淺談生產工藝對氨芐西林鈉質量的影響

陳延寶

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

淺談生產工藝對氨芐西林鈉質量的影響

陳延寶

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

目的：以雜質水平和穩定性作為主要考察因素，探討不同生產工藝條件下氨芐西林鈉的質量。方法：在標準實驗溫度和相對濕度條件下，分別開展為期6個月的加速穩定性實驗和長期穩定性實驗，對溶媒結晶工藝與冷凍干燥工藝條件下不同產品的含量、有關物質、水分以及晶形特征等進行對比分析。結果：溶媒結晶工藝條件下的氨芐西林鈉的雜質水平低于冷凍干燥工藝的產品雜質水平，溶媒結晶工藝的穩定性更高。溶媒結晶工藝條件下，所生產的產品穩定性與水分活度之間存在密切聯系。結論：以溶媒結晶工藝所生產的氨芐西林鈉的質量明顯優于冷凍干燥法工藝，在生產過程中對水分活度進行合理控制有助于提高產品穩定性，加強氨芐西林鈉生產質量控制。

生產工藝；氨芐西林鈉；溶媒結晶；冷凍干燥；穩定性

氨芐西林鈉屬于抗生素中的一種，為光譜關合成青霉素類，具有良好的抗菌作用，對革蘭陽性球菌和桿菌的抗菌作用與青霉素相近，通過對敏感細菌細胞壁的合成進行有效抑制，從而起到抗菌作用。氨芐西林鈉在臨床上主要用于敏感細菌所引起的呼吸道感染、消化道感染以及泌尿系統感染等病癥。工業生產上，主要以溶媒結晶法和冷凍干燥法對氨芐西林鈉進行生產制備，本文以雜質水平和穩定性情況作為主要考察因素，對不同生產工藝條件下的氨芐西林鈉質量進行對比分析，進一步明確生產工藝對氨芐西林鈉質量的影響。

1 儀器與材料

1.1 儀器

本次實驗研究中，以LC-20AT液相色譜儀、DGU-20A3在線脫氣機、SIL-20AC自動進樣器、CTO－10AS VP柱溫箱、SPD－M20A紫外可見二極管陣列檢測器作為主要實驗儀器。除此之外包含標準規格的分析天平、卡式水分滴定儀、若熱分析儀以及掃描電鏡儀和德國賓德公司所生產的人工氣候箱等。

1.2 試藥與試劑

本次實驗研究中選用來自國內4個廠家的12批氨芐西林鈉作為實驗材料，每個廠家3批氨芐西林鈉，其中兩個廠家采用溶媒結晶工藝進行生產，另外兩個廠家采用冷凍干燥工藝進行生產。以中國藥品生物制品檢定所的含量為85.7%的氨芐西林作為對照品。

本次實驗中所用到的磷酸二氫鉀、冰醋酸以及無水甲醇均為分析純，乙腈為色譜純，卡氏試劑選自美國，實驗用水為超純水。

2 實驗方法

2.1 穩定性實驗方法

在加速穩定性實驗過程中，將 2g樣品置于西林瓶內并密封完好。在 38-42℃實驗溫度下，保持人工氣候箱的相對濕度在70%-80%之間，將樣品瓶置于人工氣候箱內開展加速穩定性實驗。放入后即開始計時，以0、1、2、3、6個月為間隔點，在月末分別取樣對氨芐西林鈉進行含量測定。

在長期穩定性實驗過程中，將 2g樣品置于西林瓶內，將瓶口密封完好，在28-32℃實驗環境下，保持人工氣候箱的相對濕度在 60%-70%之間，將樣品瓶置于人工氣候箱內開展長期穩定性實驗。放入后開始計時，分別在0、3、6個月末取樣，對氨芐西林鈉的含量進行準確測定。

2.2 檢測方法

按照2010版《中國藥典》中的線管標準，對氨芐西林鈉的含量、有關物質以及水分進行實驗檢測。

2.2.1 水活度實驗

取1.0g樣品置于水活度儀配備的樣品盒中，加蓋密封保存，將其置于儀器中，保持測定溫度為25℃，濕度穩定因子為2，對樣品測定三次并取平均值。

2.2.2 熱分析實驗

取樣品2-3g，置于熱分析田平上，就其升溫速率變化情況對TGA圖譜進行準確記錄，保證熱分析實驗的順利進行。取 1mg樣品置于鋁樣品皿中，加蓋密封保存，對其升溫速度變化情況進行 DSC圖譜記錄，以孔樣品皿作為參比，保證熱分析實驗的有效性和可靠性。

