其1年及2年無腫瘤復發生存率分別為85%和56%。結果分析指出，接受CHT少于10個療程的患者較其他患者有更高的2年復發率(分別是61%和39%，P=0.01)。上述報道表明，CHT為BCG治療失敗的低級別復發性膀胱癌患者提供了一種有效的治療手段，延緩了患者的腫瘤復發，提高了患者的生活質量。

2 CHT的作用機制

2.1 CHT的直接細胞毒性

熱療產生的熱能可以直接影響細胞復制、凋亡周期中的相關蛋白、激酶和細胞因子。Jen等[25]研究了不同級別膀胱癌細胞系對溫度耐受能力的差異，結果顯示，膀胱癌細胞系級別越高，其對高溫的耐受性越差。由于DNA合成期(S期)RNA及DNA的合成減少及細胞分裂期(M期)的延長，熱能產生細胞毒作用的初始效應以細胞呈線性增長為特征[26- 27]。同時，CHT導致的細胞分裂周期的延長使得腫瘤細胞大量快速增殖能力丟失且部分規避凋亡的通路失效，從而達到促腫瘤細胞凋亡的目的。細胞在40～43 ℃時即會發生可逆的損傷，DNA與蛋白質的損傷修復能力隨溫度的升高而下降[28]。正常組織細胞在高溫條件下能耐受47 ℃約1 h，而惡性腫瘤細胞僅能耐受43 ℃約1 h。當溫度超過43 ℃時，隨著時間的延長，腫瘤細胞細胞膜破裂、蛋白變性、骨架崩塌，最終使凋亡通路活化。故而43 ℃被稱為惡性腫瘤細胞不可逆損害的臨界溫度[25，29- 30]。

2.2 CHT的腫瘤內血管影響

熱療對腫瘤內血管的影響主要分為血管生成抑制和血流改變兩個方面。腫瘤的生存及進展依賴于豐富的血供基礎，Roca等[31]在體外及體內實驗中均證實，熱量(39～45 ℃)作用于腫瘤中血管內皮細胞，能夠抑制腫瘤內血管網的形成。而這種血管生成抑制作用的起效溫度卻低于血管內皮細胞的損傷及致死溫度。血管生成抑制的實現并非是由于熱療對血管內皮細胞的直接致死性損傷，而是通過相關基因調控，諸如血纖維蛋白溶酶原活化抑制因子(PAI- 1)的上調來實現的。當溫度初始升高時，膀胱正常組織及腫瘤組織中的血管網擴張，血流增多，有利于化療藥物的遞送和利用。隨著溫度及持續時間的增加，腫瘤組織較正常組織的血供會明顯減少，這可能是由于初始條件下腫瘤組織的血管就已經較高程度擴張的緣故[32- 33]。

2.3 CHT與化療藥物的協同

熱療與化療藥物相結合應用于腫瘤的治療已在臨床上開展了多年并取得了良好的療效。van der Heijden等[34]通過研究絲裂霉素C、表阿霉素、吉西他濱、EO9等化療藥物與43 ℃熱療60 min單獨或聯合使用對膀胱癌細胞的殺傷能力。研究發現，單獨熱療并不足以殺死膀胱癌細胞，單獨化療效率最高的藥物是EO9，表阿霉素與熱療聯合治療對膀胱癌細胞的殺傷效率最高，達到50%。同時，研究者發現，作為調控DNA損傷修復和凋亡的基因P53在溫度高于41 ℃時會失活，一定程度上介導了腫瘤細胞的凋亡。

2.4 CHT與免疫系統的協同

外源性地使機體溫度上升，達到類似于機體發熱的溫度范圍38～43 ℃時，機體的免疫系統活化，產生協同抗腫瘤細胞的效應。高溫使樹突狀細胞、自然殺傷細胞、吞噬細胞等免疫細胞活化，樹突狀細胞捕捉腫瘤細胞釋放的抗原后呈遞給巨噬細胞和CD8+T細胞，產生殺傷腫瘤細胞的效果。值得一提的是，在高溫的環境中，熱休克蛋白的表達會上調，它們與腫瘤細胞膜結合，誘導免疫細胞識別并作用于腫瘤細胞，達到清除腫瘤細胞的目的[35- 37]。

