鞘內化療防治視網膜母細胞瘤顱內轉移療效觀察

劉智屏，陳俐麗，李博，張朝霞，陳言釗，唐芳政

(暨南大學第二臨床學院深圳市人民醫院兒科，廣東 深圳 518020)

鞘內化療防治視網膜母細胞瘤顱內轉移療效觀察

劉智屏，陳俐麗，李博，張朝霞，陳言釗，唐芳政

(暨南大學第二臨床學院深圳市人民醫院兒科，廣東 深圳 518020)

目的 觀察鞘內注射化療藥物防治視網膜母細胞瘤(RB)患兒中樞神經系統轉移的療效。方法2010年10月至2015年10月我院收治的35例RB患者，在CEV方案化療及局部治療的基礎上均常規應用鞘內注射甲氨蝶呤+地塞米松預防及治療RB中樞神經系統轉移，隨訪6～36個月，觀察療效。結果35例患兒均完成治療，病情穩定。初診時2例患者合并腦脊液腫瘤細胞學改變，第3次鞘內注射至隨訪結束未發現腫瘤細胞。35例患者均未發現遠處轉移。無一例死亡，隨訪至今無一例發生中樞神經系統轉移及復發。結論全身化療加鞘內化療是預防及早期治療RB顱內轉移的有效方法，由于觀察時間較短，長期療效尚須觀察。

視網膜母細胞瘤；鞘內注射；化療；兒童

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)是嬰幼兒期眼部最常見的一種惡性腫瘤，在嬰幼兒中的發病率約為1/20 000。RB容易發生顱內及遠處轉移，主要轉移出現在中樞神經系統，一旦發生死亡率極高[1]。近年隨著RB全身化療和各種局部綜合治療水平的提高，治愈率也逐漸增高。但是如果出現中樞神經系統轉移，預后將受到嚴重影響。因此對中樞神經系統轉移的防治也顯得越來越重要。

我院自2005年起收治由深圳市眼科醫院轉入的RB患者，全部采用CEV方案進行全身化療，2005-2009年間共醫治25例，其中3例出現中樞神經系統轉移導致死亡。自2010年10月至2015年10月我院共收治38例RB患者，均應用鞘內注射化療藥物預防及治療RB中樞神經系統轉移，現收集病例資料，總結分析報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2010年1月至2015年10月期間經臨床確診的RB患者資料，選擇其中資料完整者35例進行分析。男性20例，女性15例；單眼21例，雙眼14例；發病年齡1～94個月，中位年齡19個月。所有患者均根據臨床表現，結合眼部CT或MRI等檢查進行確診。行摘除眼球手術的患者將切除的組織送病理檢查確診。

1.2 臨床分期 根據脊髓或頭顱MRI、腰椎穿刺腦脊液腫瘤細胞學、全身骨掃描、骨髓細胞學、病理學檢查等結果進行臨床分期。根據RB患者的臨床表現及上述檢查結果共分為4期：眼內期、青光眼期、眼外期及轉移期。根據IIRC法(international intraocular retinoblastoma classification)可將眼內期RB分為A～E期。CT、MRI等檢查顯示腫瘤已發展至眼球外或病理檢查結果顯示腫瘤已累及眼球外視神經、篩板等組織為眼外期；CT或MRI檢查、腦脊液查到腫瘤細胞、骨髓細胞學檢查、全身骨掃描等檢查顯示其他組織或器官受到累及則為遠處轉移期。依據患者入院后臨床表現及檢查，所選患者的分期如下：A～C期(n=2)、D期(n=11)、E期(n=18)，眼外期(n=2)，遠處轉移期(n=2)。根據以下標準選擇病例：(1)經臨床診斷和/或病理診斷明確的初治RB患者；(2)病歷資料完整(包括臨床診治經過、實驗室及影像學等檢查資料)；(3)能按時進行化療，并按要求進行隨訪；(4)患者監護人同意行腰椎穿刺進行腦脊液檢查以及鞘內注射。

1.3 全身化療方法 根據分期不同制定相應的治療方案。所有患者均采用CEV方案化療(長春新堿1.5 mg/m2，ivQw×3，3周；依托泊苷150 mg/m2，ivQd×3，3周；卡鉑560 mg/m2，ivQd×1，3周)。3周為一個療程，眼內A～C期化療4～6個療程；眼內D、E期化療6～8個療程，結合多種局部治療，必要時行眼球摘除；眼外期患者化療9～12個療程，必要時行眼眶剜除術或眼眶放療；遠處轉移期延長全身化療療程至12個。各病例均定期于眼科醫院隨診，定期評估，以便調整治療方案。

1.4 鞘內化療方法

1.4.1 腰椎穿剌 患兒取彎腰側臥位，雙膝關節并攏抱于胸前，背面與桌面垂直，取L3～4椎間隙為穿刺點。常規消毒皮膚后，2%利多卡因逐浸潤層麻醉。固定穿刺點皮膚，持穿刺針以垂直背部的方向緩慢刺入，兒童進針為2～4 cm，當有突破感時，緩慢抽出針芯，即可見腦脊液流出；留取腦脊液2 mL分別送腫瘤細胞學檢查1 mL、腦脊液常規及生化檢測1 mL，然后鞘內緩慢注射化療藥物。操作完畢后將針芯重新插入，一起拔出穿刺針，局部按壓1～2 min，消毒覆蓋紗布，膠布固定后返回病房，囑患者去枕平臥4～6 h以免引起低顱壓頭痛。

