肝癌的臨床治療新進展

龔杰，宋云，徐爾侃，黃雄，彭璐

（1.遵義醫學院 研究生院，貴州 遵義 563003；2.成都市第二人民醫院 普通外科，四川 成都 610017；3.成都市第六人民醫院 普通外科，四川 成都 610000；4.遂寧市中心醫院 普外科，四川 遂寧 629000）

·文獻綜述·

肝癌的臨床治療新進展

龔杰1，2，宋云2，徐爾侃2，黃雄3，彭璐4

（1.遵義醫學院 研究生院，貴州 遵義 563003；2.成都市第二人民醫院 普通外科，四川 成都 610017；3.成都市第六人民醫院 普通外科，四川 成都 610000；4.遂寧市中心醫院 普外科，四川 遂寧 629000）

肝臟血供豐富，其中的靜脈、動脈、膽道等復雜的管道系統交錯分布為肝癌提供了良好的庇護。腫瘤生長的頑強性和肝功能不可替代性等因素造成了肝癌的治療困難及預后不良。但近幾年來在理念、技術的創新下，手術切除、局部消融、血管栓塞、放療、化療等各治療方式都有重要進展，并呈現出以手術為主的多學科聯合治療。故策略上需了解各治療方式的進展，做趨害的選擇及綜合考慮。本文就目前肝癌的各主要治療方式的臨床新進展作一綜述。

肝癌；手術治療；治療；進展

肝癌患者數在全世界所有惡性腫瘤中位列第五，而腫瘤相關死亡人數位列第二。每年新發病例約748 300例，死亡約695 900例[1]，除肝移植外僅有10％～20％病例有根治性切除的機會[2]，總體生存率僅為15％[3]。我國占世界肝癌總發患者數的50％。有龐大的乙肝群體基數，從乙肝到肝硬化直至肝癌序貫性發展，導致了肝癌的高發病率和病死率[4]，故探索以手術切除為主的各種治療方式意義重大。

1 手術治療

1.1精準肝切除

基于傳統肝切除的成熟技術，精準肝切除理念的興起和普及是近幾年的一大亮點。精準肝臟外科理念和實踐旨在精確評估，解剖性、根治性切除病灶，極限縮減手術創傷及并發癥，以期更好保護肝功能，獲得更好的術后恢復及生存率，使過去難以切除的病例獲得手術機會，并取得了較好的治療效果[5-6]。

高分辨率的CT、MRI及3D重建處理的應用利于臨床上發現微小病灶，了解血管、膽管、淋巴結等組織毗鄰及腫瘤侵犯狀況，呈現更立體、全面的影像，以指導術者精準解剖性肝切除[7]；并且還可進行3D模擬肝切除，術前演練操作、手術技能訓練教學，使術者獲得精準、安全操作的技術支撐[8]。此外，其在功能性肝切除率計算上也更精確可行，結合ICG試驗、Child肝功能分級等評估也更具可靠性[6，9]。

術中實時超聲探測為手術提供了精準支持，尤其是＜1 cm的微小病灶、定位血管及膽管等。使術者在超聲引導下減少了誤傷所致的大出血、膽漏等，并能更好更全面地根治性切除所有病灶[10]。近年來利用ICG熒光顯像在術中更能清楚探測膽道及血管，引導操作、減少誤傷[11]。超聲刀、切割閉合器等輔助器械的使用也極大方便了肝組織的離斷、血管及膽管結扎等。這些新的變革在保證精準化同時也更加安全、規范。

1.2腔鏡下肝切除

肝癌手術的另一個亮點就是微創化。以腹腔鏡為主的微創肝切除術創口小、切口感染率低、術后恢復快，使患者在最小創傷下取得同等甚至更好的根治效果。在腔鏡的放大作用下對血管、膽管等細微結構辨識遠比肉眼清晰。腔鏡下I I、I I I、IVb、V、VI段的切除有較大優勢[12]，I、IVa、VI I、VI I I段的切除也被證實可行。

自2010年后第2代3D腹腔鏡在臨床迅速廣泛推廣，傳統2D腹腔鏡將有被3D腹腔鏡取代的趨勢[13]。3D腹腔鏡手術適應范圍與傳統2D腹腔鏡相當，優點為手術視野的立體感和操作的方位感、縱深感更強，提高了操作精確性和效率性[14]。但其整體視野較2D腹腔鏡小，鏡面不能360°旋轉，故術野及操作幅度較小，容易視覺疲勞，尤其整體解剖位置不變的情況下難以左右側視，如第二肝門的操作更加困難[15]。故其發展也存在著一定的局限性。