3 CHT臨床設備

3.1 Synergo系統

目前世界范圍內使用的絕大多數CHT設備都是產自荷蘭阿姆斯特丹的Synergo系統。該系統由膀胱內探頭、熱電偶導尿套管和體外循環設備三部分組成。膀胱內探頭內含915 MHz的射頻探針，能定點加熱膀胱尿路上皮，并使溫度維持在41～44 ℃。熱電偶導尿套管能夠介導灌注液體的流入、流出，且其自帶5個熱電偶式溫度計，其中3個控制探頭溫度為高溫，另2個控制導尿管溫度為低溫，以防不必要的尿道損傷和藥性流失。體外循環設備由微型循環泵和化療藥池組成，保證化療藥物能持續流動地完成膀胱灌注。Synergo系統所負載的化療藥物主要是絲裂霉素C。該系統的優勢主要在于可以靶向熱灌注治療，且對熱療區域外組織的損傷較小[14，38]。

3.2 BSD- 2000系統

BSD- 2000系統初始被用作一種盆腔腫瘤的放療后輔助熱療手段[39]。隨后，Wittlinger等[40]運用經尿道膀胱腫瘤電切術、放療、化療和熱療四聯療法治療高危低級別膀胱癌，取得了較好的療效。其熱療所用設備即為BSD- 2000。此系統主要通過一個環繞患者盆腔的24陣列的射頻線路產生并傳遞高熱(40～45 ℃)到膀胱，同時進行灌注化療。其頻率為75～120 MHz，每個療程45～60 min。優點是允許患者同時接受化療和放療。

3.3 AMC4/AMC8系統

AMC4/AMC8系統由單排或雙排的70 MHz波導管環線組成。每個波導有一個獨立的水團散射裝置，能夠在使患者體表冷卻的同時使電磁區域入射至患者體內。雙排的波導管能在人體深部建立重疊的電磁區域，從而達到3D立體熱療的效果。系統所能達到的適宜溫度同樣為40～45℃。該系統的優點在于能深入人體建立電磁領域并允許患者同時接受放、化療操作[41- 42]。

3.4 BWT系統

BWT系統是一種膀胱灌注藥物遞送加熱系統。該系統主要通過一個18 F的彈性導管遞送并加熱灌注藥物，使之維持在44.5 ℃。灌注方法為：每次將40 mg絲裂霉素C溶解于50 ml生理鹽水中，膀胱壁加熱至42.5～45 ℃，維持60 min。由于該系統通過導管循環遞送恒溫液體，因而不會對膀胱外壁造成損傷[43]。

3.5 Combat BRS系統

Combat BRS系統是一種膀胱再循環系統，由英國Combat Medical公司研制。該裝置是一個置于體外的熱流無菌一次性袋樣裝置，將膀胱灌注液不斷地循環泵入膀胱。同時三腔導尿管內有液體溫度和流速監測調節裝置。優勢是材料成本較其他系統低廉。Sousa等[44- 45]在臨床試驗中，針對中高危非浸潤性膀胱癌患者，將80 mg絲裂霉素C溶于50 ml的生理鹽水中，通過Combat BRS系統將溫度加熱至43 ℃，膀胱內循環灌注維持60 min，共計8次治療后于疑似腫瘤位置行經尿道膀胱腫瘤電切術，病理結果顯示53%的患者無腫瘤細胞殘留，但47%的患者仍有炎癥化及凝固性壞死的腫瘤細胞殘留。

除以上列述的熱療設備外，尚有Sonotherm、Unithermia系統等。這些靶向的、恒溫的諸多熱灌注設備的出現推動了膀胱CHT概念的廣泛應用。

4 CHT的安全性評估

4.1 全身不良反應

由于膀胱黏膜的自身屏障保護作用，大多數藥物在進入膀胱后僅有不到5%的劑量能夠被吸收進入血液循環[46]。較常用的化療藥物如絲裂霉素C，其產生骨髓抑制等全身副反應的濃度約為400 ng·ml-1[15]。而Paroni等[47]的研究表明，使用40 mg的絲裂霉素C行膀胱CHT，其最高所能達到的血藥濃度約為57.9 ng·ml-1，遠低于其產生全身副反應血藥濃度的閾值。皮疹作為CHT較常見的全身不良反應，最早由Colombo等[14]報道，即接受絲裂霉素C CHT的患者中最高有近6%的人出現了皮疹，與單用絲裂霉素C的患者皮疹發生率相近。而血細胞計數、肝腎功能等指標并無顯著性變化[15]。

