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藥物干預(yù)在癌因性疲乏管理中的研究進(jìn)展

2016-03-09 17:27:09姬艷博許翠萍孫菲菲高廣超于曉霞薄純露丁凱雯
護(hù)理研究 2016年8期

姬艷博,許翠萍,孫菲菲,高廣超,于曉霞,薄純露,蘇 蔚,丁凱雯

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·科研綜述·

藥物干預(yù)在癌因性疲乏管理中的研究進(jìn)展

姬艷博,許翠萍,孫菲菲,高廣超,于曉霞,薄純露,蘇蔚,丁凱雯

摘要:癌因性疲乏(CRF)是癌癥病人最常見的癥狀之一,嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量及治療結(jié)局。由于CRF病因機(jī)制復(fù)雜,目前尚缺乏統(tǒng)一、有效的干預(yù)措施。藥物作為治療CRF的有效方法之一,已經(jīng)被許多研究所證實(shí)。現(xiàn)就有關(guān)CRF藥物干預(yù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為臨床CRF的有效管理提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞:癌因性疲乏;藥物干預(yù);篩選;評(píng)估

癌因性疲乏(cancer related fatigue,CRF)為一種與腫瘤或腫瘤治療相關(guān)、與近期活動(dòng)不成比例且影響日常生活的一種令人持續(xù)不適的軀體情感和(或)認(rèn)知方面的主觀疲憊或疲倦感,是癌癥病人經(jīng)歷的最常見的不適之一[1]。研究表明:治療期間和治療后CRF的發(fā)生率分別為25%~99%[2]、29%~38%[3]。CRF不僅影響病人的生活質(zhì)量,嚴(yán)重者可導(dǎo)致抗癌治療的中斷、降低病人生存率[4]。因此,CRF 已成為癌癥治療過程中迫切需要干預(yù)的問題。然而,由于CRF病因機(jī)制復(fù)雜,目前尚缺乏統(tǒng)一、有效的干預(yù)措施。現(xiàn)將CRF藥物干預(yù)的研究進(jìn)展介紹如下,為臨床CRF的有效管理提供依據(jù)。

1 CRF干預(yù)

CRF干預(yù)措施主要包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)。研究表明:運(yùn)動(dòng)、社會(huì)心理干預(yù)(認(rèn)知行為療法、心理教育)、意念療法(正念、針灸、瑜伽、按摩、氣功)等非藥物干預(yù)措施能夠明顯改善疲乏癥狀,其中運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是唯一有效的干預(yù)措施(Ⅰ級(jí)證據(jù))[5]。藥物干預(yù)主要通過抑制免疫系統(tǒng)反應(yīng)降低細(xì)胞因子水平,或通過治療機(jī)體代謝紊亂恢復(fù)機(jī)體外周能量的利用,從而使機(jī)體保持正常生理狀態(tài)。諸多研究表明:藥物干預(yù)對改善CRF具有一定的療效[6]。目前,國外常見的干預(yù)藥物主要包括中樞興奮劑、皮質(zhì)醇、促紅細(xì)胞生成素、抗抑郁藥等,而國內(nèi)主要集中于中藥干預(yù),尚缺乏西藥治療CRF的臨床研究。

2 CRF病人篩選和評(píng)估

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)在2014年修訂的CRF臨床管理指南中指出對CRF進(jìn)行干預(yù),首先要對中重度疲乏病人進(jìn)行全面的評(píng)估,識(shí)別潛在可治療的誘因并對其進(jìn)行治療,其次再針對經(jīng)誘因治療后繼續(xù)存在及無明顯誘因的CRF進(jìn)行干預(yù)[7]。

2.1CRF病人的篩選2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指出:癌癥病人治療期間或治療完成后,都需要間隔一定的時(shí)間進(jìn)行CRF的篩選[8]。對CRF的篩選主要通過量表完成,國外已有四十余種經(jīng)過驗(yàn)證的量表。常見的量表分為單維度疲乏量表和多維度疲乏量表,其中單維度疲乏量表僅能測量疲乏的嚴(yán)重程度,而多維度疲乏量表在評(píng)估范圍方面更有優(yōu)勢。量表選擇時(shí),需要根據(jù)研究目的、量表維度、心理測量屬性、適用人群及完成情況綜合考慮[9]。根據(jù)量表評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)一步對中重度疲乏病人進(jìn)行全面評(píng)估。