另外，達芬奇手術機器人操作系統也已運用于肝臟手術，相較于開腹及傳統腹腔鏡，該系統在微創肝切除上取得了更好的效果[16]，打結、縫合更靈活方便，更能與術者協調配合，做到手眼合一。但有研究顯示在手術效果上機器人與傳統腹腔鏡無差異[17]，因此，其優勢還需更多臨床研究證實，并且其昂貴的費用是其推廣的障礙。

1.3ALPPS

精準化和微創化的實踐將肝切除推進到極限，使手術切除的有效性、安全性最大化。基于上述理念，2012年Schnitzbauer等[18]聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的分期肝切除術（ALPPS）又將肝癌的切除進一步擴大。ALPPS在門靜脈栓塞、門靜脈結扎術的發展基礎上，一期離斷欲切除側肝臟并結扎相應門靜脈分支，短期內使患側肝萎縮、健側肝增生以達到二期切除。該技術一出現便迅速被推廣[19]，使不可切除肝癌重新獲得手術機會，取得了相對良好的生存效果[20]。

ALPPS在挑戰肝癌切除極限取得良好效果同時伴隨著較高并發癥和病死率[21]，且兩次開腹創傷大、操作違背腫瘤根治術“no touch”原則，塑料袋包裹易引起感染、不能取出塑料袋，因殘余肝臟增生不足、并發癥等原因不能二次手術等問題逐漸顯現。為此臨床上探索了腹腔鏡ALPPS，及一期肝臟部分離斷，甚至一期使用射頻消融離斷并介入栓塞的射頻ALPPS。這些改良的探索降低了術后并發癥，但有待于臨床更廣泛的證實。總之，ALPPS讓我們重新審視傳統的肝癌可切除標準，甚至重新定義了肝癌手術的適用范圍，帶來了里程碑式的新變革[22]。

2 局部治療

過去局部治療優勢在于微創，對小肝癌、合并肝硬化、肝功能差、手術風險大及復發性肝癌病例不失為一個良好的手段[23]。在當今手術微創化、精準化、手術適應癥擴大化的情況下所謂的優勢已逐漸減少。然而，在相關理念及設備創新下，局部消融聯合手術治療是新方向，局部栓塞方式的改進，以及在門靜脈、肝動脈栓塞結扎基礎上孕育出的ALPPS都有很大意義。

2.1局部消融

消融的原理及目的是使病灶組織變性壞死，臨床上射頻、微波、激光、海扶刀的運用較多[24]，冷凍消融亦被相關指南認可，但無水乙醇注射已被最新的NCCN指南證實不能達到有效壞死邊緣[25]。局部消融優勢在于微創，腹腔鏡微創手術使單純的消融臨床價值有所折扣，但在聯合腹腔鏡或開腹手術中對不能全部切除的肝癌的使用是其新的運用形式和方向。

射頻消融出現較早，但微波消融的出現顯示出更大優勢并使其成為新的熱點。最新的不可逆電穿孔自2011年獲得美國FDA認證后成為了最前沿的消融技術，他能以低能量、直流電的、非熱能燒蝕肝組織有效形成平均（2.7±0.2）cm×（1.4±0.3）cm大小的凝固性壞死帶[26]。在肝臟轉移性腫瘤的應用中發現其壞死不累及血管，使得血管破裂的風險低[27]，且壞死范圍B超可探測[28]。但消融范圍不及微波是其不足之處。

局部消融的進步一方面在于導引、定位技術發展，如立體超聲、高分辨CT、MRI及3D重建技術，使穿刺擁有立體視野參考，定位更精確；使用機器人穿刺能精確定位的同時也使術者避免了放射損傷[29]。另一方面是消融電極的改進，如射頻消電極由單極優化為多級傘狀，有效擴大了消融范圍，理論上最大范圍直徑可達5 cm。微波消融2 450 MHz儀器單針消融范圍超過5 cm，915 MHz儀器單針消融范圍可達到8 cm。另外，從消融時間上對比，多級射頻需多次打開、回收傘狀電極，微波只需射頻一半時間，故術中結合微波消融是更優的選擇[30]。