4.2 局部不良反應

大多數的研究均使用通用不良反應毒性標準(CTCAE)來評估實驗中的不良反應，由此使不同的研究具有可比性。膀胱痙攣和疼痛是CHT治療過程中最常見的不良反應，其發生率分別為2%～40%和8%～27%[21]。而CHT后最常見的不良反應則是血尿和尿路刺激癥狀(包括尿頻、尿急、排尿困難和夜尿增多)，其總發生率分別為25.6%和6.0%[38，48]。目前尚無嚴重的關于熱損傷不良反應的報道，但是膀胱后壁熱損傷在治療后較為常見，總發生率約40.2%。其診斷需借助膀胱內窺鏡檢查，以充血黏膜組織環繞的小型淺表性褪色斑為特征。這種區域性的不良反應能夠隨時間自愈且通常不會產生臨床癥狀[17，38]。因此，膀胱CHT是一種較為安全的輔助治療手段，其誘發嚴重不良事件的報道極其罕見，大多數報道的不良反應均為輕中度、瞬時性的反應(CTCAE Ⅰ/Ⅱ)，可在數天內自發性緩解[21]。患者由于CHT引發局部不良反應而最終終止試驗的發生率僅為3.8%[38]。

5 結語及展望

目前，對NMIBC的患者來說，CHT是一種簡單、安全而有效的治療手段，能延緩腫瘤的復發與進展。一些研究已經證實CHT與絲裂霉素C聯用的效率高于單用絲裂霉素C灌注化療，但尚無研究證明CHT與一線BCG灌注化療的效果優劣。對于BCG治療失敗的復發性中、低危膀胱癌患者和部分高危膀胱癌患者來說，CHT為其提供了一種新的選擇。尤其是不適宜手術或拒絕根治性膀胱切除術的患者，可以通過CHT延緩腫瘤復發時間，提高生活質量。

CHT作為新興而有效的治療手段，具有巨大的臨床應用價值。但其目前缺乏唯一的標準治療方案，其受益的患者群體，化療藥物、熱療方式、溫度及治療周期的選擇等細節需要更多的研究加以明確。

[1] JEMAL A，BRAY F，CENTER M M，et al.Global cancer statistics 2008[J].CA Cancer J Clin，2011，61：69- 90．

[2] BURGER M，CATTO J W，DALBAGNI G，et al.Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer[J].Eur Uroly，2013，63：234- 244．

[3] 郝捷，陳萬青.膀胱癌——2012年中國腫瘤登記年報[M].北京：軍事醫學科學出版社，2012：97．

[4] WU X R.Urothelialtumorigenesis:a tale of divergent pathways[J].Nat Rev Cancer，2005，5(9):713- 725．

[5] BOCHNER B H.Optimal timing of radical cystectomy for patients with T1 bladder cancer[J].Urol Oncol，2009，27(3):329- 331．

[6] SHARIAT S F，CASELLA R，WIANS F H Jr，et al.Risk stratification for bladder tumor recurrence,stage and grade by urinary nuclear matrix protein 22 and cytology[J].Eur Urol，2004，45(3):304- 313．

[7] SIEVERT K D，AMEND B，NAGELE U，et al.Economic aspects of bladder cancer:what are the benefits and costs？[J].World J Urol，2009,27(3):295- 300．

[8] BOTTEMAN M F，PASHOS C L，REDAELLI A，et al.The health economics of bladder cancer:a comprehensive review of the published literature [J].Pharmacoeconomics，2003，21(18):1315- 1330．

[9] ABERN M R，OWUSU R A，ANDERSON M，et al.Perioperative intravesical chemotherapy in non- muscle- invasive bladder cancer:a systematic review and meta- analysis[J].J Natl Compr Canc Netw，2013，11(4):477- 484．

[10] GONTERO P，BOHLE A，MALMSTROM P U，et al.The role of bacillus CalmettGuerin in the treatment of non- muscle- invasive bladder cancer[J].Eur Urol，2010，57(3):410- 429．

[11] MARTIN F M，KAMAT A M.Definition and management of patients with bladder cancer who fail BCG therapy[J].Expert Rev Anticancer Ther,2009，9：815- 820．