2.2CRF病人的評(píng)估疲勞作為一種主觀癥狀,對其進(jìn)行評(píng)估相對比較困難。因此,在評(píng)估的時(shí)候首先要通過訪談、觀察、問卷、體檢等方式充分收集腫瘤病人的詳細(xì)資料[10]。①疲勞情況:疲勞發(fā)生、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、減輕或加重的因素;②疾病狀況:通過疾病診斷、分期、病理類型、治療史及體檢結(jié)果判斷病人有無復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素;③可治療的CRF誘因:合并癥(心、肺、腎功能障礙,內(nèi)分泌功能失調(diào),疼痛,貧血,睡眠障礙,抑郁,關(guān)節(jié)炎)、藥物不良反應(yīng)(鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、抗抑郁藥、抗組胺藥)、活動(dòng)水平下降;④營養(yǎng)狀況:食欲降低、胃腸道癥狀、體重下降、低蛋白血癥[7]。研究顯示,對疲乏相關(guān)癥狀(抑郁、疼痛、認(rèn)知障礙)進(jìn)行干預(yù)能明顯緩解疲乏水平[11-12]。通過對病人的篩選及評(píng)估既能判斷病人疲乏的程度,又能分析病人目前癌因性疲乏的主要原因,從而更有利于對病人實(shí)施針對性干預(yù)。

3 藥物干預(yù)

3.1中樞興奮劑多種中樞興奮劑被用來治療CRF,其中研究最廣泛的為哌甲酯。哌甲酯是一種較緩和的大腦皮質(zhì)興奮劑,通過促進(jìn)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放,并抑制其回收,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的覺醒水平,改善精神活動(dòng),緩解抑郁狀態(tài),消除睡意,減輕疲勞,臨床主要用于治療注意缺陷障礙[13]。研究表明:哌甲酯對晚期伴有中重度疲乏的病人具有較好的治療效果[14-16]。Moraska等[16]采用隨機(jī)雙盲法將148例癌癥病人分為哌甲酯治療組(54 mg/d)和安慰劑治療組,治療時(shí)間為4周。結(jié)果顯示:用藥后兩組疲乏水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析顯示:晚期中重度疲乏病人經(jīng)過哌甲酯治療,疲乏水平明顯改善。而Escalante等[17]采用自身交叉對照試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨機(jī)將33例癌癥病人分為哌甲酯-安慰劑治療組和安慰劑-哌甲酯治療組,治療時(shí)間為4周。結(jié)果顯示,經(jīng)過2周治療,兩組之間疲乏水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但治療完成后,哌甲酯治療組病人工作時(shí)間延長且認(rèn)知功能得到明顯改善。在用藥安全性方面,兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但前者眩暈、焦慮、厭食、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生次數(shù)要高于后者,但短期使用哌甲酯不良反應(yīng)發(fā)生率極小[18]。另外一種常用于治療CRF的中樞興奮藥物為莫達(dá)非尼,是一種新型中樞神經(jīng)腎上腺素能激動(dòng)劑,主要用于發(fā)作性睡眠的治療。癌癥化療病人的一個(gè)大型多中心實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:莫達(dá)非尼對重度疲乏病人具有較好的治療效果[19]。Spathis等將160例晚期非小細(xì)胞型肺癌隨機(jī)分為莫達(dá)非尼治療組(100 mg/d ~200 mg/d)和安慰劑治療組。結(jié)果顯示:兩組疲乏水平均明顯改善,但兩組之間疲乏水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。當(dāng)前中樞興奮劑治療CRF的療效尚存在爭議, 研究結(jié)果的不一致性可能與藥物劑量、用藥療程、疾病種類、量表選擇有關(guān)。研究顯示:用藥療程越長(>4周),療效越好,同時(shí)長療程帶來的不良反應(yīng)不容忽視,因此仍需進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)研究[21]。2014版NCCN指南提出:建議晚期或正在進(jìn)行治療的癌癥病人采用中樞興奮劑進(jìn)行疲乏管理,而不建議癌癥生存病人使用[22]。