2.2局部栓塞

主要以經皮肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為基礎。肝癌血供是其治療依據，但轉移性肝癌以門靜脈系統為基礎的血供，及動靜脈分支吻合、側枝供血不利于栓塞。聯合栓塞門靜脈進行雙栓塞被證實有一定效果[31]。近年來TACE結合新技術也取得了一定進展—肝癌原本對化療、放療敏感性較差，但從藥物制劑工藝上得到提高，阿霉素洗脫微球TACE使化療藥物持續作用于靶組織，是可行方案之一[32]。另一項有效并進入NCCN最新指南的新技術就是經動脈放射栓塞（transaterial radioembolization，TARE）[33]。該方法通過導管給予嵌入可發射β射線的釔-90微球，對腫瘤相關毛細管床發射高劑量輻射，從而達治療目的；因其輻射滲透有限，又減少了正常肝組織對射線的暴露。TARE能將轉移性肝癌限制在肝內，抑制癌細胞向其它組織器官轉移，并使患者在治療期內獲得手術機會[34]，尤其對于中期或者晚期肝癌TARE是一種有效的治療手段。大量前瞻性研究均證實TARE具有延緩腫瘤進展、延長生存期，并對腫瘤降期治療從而過度到可根治性切除，其反應率為49％，優于TACE的反應率（36％）[35]。

3 放療

中國、韓國比歐美更早將外放射治療（EBRT）應用于進展期肝細胞癌（HCC）的治療，2015 NCCN指南認可了無論何位置的腫瘤都可行包括立體定向體部放療（SBRT）、調強放療（IMRT）、三維適形放療（3D-CRT）在內的EBRT。對于腫瘤直徑＞5 cm、手術不能治愈的患者，用放療可以將其轉化為可切除或可移植病例，對于小肝癌患者，放療可以治愈[36]。SBRT常適用于1～3個腫瘤的患者，其大部分數據來自Child A級患者，在Child B級或更差肝功能患者中安全劑量受到限制[37]。相關研究發現EBRT優于索拉菲尼的I I I期亞太試驗結果[38]。另外，EBRT在無法保護周圍正常組織不受照射的情況下可選用質子束治療（FBT）。FBT是利用帶正電荷原子的粒子如正電子對靶區進行適形外照射放療的治療手段。由于其獨特的劑量沉積特征，PBT與EBRT相比，可給目標區域輸送預定的放射劑量，即在一個非常狹窄的既定的組織范圍內迅速產生一個高強度的劑量分布，形成布拉格峰，之后能量迅速衰減并透射人體而逸出，在目標外組織無明顯的放射劑量沉積，其效果在第五次亞太地區原發性肝癌專家會議獲得了臨床肯定，但缺乏大量隨機對照試驗（RCT）研究的臨床資料[39]，I I I期隨機對照臨床試驗尚在進行中[40]。

4 靶向治療

在肝癌的靶向藥物治療上，目前唯一被認可運用于臨床的是索拉非尼（sorafenib），它能靶向作用于絲氨酸/蘇氨酸及受體酪氨酸激酶，同時影響腫瘤信號傳導和血管系統。2008年發表于《新英格蘭醫學雜志》的全球I I I期SHARP研究顯示，使用該藥物的患者中位生存時間達10.7個月，對照組為7.9個月[41]；在亞太地區的I I I期Oriental研究也取得類似效果[42]。這兩項研究結果奠定了索拉非尼治療中晚期肝癌的地位，后來迅速被NCCN指南推薦為可開展臨床試驗性治療。但其研究結果僅限于BACLC分期為B、C期，肝功能為Child A級，ECOG在0～2分的病例。最新NCCN指南已把Child B級肝功患者納入適應范圍。阿霉素洗脫珠聯合索拉非尼化療是一個較好的探索[25]。I I I期RCT對索拉非尼聯合TACE的研究也正在進行，但其昂貴的費用是國內推廣的阻礙。

綜上所述，肝癌的各種治療方法在理念、技術、設備上都有很大革新，手術根治性切除仍作為首選占據主要地位。開腹肝癌手術的精準化，腹腔鏡技術使手術的微創化，以及機器人系統的自動化信息化等已讓肝癌患者預后得到大幅改善。當然，在不可手術切除時，需權衡對比，根據實際情況行創造手術機會的過渡治療及多學科聯合治療，如巨大肝癌的ALPPS，多發病灶采用TARE及術中聯合射頻、微波切除等，對于失去手術機會、不宜局部治療的進展期肝癌采用新型放療及靶向治療也是可選方案。總之，在眾多的可選方案中，應總體上對所有HCC患者評估其是否有接受根治性手術的可能，以手術治療或暫時輔助治療為創造手術切除機會為首要，再基于總體生存時間、并發癥等綜合因素進行優選，以期達到最佳治療效果，提高患者的生活質量與生存時間。

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（本文編輯：魯翠濤）

R735.7

A

10.11952/j.issn.1007-1954.2016.06.022

2016-05-18

龔杰（1990-），男，四川眉山人，在讀碩士。

簡介]黃雄，教授，主任醫師，博士，碩士生導師，E-mail:huangxiong028@163.com。