1.4.2 鞘內注射 每個化療療程的第1天進行腰椎穿刺，鞘內注射化療藥物，并留取腦脊液送檢腦脊液常規、生化以及腫瘤細胞學檢查。腦脊液結果正常者每個療程的第1周進行鞘內化療1次。腦脊液查腫瘤細胞陽性者鞘內化療第1周隔1 d 1次，共3次；第2周隔3 d 1次，共2次；第3～5周每周1次；之后每個療程1次。鞘內注藥的療程依據不同分期全身化療的療程而定。化療藥物為氨甲蝶呤12.5 mg/m2，最大劑量12.5 mg；地塞米松2.5 mg(＜3歲)或5 mg(≥3歲)。

2 結 果

2.1 療效 初診時2例患者合并腦脊液腫瘤細胞學改變，第1、2次鞘內注射時復查腦脊液仍可見腫瘤細胞，第3次鞘內注射至隨訪結束腦脊液檢查未發現腫瘤細胞。35例患者均行頭顱CT、X光、骨髓穿刺等檢查，未發現遠處轉移。無一例死亡，隨訪至今無一例發生中樞神經系統轉移。

2.2 不良反應 鞘注后有17例患者出現過惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、腰痛、下肢麻木和疼痛、行走無力等不適，持續時間短，無需特殊處理，多于1～2 d后癥狀緩解。所有患者均未出現損傷神經、腦脊液外漏、腦疝、顱內感染等嚴重并發癥。

3 討 論

RB患兒眼內期時未擴展至眼外，存活率可達95%[2]。根據我院的治療經驗，眼內期患者未出現中樞系統及遠處轉移者，隨訪到目前為止無一例死亡。而死亡的3例RB患者均為出現中樞神經系統轉移者。許多報道也顯示，RB一旦轉移至眼外則預后很差，而出現中樞系統及遠處轉移者則尤其差。有研究發現視神經切緣有腫瘤細胞殘留患者3年生存率僅23%[3]。Gündüz等[4]報道，在192例RB患者中，有高達10%的患者出現中樞神經系統轉移。有研究報道，RB患者初次腦脊液腫瘤細胞學檢查發現腫瘤細胞者病死率達91.7%，明顯高于初次檢查陰性者(病死率為5%)[5]。Gündüz等[6]對9例中樞神經系統轉移患兒及5例合并遠處轉移患兒進行全身化療加局部放療，預后都很差。洪亮等[7]對一例RB伴廣泛腦室內轉移患者進行自體外周血干細胞移植，聯合持續側腦室引流及腦室內給藥，移植后8個月患兒因腫瘤復發死亡。以上都證明RB出現中樞神經系統轉移后雖積極治療致死率仍極高，因此在中樞神經系統尚未受侵時進行預防或受侵早期進行治療是非常有必要的。以我院為例，2005-2009年間共醫治25例，其中3例出現中樞神經系統轉移，雖延長全身化療療程，并結合頭顱放療，最終都治療失敗而死亡。

由于化療藥物不容易通過血腦屏障，所以發展到中樞神經系統的腫瘤細胞不能被化療藥物殺滅，腫瘤細胞容易在中樞神經系統生長侵潤。而通過腰椎穿刺進行鞘內注射化療，化療藥物能夠避開血腦屏障，進入腦脊液，直接作用于腫瘤，使腦脊液中的腫瘤細胞得到更大程度的殺傷，從而發揮更好的治療效果。鞘內化療最常用于預防及治療中樞神經系統白血病，已列入各種白血病常規治療方案。鞘內注射化療是預防中樞神經系統白血病發生的關鍵[8]。鞘內化療也可應用于其他腫瘤的治療，如淋巴瘤、其他實體瘤的腦轉移及癌性腦脊髓膜炎等。有報道顯示替莫唑胺聯合甲氨蝶呤鞘內注射治療復發腦膠質瘤較單獨口服替莫唑胺療效好，總有效率達54.05%[9-10]。在多種兒科神經系統腫瘤及惡性腫瘤中樞神經系統轉移的預防及治療中鞘內注射化療起著重要的作用。

在多種腫瘤的化療方案中，甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)被推薦為鞘內注射化療的藥物。《2013NCCN腫瘤學臨床實踐指南》中推薦MTX為針對髓母細胞瘤鞘內注射的藥物；白血病的全身化療及鞘內注射藥物中也包含MTX。MTX是一種抗代謝類抗腫瘤藥，屬細胞周期特異性藥物，主要作用于S期。其作用機制主要是以競爭方式作用于二氫葉酸還原酶，使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移受阻，導致DNA、RNA和蛋白質的生物合成受到明顯抑制[11]，從而達到殺滅腫瘤細胞和抑制腫瘤細胞生長的目的。地塞米松與MTX聯合鞘內注射可以減輕化學性炎癥反應，同時有免疫抑制作用，增強療效。

在RB的治療方案中，定期鞘內注射進行化療尚未列入常規方案中，但也有部分醫院采用鞘內化療治療中樞神經系統轉移，但進行預防的并不多。筆者醫院自2010年10月起采用MTX+地塞米松鞘內注射方案進行預防和早期治療RB患者的中樞神經系統受侵。

本文結果提示，全身化療加鞘內注射是預防和治療RB早期顱內轉移的有效方法，而且副作用少，患者可較好地耐受。本研究樣本例數少、觀察時間短，故仍需要增大樣本量，并進行多中心聯合研究，長期觀察其療效及副作用。在鞘注藥物的選擇上，仍可進行其他方案的使用和比較。對于已有中樞神經系統轉移者，是否加用阿糖胞苷進行鞘內化療值得進一步研究。

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2016-05-05)

廣東省深圳市科技研發資金知識創新計劃基礎研究項目(編號：JCYJ20140416122811998)

劉智屏。E-mail：lzp97420@163.com