3.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素,進(jìn)入細(xì)胞后,與胞質(zhì)特異受體結(jié)合并激活受體,進(jìn)入胞核,阻礙炎癥因子轉(zhuǎn)錄,具有抗感染作用。在晚期癌癥病人中常用于緩解疼痛、惡心、惡病質(zhì)等癥狀[20]。Sriram等采用隨機(jī)雙盲法對84例晚期癌癥病人分別給予地塞米松(4 mg/d)和安慰劑治療,治療時(shí)間為2周,結(jié)果顯示地塞米松治療組疲乏水平、生活質(zhì)量及惡病質(zhì)得到明顯改善,并且兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。Paulsen等[24]對592例伴有疼痛的腫瘤病人進(jìn)行長達(dá)1周的甲潑尼龍治療(每次16 mg,每日2次),結(jié)果顯示病人疼痛程度沒有減輕,而疲乏、食欲狀況及病人滿意度得到明顯的改善。未來研究應(yīng)進(jìn)一步探索在晚期癌癥病人中類固醇治療疲乏的作用機(jī)制、有效且不良反應(yīng)最小的激素種類和劑量。2014版NCCN指南提出:由于不良反應(yīng),糖皮質(zhì)激素只可短期用于CRF治療[7]。

3.3抗細(xì)胞因子藥物大量實(shí)證研究表明:細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常(尤其是促炎因子)在CRF產(chǎn)生的過程中,起著關(guān)鍵的作用。在動(dòng)物研究模型中關(guān)于神經(jīng)-免疫信號(hào)的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn):促炎因子可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng),改變神經(jīng)傳導(dǎo)過程,從而導(dǎo)致疲乏癥狀的產(chǎn)生以及行為癥狀的改變[25]。因此,有學(xué)者提出將抗細(xì)胞因子藥物用于治療晚期腫瘤相關(guān)性疲乏。Monk等[26]研究對晚期腫瘤病人分別采用依那西普(腫瘤壞死因子拮抗劑)和英利昔單抗(腫瘤壞死因子單克隆抗體),結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人疲乏水平明顯得到改善。Tyring等[27]對中重度銀屑病病人研究表明:依那西普能夠明顯改善病人疲乏和抑郁水平。由于研究存在一定的局限性,未來研究應(yīng)該進(jìn)行更多的大樣本、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來證實(shí)并探索更多抗細(xì)胞因子藥物的療效。

3.4造血藥物歐洲癌癥貧血調(diào)查結(jié)果顯示:約67%的腫瘤病人伴有血紅蛋白偏低,即不同程度的貧血。與此同時(shí),血紅蛋白低下與機(jī)體功能降低存在明顯關(guān)系[28]。2013版中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)指出引起癌性貧血產(chǎn)生的原因主要包括瘤體本身(如骨髓受侵犯、失血、溶血)和抗腫瘤治療(如放療、化療導(dǎo)致骨髓移植、營養(yǎng)不良等)兩個(gè)方面。臨床上運(yùn)用促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)如依泊亭、阿法達(dá)貝泊汀刺激紅系干細(xì)胞增殖分化,使紅細(xì)胞增多,血紅蛋白含量增加,改善貧血狀態(tài)。Meta分析結(jié)果表明:EPO能夠不同程度地改善病人疲乏狀況[29]。但多個(gè)研究顯示:EPO具有增加血栓形成、促進(jìn)腫瘤生長、降低病人生存率等不良反應(yīng)[30-31]。因此,美國食品藥物管理局及臨床腫瘤學(xué)會(huì)建議只對接受化療的癌性貧血病人進(jìn)行EPO治療,當(dāng)血紅蛋白達(dá)到120 g/L,即停止用藥,并不建議采用EPO進(jìn)行CRF管理。

3.5抗抑郁藥研究顯示:CRF和抑郁密切相關(guān),但二者關(guān)系復(fù)雜,疲勞可以是抑郁的原因,也可以是抑郁的結(jié)果。因此,有學(xué)者提出采用抗抑郁藥治療CRF,但研究結(jié)果顯示抗抑郁藥舍曲林、帕羅西丁雖然能夠明顯減輕病人抑郁癥狀,但對CRF并無改善作用[29,32],表明抑郁和CRF的發(fā)病機(jī)制可能不同。

