原發性開角型青光眼的早期診斷及研究進展

王　燦，趙　平

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·文獻綜述·

原發性開角型青光眼的早期診斷及研究進展

王燦1,2，趙平1,2

青光眼是一種進展性視神經疾病，它能夠引起視神經結構改變，最終導致不可逆性視功能損害。早期診斷是青光眼早期治療的關鍵，并減緩或阻止進行性的視功能損害。近年來出現的視神經結構檢查及視神經功能檢查方法與傳統視野檢查相比，可提高原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)的早期診斷率。

原發性開角型青光眼；早期診斷；視覺誘發電位

引用：王燦，趙平.原發性開角型青光眼的早期診斷及研究進展.國際眼科雜志2016;16(7):1287-1290

0引言

青光眼是全球范圍內第二位的致盲眼病，且是首位不可逆性致盲原因。根據WHO的資料，2000年全球原發性青光眼和繼發性青光眼患者約為6700萬，其中約有10%的患者因青光眼而失明[1]。中國是青光眼患者最多的國家,在我國非選擇性人群中，原發性青光眼的患病率約為0.52%[2-3]，由此推算，在我國13億人口中將有676萬原發性青光眼患者。同時，由于近視發病率顯著升高、白內障手術普及、青光眼早期診斷技術的發展，青光眼的發病譜也隨之發生變化，目前我國POAG的構成比例逐漸增大，原發性閉角型青光眼的構成比例逐漸減小。現階段我們雖然還無法做到預防青光眼的發生，但我們可以采取有效措施減緩青光眼性視神經損傷的發展，減少青光眼患者視功能喪失的發生。目前尚無一項檢查能特異性地診斷青光眼，因此尋找客觀、敏感、早期的青光眼視功能檢測方法仍是眼科領域的重要研究課題。我們就近年來常用的青光眼診斷與隨訪的結構及功能檢查方法在POAG早期診斷中的應用做一綜述。

人類的視覺系統是一個復雜的光感受系統，具有亮度分辨、時間分辨等基本功能，這些功能的完成依賴于完整的視覺傳導通路。視網膜主要由三級功能神經元組成，即光感受器細胞、雙極和無長突細胞以及視網膜神經節細胞(retinal ganglion cells，RGCs)。人類的RGCs主要包括兩種類型[4-5]，一種為小細胞(Parvo type),即P細胞，占節細胞組成的大部分，投射到外側膝狀體的小細胞層。P細胞的軸突直徑小，傳導速度慢，對高空間頻率、低時間頻率變化較敏感。另一種為大細胞(Magno type),即M細胞，投射到外側膝狀體的大細胞層。M細胞的軸突直徑較大，傳導速度較快，對低空間頻率、高時間頻率變化比較敏感。

從某種意義上來說，青光眼是一種主要累及RGCs及其軸突的視神經疾病。有研究者報道,RGCs在黃斑區的分布密度最高[4]，因此，通過選擇性刺激中心10°視野范圍內的RGCs，檢測早期RGCs損害，可能有助于早期發現青光眼性視功能損害。目前臨床上針對RGCs的常用檢測手段包括黃斑區神經節細胞復合體厚度分析、藍/黃視野、對比敏感度、視覺誘發電位等。研究證實,早期青光眼更傾向于損害M細胞的功能[5]，人及動物實驗青光眼都已從組織病理學上證實此點，因此選擇低空間頻率、高時間頻率的刺激模式，可以選擇性檢測M細胞的功能。目前臨床上針對M細胞的功能性檢查主要包括倍頻視野檢查和分離格柵模式視覺誘發電位等。下面就青光眼早期診斷的方法分別進行介紹。

1光學相干斷層掃描儀

光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT)是利用光學相干原理設計的高分辨率透射組織成像方法，采用低相關反射測量的技術，測量因視網膜內不同組織層面反射形成反射界面與被反射界面的時程延遲信息，從而顯示視網膜的斷面結構，是一種非接觸、無損傷具的形態檢查。