2.2.3 粉末X-ray衍射實驗

取50mg樣品置于瑪瑙研缽中研細，以玻璃板正壓法進行壓片處理，在這一操作過程中，電壓為40kV，電流為40nA，狹縫款素為1/2°、1/2°、0.15mm，掃描速度為1°?min-1。在掃描過程中，對粉末X-ray衍射圖譜進行準確記錄。

2.2.4 掃描電鏡實驗

取5mg樣品進行表層噴金處理，將其固定于樣品臺上，并推入樣品倉進行含量測定。在掃描電鏡實驗過程中，以 10.0kV作為加速電壓，并對掃描電鏡照片進行精準記錄。

3 結果

就樣品微觀形態來看，溶媒結晶的產品的晶體形態為規則的球形、類球形顆粒，而冷凍干燥的產品則是不規則的片狀物。另一方面，結晶工藝不同可能引起產品的晶體形態不同。

就樣品粉末的X-ray衍射圖譜來看，冷凍干燥的產品無特征衍射峰出現，而溶媒結晶的產品具有多個特征衍射峰。通過熱分析實驗比較兩種工藝產品的熱穩定性，冷凍干燥的產品和溶媒結晶的產品減失約1%重量時的溫度分別為38.72和64.70℃，為樣品的失水溫度，提示冷凍干燥的產品中水分較溶媒結晶的產品更容易釋放出來。TGA和DSC的結果均提示，溶媒結晶工藝產品的熱穩定性高于冷凍干燥工藝產品。

通過穩定性實驗中樣品的含量和有關物質的變化情況比較樣品的化學穩定性，采用溶媒結晶工藝的產品的閉環二聚體含量較低，在實驗條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個月后仍未超過2.5%；而采用冷凍干燥工藝的產品閉環二聚體含量較高，0個月的樣品已接近3%，在相同實驗條件下放置6個月后已達到4.5%以上。上述結果提示，閉環二聚體雜質的含量與變化與產品的生產工藝關系緊密；溶媒結晶工藝產生的該雜質含量低且隨放置時間的增加增長緩慢；而冷凍干燥工藝產生的該雜質含量高且隨放置時間的增加增長迅速。

采用溶媒結晶工藝的LB廠和HY廠的產品0個月含量約為90%，總雜質約為2%；而采用冷凍干燥工藝的LK廠和SY廠的產品0個月的含量約為87%，總雜質約為7%。前者比后者含量高約3%，總雜質低約5%，提示溶媒結晶工藝產品比冷凍干燥工藝產品質量好。本實驗將在討論部分對樣品在實驗條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個月后的含量和總雜質的變化情況結合水分活度進行探討。

就雜質與生產工藝的關系來看，溶媒結晶工藝不產生氨芐西林噻唑酸，樣品中的該雜質為降解產生；而冷凍干燥工藝容易產生該雜質，樣品中的該雜質既為工藝雜質又為降解雜質。冷凍干燥工藝不產生開環二聚體，在穩定性實驗中，樣品僅在實驗條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個月后，因降解產生少量該雜質，而溶媒結晶工藝容易產生該雜質，因此該雜質可作為溶媒結晶工藝的指針雜質。

4 結論

水分活度與生產工藝的關系較水分含量密切；溶媒結晶工藝產品中的活性水含量較冷凍干燥工藝產品中的高，后者在0個月時的水分活度低于 0.050aw，因此通過測定樣品的水分活度可以初步判斷其生產工藝。

經加速穩定性實驗放置相同的時間后，初始水分活度高的樣品，含量降低的快，總雜質增加的快。水分活度與β-內酰胺類抗生素穩定性的關系比水分含量顯著，控制較低的初始水分活度有助于提高產品的穩定性。樣品中開環二聚體的含量可以間接反映其水分活度的大小；在實際生產中可以通過測定并控制開環二聚體含量保證較低的水分活度，從而保證產品的穩定性。

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TQ463.6

A

1672-5018（2016）11-284-01