[12] COLEY W B.The treatment of Inoperable Sarcoma by bacterial toxins the mixed toxins of the streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus[J].Proc R Soc Med，1910，3：1- 48．

[13] ZACHARSKI L R，SUKHATME V P.Coley’s toxin revisited:immunotherapy or plasminogen activator therapy of cancer？[J].J Thromb Haemost，2005，3：424- 427．

[14] COLOMBO R，LEV A，da POZZO L F，et al.A new approach using local combined microwave hyperthermia and chemotherapy in superficial transitional bladder carcinoma treatment[J].J Urol，1995，153(3):959- 963．

[15] COLOMBO R，SALONIA A，da POZZO L F，et al.Combination of intravesical chemotherapy and hyperthermia for the treatment of superficial bladder cancer:preliminary clinical experience[J].Crit Rev Oncol Hematol，2003，47(2):127- 139．

[16] COLOMBO R，SALONIA A，LEIB Z，et al.Long- term outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin- C alone as adjuvant treatment for non- muscle- invasive bladder cancer(NMIBC)[J].BJU Int，2011，107(6):912- 918．

[17] MAFFEZZINI M,CAMPODONICO F,CANEPA G，et al.Intravesicalmitomycin C combined with local microwave hyperthermia in non- muscle- invasive bladder cancer with increased European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)score risk of recurrence and progression[J].Cancer Chemother Pharmacol，2014,73(5):925- 930．

[18] MOSKOVITZ B,MEYER G,KRAVTZOV A.Thermo- chemotherapy for intermediate or high- risk recurrent superficial bladder cancer patients[J].Ann Oncol，2005，16(4):585- 589．

[19] VOLPE A,RACIOPPI M,BONGIOVANNI L，et al.Thermochemotherapy for non- muscle- invasive bladdercancer:is there a chance to avoid early cystectomy？[J].Urol Int，2012，89(3):311- 318．

[20] KISS B，SCHNEIDER S，THALMANN G N，et al.Is thermochemotherapy with the Synergo system a viable treatment option in patients with recurrent non- muscle- invasive bladder cancer？[J].Int J Urol，2015,22(2):158- 162．

[21] GOFRIT O N，SHAPIRO A，PODE D，et al.Combined local bladder hyperthermia and intravesical chemotherapy for the treatment of high- grade superficial bladder cancer[J].Urology，2004，63(3):466- 471．

[22] van der HEIJDEN A G,KIEMENEY L A,GOFRIT O N，et al.Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder[J].Eur Urol，2004，46(1):65- 72．

[23] ARENDS T J，van der HEIJDEN A G，WITJES J A.Combined chemohyperthermia:10- year single center experience in 160 patients with nonmuscle invasive bladder cancer[J].J Urol，2014，192：708- 713．

[24] NATIV O,WITJES J A,HENDRICKSEN K，et al.Combined thermo- chemotherapy for recurrent bladder cancer after bacillus calmette- guerin[J].J Urol，2009，182(4):1313- 1317．

[25] JEN C P，HUANG C T，TSAI C H.Supraphysiological thermal injury in different human bladder carcinoma cell lines[J].Ann Biomed Eng,2009，37(11):2407- 2415．

[26] SELAWRY O S，GOLDSTEIN M N，MCCORMICK T.Hyperthermia in tissue- cultured cells of malignant origin[J].Cancer Res，1957，17(8):785- 791．

[27] HILDEBRANDT B，WUST P，AHLERS O，et al.The cellular and molecular basis of hyperthermia[J].Crit Rev Oncol Hematol，2002，43(1):33- 56．

[28] EPPINK B，KRAWCZYK P M，STAP J，et al.Hyperthermia- induced DNA repair deficiency suggests novel therapeutic anti- cancer strategies[J].Int J Hyperthermia，2012，28(6):509- 517．

[29] 李鼎九，張珊文.腫瘤熱療學[M].2版.鄭州：鄭州大學出版社，2003：25- 34．

[30] 李雅琪，龔勛，楊煒婷，等.卵巢癌術后腹腔熱化療聯合靜脈化療的療效觀察[J].現代醫學，2011，39(4):409- 411.

[31] ROCA C，PRIMO L，VALDEMBRI D，et al.Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1- dependent mechanism[J].Cancer Res，2003，63(9):2345.