3.6中藥中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,CRF可歸屬于“虛勞”范疇,因腫瘤治療過程中引起的體內(nèi)氣血陰陽失調(diào),臟腑元?dú)馓澨摱桑站靡蛱撝聦?shí)。因此,中醫(yī)治療CRF的關(guān)鍵在于扶正祛邪,調(diào)整臟腑功能,同時(shí)補(bǔ)益氣血,促使病人康復(fù)[33]。目前,治療CRF的中藥主要由稀有的中藥材研制而成。如提取刺五加等藥材中的精華部分,制成刺五加注射液;提取參芪、生脈等藥材中的精華,制成生脈、參芪注射液;提取人參中的皂苷等。研究表明:刺五加有助于脫氧核糖核酸-核糖核酸(DNA-RNA)與蛋白質(zhì)的生成,對抵抗疲勞具有重要的作用。生脈注射液中含有的五味子、黨參、麥冬等可滋陰,恢復(fù)脈象,黨參可以在一定程度上補(bǔ)益中氣,調(diào)和人體的脾胃,而五味子對人體的中樞神經(jīng)具有興奮作用,在一定程度上改善人體的耐力與智力。參芪扶正注射液含有黃芪、黨參等名貴藥材,具有增強(qiáng)人體耐力與抵抗力的作用[34]。同時(shí),國外學(xué)者對人參治療CRF效果也進(jìn)行了研究,如 Barton等[35]進(jìn)行的隨機(jī)、對照、雙盲實(shí)驗(yàn),將癌癥病人分為西洋參治療組(2 000 mg/d)和安慰劑治療組,治療8周后,發(fā)現(xiàn)西洋參治療組病人CRF水平明顯降低。

4 小結(jié)

中樞興奮劑、糖皮質(zhì)激素、抗細(xì)胞因子藥物及中藥對改善CRF具有一定的療效。但由于研究的局限性,上述藥物治療CRF的結(jié)果尚存在爭議。因此,未來需要更多的大樣本、多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證藥物治療CRF的療效及安全性,從而為藥物治療CRF提供臨床證據(jù)。由于CRF主觀多維性、病因機(jī)制復(fù)雜且影響因素較多,目前尚無明確有效的治療手段。因此,在臨床工作中,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在對病人CRF全面評(píng)估的基礎(chǔ)上,辨析原因,將藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)相結(jié)合,為病人制定個(gè)體化、系統(tǒng)化的干預(yù)措施,對CRF管理具有重要的意義。

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(本文編輯張建華)

基金項(xiàng)目山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目,編號(hào):ZR2015HM049。

作者簡介姬艷博,護(hù)士,碩士研究生在讀,單位:250012,山東大學(xué)護(hù)理學(xué)院;許翠萍(通訊作者)、孫菲菲單位,250014,山東省千佛山醫(yī)院;高廣超單位,271000,泰山醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院;于曉霞、薄純露、蘇蔚單位:250012,山東大學(xué)護(hù)理學(xué)院;丁凱雯單位,250355,山東中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院。

中圖分類號(hào):R473.73

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.23.001

文章編號(hào):1009-6493(2016)08B-2817-04

(收稿日期:2015-12-28;修回日期:2016-07-10)

Research progress on drug intervention in management of cancer related fatigue

Ji Yanbo,Xu Cuiping,Sun Feifei,et al

(Nursing College of Shandong University,Shandong 250012 China)

AbstractCancer related fatigue(CRF) was one of the most common symptoms of cancer patients,which seriously affected the quality of life of patients and treatment outcome.There was still a lack of uniform and effective intervention measures due to complexity of etiology and mechanism of CRF.As one of the effective methods for the treatment of CRF,the drug has been confirmed by many studies.It summarized the research progress on CRF drug intervention,so as to provide the basis for the effective management of clinical CRF.

Key wordscancer related fatigue CRF;drug intervention;screening;evaluation

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