1.1視網膜神經纖維層厚度測量及分析一般認為青光眼視神經結構、形態改變是由于RGCs的凋亡、視網膜神經纖維丟失。近年來的研究證實，視盤和視神經改變往往早于青光眼視野缺損，可表現為視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)缺失。季寶玲等[6]利用OCT測量正常人101眼和POAG患者64眼的RNFL的厚度，將POAG患者和正常人的各象限和平均RNFL厚度進行比較，POAG患者的各象限和平均RNFL厚度均比正常人減少。Wollstein等[7]認為在青光眼的隨訪中，OCT檢查可能比傳統的視野檢查更敏感.他們對患者隨訪4.7mo后發現，66%患者未出現視神經損害的進展，22%患者僅出現OCT進展(平均RNFL厚度下降至少20nm)，9%患者僅有視野進展(與基線水平相比平均缺損至少達到2dB)，3%患者二者都有進展。

1.2黃斑區神經節細胞復合體厚度分析黃斑區的內叢狀層、視網膜神經節細胞層、神經纖維層被稱為神經節細胞復合體。近年來青光眼患者黃斑區結構的變化得到了越來越多的重視，青光眼可導致RGCs受損、視網膜神經纖維層變薄，從而致GCC變薄。頻域OCT掃描速度快、分辨率高，可對GCC進行分層分析，為研究青光眼黃斑區視網膜結構變化提供了一個很好的方法。有研究表明，在原發性開角型青光眼患者中，GCC的厚度與Humphery視野平均偏差(MD)呈曲線變化關系[8]。樊寧等[9]利用頻域OCT檢測101例POAG患者和41例正常對照者的黃斑區平均GCC厚度(GCC-Avg)、上方平均GCC厚度(GCC-Sup)和下方平均GCC厚度(GCC-Inf)，視野損害前POAG、早期POAG組的GCC-Avg、GCC-Sup和GCC-Inf值均低于正常對照組，差異有統計學意義。

2視網膜斷層掃描儀

視網膜斷層掃描儀(herdelberg retina tomography,HRT)是一種高精度的視網膜地形圖儀，通過對視網膜表面向后連續32個層面的斷層掃描，對視盤及RNFL進行三維定量解析，可獲得視杯整體參數和視杯局部的定量參數，盤沿面積(rim area/mm2，RA)、平均視杯深度(mean cup depth/mm,MCD)、最大視杯深度( maxium cup depth/mm,MXCD)、視杯形態測量(cup shape measure/mm, CSM)等。青光眼的視神經形態改變是由于RGCs的凋亡，從而引起由視盤形態的改變，即盤沿的變窄或消失，視杯凹陷擴大和加深。尹則琳等[10]在青光眼視盤改變與視野一致性研究中，利用HRT及視野檢查對100例正常人、32例POAG患者進行檢查，將結果進行對照分析，HRT參數反映出視盤形態的改變與視野缺損的部位一致。HRT具有較高的重復性和敏感性，如果HRT和視野檢查二者同時進行，有助于在POAG尚未出視功能受損時早期發現和早期治療。

3特殊視野檢查

3.1倍頻視野檢查在青光眼診斷中的應用倍頻現象是Kelly首先描述，即當低空間頻率(每度1個周期以下)的寬黑白條紋以大于15Hz的頻率進行快速轉換時，人的視覺就會產生錯覺，發生非線性反應，即感受到的條紋數量是實際數量的2倍。M細胞的一個亞群即My細胞，約占M細胞總數的15%～25%，具有非線性特性，能夠感受倍頻現象。根據上述理論，Maddess等[11]提出應用倍頻現象可以檢測My細胞的功能，從而早期發現青光眼性視神經損害。FDP是基于倍頻現象的視野檢查方法[12-13]，近年來廣泛應用于POAG的篩查，并有較多的研究報道，FDP篩查POAG的敏感性和特異性較高[14-17]。同時FDP檢測速度快，易于被受檢者接受和理解，但是FDP的篩查方式是粗略篩查。2001年北京眼病研究利用FDP調查了北京中老年人群視野損害的分布[18]。此次篩查在非青光眼人群中，約10%受檢者出現1個以上的暗點，5%受檢者出現兩個以上的暗點，這些暗點多為白內障、高度近視等所致，其他眼病如糖尿病性視網膜病變、視神經炎等也會累及神經節細胞，從而使FDP視野檢查中出現非青光眼暗點，所以在FDP篩查中評估視野檢查結果必須結合眼前段及眼底檢查情況。