[32] IWATA K，SHAKIL A，HUR W J，et al.Tumour pO2canbe increased markedly by mild hyperthermia[J].Br J Cancer Suppl，1996，27：S217- 221．

[33] SUN X，XING L，LING C C，et al.The effect of mild temperature hyperthermia on tumour hypoxia and blood perfusion:relevance for radiotherapy，vascular targeting and imaging[J].Int J Hyperthermia,2010,26：224- 231．

[34] van der HEIJDEN A G，VERHAEGH G，JANSEN C F，et al.Effect of hyperthermia on the cytotoxicity of 4 chemotherapeutic agents currently used for the treatment of transitional cell carcinoma of the bladder:an in vitro study[J].J Uro，2005，173(4):1375- 1380．

[35] FREY B，WEISS E M，RUBNER Y，et al.Old and new facts about hyperthermia- induced modulations of the immune system[J].Int J Hyperthermia，2012，28：528- 542．

[36] BINDER R J，SRIVASTAVA P K.Peptides chaperoned by heatshock proteins are a necessary and sufficient source of antigen in the cross- priming of CD8+T cells[J].Nat Immunol，2005，6：593- 599．

[37] SRIVASTAVA P.Roles of heat- shock proteins in innate and adaptive immunity[J].Nat Rev Immunol，2002，2：185- 194．

[38] LAMMERS R J，WITJES J A，INMAN B A，et al.The role of a combined regimen with intravesical chemotherapy and hyperthermia in the management of non- muscle- invasive bladder cancer:a systematic review[J].Eur Urol，2011，60：81- 93．

[39] van der ZEE J，GONZLEZ GONZLEZ D，van RHOON G C，et al.Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours：a prospective，randomised，multicentretrial [J].Lancet，2000，355：1119- 1125．

[40] WITTLINGER M，R?DEL C M，WEISS C，et al.Quadrimodal treatment of high- risk T1 and T2 bladder cancer:transurethral tumor resection followed by concurrent radiochemotherapy and regional deep hyperthermia[J].Radiother Oncol，2009，93：358- 363．

[41] CREZEE J,van HAAREN P M,WESTENDORP H，et al.Improving locoregional hyperthermia delivery using the 3- D controlled AMC- 8 phased array hyperthermia system:a preclinical study[J].Int J Hyperthermia，2009，25：581- 592．

[42] de GREEF M，KOK H P，BEL A，et al.3D versus 2D steering in patient anatomies:a comparison using hyperthermia treatment planning[J].Int J Hyperthermia，2011，27：74- 85．

[43] EKIN R G，AKARKEN I，CAKMAK O，et al.Results of intravesical chemo- hyperthermia in high- risk non- muscle invasive bladder cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(8):3241- 3245．

[44] SOUSA A，INMAN B A，PIEIRO I，et al.A clinical trial of neoadjuvanthyperthermicintravesical chemotherapy(HIVEC)for treating intermediate and high- risk non- muscle invasive bladder cancer[J].Int J Hyperthermia，2014，30：166- 170．

[45] THABANE L，MA J,CHU R，et al.A tutorial on pilot studies:The what,why and how[J].BMC Med Res Methodol，2010，10：1- 6．

[46] SHEN Z，SHEN T，WIENTJES M G，et al.Intravesical treatments of bladder cancer:Review[J].Pharm Res，2008，25(7):1500- 1510．

[47] PARONI R，SALONIA A，LEV A，et al.Effect of local hyperthermia of the bladder on mitomycin C pharmacokinetics during intravesical chemotherapy for the treatment of superficial transitional cell carcinoma[J].Br J Clin Pharmacol，2001，52(3):273- 278．

[48] COLOMBO R，da POZZO L F，LEV A，et al.Local microwave hyperthermia and intravesical chemotherapy as bladder sparing treatment for select multifocal and unresectable superficial bladder tumors[J].J Urol，1998，159：783- 787．

2016- 01- 19

2016- 03- 03

鄭曦(1990-)，男，廣東汕頭人，在讀碩士研究生。E- mail：ok.zx@163.com

郭宏騫 E- mail：dr.ghq@163.com

鄭曦，張青，郭宏騫.熱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(4)：617- 621．

R737.14; R730.53

A

1671- 6264(2016)04- 0617- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.034