3.2藍/黃視野檢查藍/黃視野檢查(blue-on-yellow perimetry，B/Y PM)是一種將色覺功能檢查和視野檢查方法相結合，而形成的一種新的視野檢查方法。既往研究表明青光眼患者在出現視野缺損前就已有藍色或藍黃色覺缺陷，因此將視野檢查和色覺檢查方法相結合，能更早期地發現青光眼性視神經損害。正常情況下，構成短波(藍)敏感通路的RGCs僅占RGCs總數的6%，即藍/黃視野主要檢測6%的RGCs功能缺損，因此，藍/黃視野可以更敏感的檢測青光眼早期視功能的損害。國外研究發現藍/黃視野檢查指數(MD)與視網膜神經纖維層缺損具有明顯相關性，認為藍/黃視野檢查能更早期的檢測出青光眼視功能損害。齊紹文等[19]利用藍/黃視野計與標準白色視野計檢測36例早期POAG，兩種視野計在檢測早期青光眼,全視網膜光敏感度均值差為2.87dB,差異有顯著的統計學意義(t=4.57,P<0.001)；對應各象限間視網膜光敏感度均值差>2.5dB,差異有顯著的統計學意義(t=3.42,P<0.001)；在早期青光眼性視野損害的檢測中，藍/黃視野計較標準白色視野計敏感。提示藍/黃視野檢查法是診斷POAG的敏感方法，可以為POAG的早期診斷提供依據。

4對比敏感度

對比敏感度(contrast sensitivity,CS)是檢測視覺功能的指標之一，是指在不同明暗背景下分辨視標的能力。有關POAG對比敏感度改變的研究表明，青光眼表現有空間和時間對比敏感度的異常，這種異常改變可以出現在POAG的早期，甚至在視野正常的POAG患者中出現上述異常改變。青光眼早期一般表現為高頻段的空間對比敏感度損害，國外有研究報道早期青光眼患者高空間頻率對比敏感度損害約88.9%，隨著病情進展，逐漸損害中、低頻率對比敏感度，中晚期病例中92.8%表現為全頻率對比敏感度損害[20]。對比敏感度檢測屬于心理物理學的主觀性檢查，檢查結果的可靠性在一定程度上受被檢者自身及外界環境因素的干擾，出現假陽性或假陰性結果。

5視網膜電圖

5.1圖形視網膜電圖圖形視網膜電圖(pattern electroretinogram，PERG)是通過光柵條紋或快速翻轉的棋盤方格等圖形刺激后誘發的視網膜后極部的綜合電反應,是起源于視網膜內層的生物電活動，主要反映RGCs結構和功能的完整性。Mafei等[21]的動物實驗及其臨床觀察證實PERG主要起源于RGCs水平，是由視網膜每個RGCs電反應總和而成。PERG振幅與RGCs的數量有關，只要有少量細胞發生變性、死亡，PERG振幅就會有下降，隨著病情發展，振幅可進一步降低，甚至記錄不到波形。POAG患者PERG異常主要表現為潛伏期延長和振幅降低，由于一般潛伏期延長較短，所以振幅的降低更能提示RGCs受損。藍育青等[22]在關于POAG早期診斷的研究中，利用閃光視同膜電圖(FERG)、視網膜振蕩電位(OPs)、圖形視網膜電圖(PERG)、圖形視誘發電位(PVEP)等多種電生理檢查方法，對正常人群和POAG進行檢測，發現即使僅部分RGCs受損，視野尚未出現可檢測出的損傷，PERG就可出現異常；在視野出現改變后，PERG的異常率較其他視覺電生理檢查高。

5.2多焦視網膜電圖多焦視網膜電圖(multifocal electroretinogram，mf-ERG)主要通過M 序列(偽隨機序列)進行控制，達到同時刺激視網膜后極部多個不同部位，記錄多個部位的混合反應信號，再用計算機做Walsh轉換，分離提取各部位的波形，并將視網膜各部位的反應構成立體圖像，從而定量和直觀評價視網膜各部位的功能。喬鋒等[23]利用mf-ERG對36例早期POAG患者及40例正常人進行了檢測,記錄一階Kernel反應(FOK)和二階Keme反應(SOK)的P1，N1的振幅和潛時，結果發現早期POAG組的二階反應鼻上、顳下、顳上P1波的振幅密度比正常組顯著降低。Hood 等認為二階Kernel 反應(SOK)更能準確反映RGCs的功能。俞曉藝等[24]利用mf-ERG對45例早期POAG及24例正常人進行了檢測,記錄各象限二階反應(SOK)的P1，N1的振幅和潛時，SOK在POAG早期、進展期和晚期的敏感性依次為74.19%、88.00%、100.00%,差異具有顯著意義，總體敏感性為85.90%,特異性為79.17%。提示mf-ERG是診斷POAG的敏感方法，可以為POAG的早期診斷提供有利依據。

6視覺誘發電位

VEP通過刺激視網膜，測量視網膜到視皮層的電活動，以探測視覺傳導系統的異常。主要檢測從RGCs至枕葉視皮層之間的視覺傳導通路，反映后極部，尤其是黃斑區的電活動和視功能。VEP是一種無創的、客觀的視覺電生理檢查方法，具有客觀性、重復性好的特點，可檢測青光眼所致的視神經病變。根據采取的刺激模式和數據處理方式的不同，目前在青光眼領域應用較廣的VEP檢查包括圖形翻轉視覺誘發電位和多焦視誘發電位。

6.1圖形翻轉視覺誘發電位圖形翻轉視覺誘發電位(pattern visual evoked potential,P-VEP)主要反映視野20°范圍以內視網膜的電活動，它反映中央視網膜神經節細胞及以上傳導通路的功能,即從視網膜到視皮層任何部位的神經纖維出現病變，P-VEP檢查均可表現出異常。傳統VEP檢查持續時間較長，對被檢查者的配合度要求較高，同時操作難度大，對波形解讀主觀性強，需要判讀者有豐富的臨床經驗，才能正確分析一份VEP。

6.2多焦視誘發電位多焦視誘發電位(multifocal visual evoked potential，mf-VEP)采用m-序列(假隨機)控制刺激圖形的翻轉，可同時刺激視網膜多個部位，用一個通道常規電極記錄多個不同部位的混合反應信號，并由計算機把各部位對應的波形提取出來，對不同部位的VEP進行定量分析，從而反映不同部位的RGCs的功能[25]。mf- VEP檢查持續時間較長，雖然耗時，但對檢測青光眼損害仍是一種有前途的技術。有研究表明，生理解剖因素是mf-VEP變異的主要原因,且有報道稱在不同受試者的兩個相同部位的視網膜區域進行mf-VEP的測定，發現受測試者之間存在變異[26]。

雖然視覺誘發電位檢測已經廣泛應用于原發性青光眼的檢測，但由于多種眼病如糖尿病性視網膜病變、視神經炎等，也會累及到中心10°視野范圍內的RGCs，且目前尚未發現青光眼在VEP檢查上的特征性表現，因此VEP尚不能單獨用于青光眼的早期診斷。

6.3分離格柵模式視覺誘發電位分離格柵模式視覺誘發電位(ic-VEP)是一種新型電生理檢查,采用分離格柵圖形刺激方式[27]，靈活調整時間頻率、空間頻率的變化，區分刺激不同細胞通路，針對M通路，刺激主要采用正弦波調制的小方格亮對比度變化，如果細胞數占比較小的M通路仍獲得較強的信號，說明視神經功能整體上沒問題；反之提示可能存在早青光眼性視神經損害。ic-VEP檢查以信號噪音比(signal-to-noise ratio,SNR)為觀察指標，當SNR<1時，表示VEP信號弱，在腦中有可測反應，但超出95%的基線變化置信區間，甚至無法區分VEP信號和噪聲(自發腦電信號等),即較低的比值(SNR<1)可能意味視覺傳導通路受損，表示可能存在青光眼性視神經損害。

耶魯大學的一項研究顯示，在POAG人群中，使用ic-VEP技術，以SNR為觀察指標，與傳統視野檢查和RNFL診斷的POAG對比，ic-VEP在亮對比度變化條件下，檢測青光眼的敏感性為78%，特異性為100%；在暗對比度變化情況下，檢測青光眼的敏感性為83%，特異性為86%，根據計算，兩種狀態下，其原發性開角型青光眼診斷的準確率均在80%以上[28]。ic-VEP檢查耗時較短，對檢查者要求相對較低，具有重要的臨床價值，但相關研究仍然較少，處于起步階段，同時缺乏ic-VEP檢查與其他功能、結構檢查的相關性研究。

7小結

現在臨床普及的一些檢測技術，如視野、OCT、對比敏感度等較為成熟，不僅可以輔助POAG的早期診斷，而且能夠客觀評價視神經和RNFL的結構改變，提供定量測定數據，評價青光眼病情進展。在過去十幾年里，一些新型檢測方法被引入到青光眼檢測領域，包括結構和功能相關性檢測，以期做到青光眼的早期診斷，并定量評價青光眼性視神經損害。青光眼的診斷是辯證分析的過程，需要將癥狀、體征及較高可信度的輔助檢查相結合，才可以做出正確診斷。

我國作為人口大國，同時是全球范圍內青光眼患者最多的國家，現階段的醫療技術水平欠發達，且區域間的醫療水平差異比較明顯，因此，目前我國青光眼的診治、預防青光眼性視功能損傷的工作仍然是任重而道遠。更多的精力和研究需投入到青光眼早期篩查和診斷方法上，以彌補視野等檢查的不足，把早期患者從正常人群中篩選出來，減少青光眼的漏診，為疑似青光眼的診斷提供更多判斷依據。

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Research progress on early diagnosis of primary open angle glaucoma

Can Wang1,2, Ping Zhao1,2

1Aier Eye College of Central South University, Changsha 410015, Hunan Province, China;2Aier Eye Hospital (Shenyang), Shenyang 110003, Liaoning Province, China

Ping Zhao. Aier Eye College of Central South University, Changsha 410015, Hunan Province, China; Aier Eye Hospital (Shenyang), Shenyang 110003, Liaoning Province, China. zp2k@163.com

2016-03-18Accepted：2016-06-12

?Glaucoma is a progressive optic nerve disease, it can cause structural changes of the optic nerve, resulting in irreversible damage of visual function. Early diagnosis is the key to treat the disease at an early stage to stop or delay the progression of visual functional defects. New technologies, including optic nerve and nerve fiber layer structural tests and visual functional tests, increased the diagnosis rate of primary open angle glaucoma (POAG) at an early stage.

primary open angle glaucoma; early diagnosis; visual evoked potential

1(410015 )中國湖南省長沙市，中南大學愛爾眼科學院；2(110003) 中國遼寧省沈陽市，沈陽愛爾眼視光醫院

王燦,在讀碩士研究生,住院醫師，研究方向:青光眼、白內障。

趙平，博士，副主任醫師，研究方向：青光眼、白內障.zp2k@163.com

2016-03-18

2016-06-12

Wang C, Zhao P. Research progress on early diagnosis of primary open angle glaucoma.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(7):1287-1290

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.7.20